Papel de MICA na endometriose

Maria Lucia Aparecida Carnevale Marin
In: Universidade de São Paulo · 2022 · doi:10.11606/t.5.2022.tde-22092022-151310 · W4296999929
dissertation OA: gold CC0
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This study found that soluble MICA levels are elevated in endometriosis patients, potentially contributing to impaired NK cell cytotoxicity and disease progression.

One-sentence paraphrase of the abstract; not a substitute for reading it. No clinical advice. How this works

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This doctoral thesis studies the role of MICA (Major Histocompatibility Complex class I chain-related A), including its gene and protein expression as well as its soluble form and relevance to NK cell effector activity, in the context of endometriosis. It uses participant clinical samples and a combination of qRT-PCR for MICA expression, immunohistochemistry to assess MICA protein, ELISA to measure soluble MICA, and ex vivo analysis of NK cell subpopulations with receptor (NKG2D) and cytokine readouts (IFN-γ and IL-10). A key limitation is not specified in the provided excerpt, though the thesis framing implies correlative and ex vivo assessments rather than mechanistic in vivo proof. This paper is centrally about endometriosis — it specifically investigates MICA expression and links it to NK cell activity in endometriosis.

Read from the paper's body, not the abstract. Not a substitute for reading the paper. No clinical advice. How this works

Abstract

\n A endometriose (EDT) é uma doença caracterizada pela presença de epitélio semelhante ao endométrio e/ou estroma, fora do endométrio e miométrio, com alterações imunológicas que incluem a redução da atividade citotóxica de células NK e TCD8+. MICA (Major Histocompatibility Complex class I Chain-related A) é uma molécula, principalmente, induzida por estresse biológico, e sua forma solúvel (sMICA) modula, negativamente, a expressão do seu receptor NKG2D, em células NK e TCD8+T, reduzindo a resposta citotóxica. Investigamos o papel de MICA na fisiopatologia da EDT, analisando diversos parâmetros biológicos, e considerando seus estádios e sítios de acometimento, assim como a potencial participação de MICA solúvel (sMICA) na deficiência da atividade efetora de células NK. A expressão gênica de MICA (qRT-PCR) no endométrio eutópico (EDT, n=29; CTR, n= 23) não mostrou diferença entre os grupos (p >0,05). No entanto, a sua expressão proteica (imunohistoquímica) mostrou maior frequência de alta expressão no epitélio glandular do endométrio eutópico na EDT, em relação ao CTR (p= 0,0134), sugerindo haver alterações imunológicas em células endometriais, envolvendo MICA, previamente à sua migração e instalação ectópica, sugerindo, assim, seu papel na resposta inflamatória e como fonte de sMICA. Os níveis de sMICA (ELISA) foram maiores no grupo EDT (n=161; soro, p= 0,0004; FP, p< 0,0001), tanto nos estádios iniciais (soro, p= 0,0114; FP, p= 0,0052) como nos avançados da doença (soro, p= 0,0001; FP, p< 0,0001), em relação aos CTRs (n=76), também associados à doença profunda (PROF) (soro, p= 0,003; FP, p= 0,0004) e PROF + ovariana (OVA) (soro, p< 0,0001; FP, p< 0,0001), em relação aos CTRs. Esses resultados sugerem o envolvimento de sMICA na fisiopatologia da endometriose, na sua progressão e/ou gravidade. A menor frequência da subpopulação citotóxica CD56dimCD16+ (p= 0,0456) (citometria de fluxo), na EDT, pode contribuir para a deficiência de citotoxicidade observada na doença. Por outro lado, a maior intensidade de expressão do receptor ativador, NKG2D, em NK (p= 0,0402) (citometria de fluxo), na EDT, e particularmente, na subpopulação CD56brightCD16+ (p= 0,033) nos estádios iniciais, indica maior potencial de ativação das células NK na EDT, e nos estádios iniciais da doença. Observamos deficiência de citotoxicidade pelas células NK, na EDT (p= 0,0144) (cocultura e citometria de fluxo), principalmente em estádios avançados (p= 0,0115), em concordância com a literatura. A citotoxicidade pelas células NK, na presença de estímulo com células alvo bloqueadas para MICA (mimetizando o efeito de sMICA), foi menor apenas em estádios iniciais, na comparação ao estímulo sem bloqueio (p= 0,0313), e menor também em relação ao grupo CTR (p= 0,0181). Esses dados, juntamente com a correlação negativa entre os níveis de sMICA e a expressão de NKG2D nas células NK (CD56brightCD16+ , r= -0,6, p= 0,0167), sugerem que os altos níveis de sMICA podem inibir a expressão de NKG2D e, consequentemente, a função efetora das células NK, principalmente nos estádios iniciais da doença, quando detectamos maior expressão de NKG2D nas células NK. A maior expressão de IFN- na EDT (cocultura e citometria de fluxo), na condição basal, sem estímulo, é concordante com a condição inflamatória da doença, em curso. No entanto, na condição de estímulo, houve menor expressão de CD107a (CD56dim, p= 0,0308), IFN- (CD56bright , p= 0,001) e IL-10 (CD56bright , p= 0,0222) (cocultura e citometria de fluxo), na EDT, indicando deficiência nas respostas efetora e imunorreguladora de células NK, quando desafiadas. O bloqueio para MICA, in vitro, não alterou a expressão dessas moléculas, nas células NK, em nenhum dos grupos, sugerindo que sMICA não afeta, de forma robusta, a expressão dessas moléculas (cocultura e citometria de fluxo), ao menos no contexto in vitro. No entanto, a correlação negativa entre os níveis de sMICA e a expressão de CD107a (CD56bright, r= -0,7, p= 0,0057), observada apenas na EDT, sugere que, in vivo, sMICA tenha um efeito negativo na via de degranulação, possivelmente, em combinação com outros distúrbios imunológicos na doença. Em conjunto, os nossos resultados apoiam o envolvimento MICA na fisiopatologia da EDT, e de sMICA contribuindo para a deficiência da atividade citotóxica das células NK. MICA pode exercer papeis tanto pró-inflamatório como imunorregulador, contribuindo para geração/manutenção de um contexto biológico misto, de inflamação descontrolada e imunossupressão, prejudicando a eliminação adequada de tecidos endometriais ectópicos e no reestabelecimento da homeostase\n

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