Utero-ovarian hemodynamics after laparoscopic treatment of infertility caused by moderate to severe endometriosis

UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Dr Radomir Aničić UTERUSNO-OVARIJALNA HEMODINAMIKA NAKON LAPAROSKOPSKOG LEČENJA INFERTILITETA UZROKOVANOG ENDOMETRIOZOM UMERENOG I TEŠKOG STEPENA doktorska disertacija Beograd, 2012. god. UNIVERSITY OF BELGRADE SCHOOL OF MEDICINE Dr Radomir Aničić UTERO-OVARIAN HEMODYNAMICS AFTER LAPAROSCOPIC TREATMENT OF INFERTILITY CAUSED BY MODERATE TO SEVERE ENDOMETRIOSIS Doctoral Dissertation Belgrade, 2012. MENTOR: Prof. Dr Milan Đukić Univerzitet u Beogradu Medicinski fakultet Članovi komisije: 1. Prof. Dr Mladenko Vasiljević Univerzitet u Beogradu Medicinski fakultet 2. Prof. Dr Snežana Rakić Univerzitet u Beogradu Medicinski fakultet 3. Prof. Dr Slobodan Runić (u penziji) Univerzitet u Beogradu Medicinski fakultet Uterusno-ovarijalna hemodinamika nakon laparoskopskog lečenja infertiliteta uzrokovanog endometriozom umerenog i teškog stepena Uterusno-ovarijalni hemodinamski parametari, predstavljeni kroz indekse otpora i pulsatilnosti kod pacijentkinja koje imaju endometriozu umerenog i teškog stepena, odstupaju od normalnih (fizioloških) vrednosti. Osnovni cilj istraţivanja bio je da se ispita adekvatnost i efikasnost primene odreĎenog laparoskopskog postupka u lečenju endometrioze. Posebno su uzimani u obzir lokalizacija i stepen obolje nja. Poboljšanje uterusno -ovarijalne hemodinamike praćeno je kroz povećanje prokrvljenosti uterusa, folikularne aktivnosti ovarijuma i mogućnosti spontanih trudnoća. Ispitivani su hemodinamski uslovi koji bi, odgovarajućom terapijom, mogli da pruţe ade kvatne uslove za ostvarenje implantacije, odnosno lečenje infertiliteta, kao krajnji cilj. Prospektivnom studijom u periodu od jula 2010. do januara 2011. godine obuhvaćeno je 60 infertilnih ţena sa konačnom dijagnozom endometrioze umerenog (35 slučajeva ) ili teškog oblika (25 slučajeva) i 45 ţena bez endometrioze (bez ikakvog oboljenja koje uzrokuje infertilitet). U dijagnostičkom postupku, osim ultrasonografskog, laparoskopskog nalaza, kao dopunska metoda korišćen je nalaz serumske koncentracije biohemijskog markera CA-125. Svih 60 pacijentkinja bile su podvrgnute nekom vidu laparoskopskog operativnog zahvata u cilju lečenja infertiliteta. Primena ultrasonografskog color Doppler -a doprinela je u dijagnostičkom postupku ali je prvenstvena namena bila u t erminima merenja krvnih protoka. Vizuelizacijom karakteristika cirkulacije na nivou arterija uterine i arterije ovarica utvrĎivana je hemodinamika kao indikator efekta terapije u lečenju endometrioze. Statistički metod obrade istraţivanih podataka obuhvati o je primenu deskriptivne statistike, analizu signifikantnosti razlika parametarskih i neparametarskih obeleţja izmeĎu istraţivanih grupa, testiranje značajnosti postavljenih hipoteza, testiranje varijanse, korelacionu, regresionu i ROC analizu. Rezultati su smatrani signifikantnima ukoliko je p-vrednost bila manja od 0.05. Koncentracije Ca125 veće od 60 U/ml, sa signifikantnom verovatnoćom su zastupljene pri umerenom ili teškom stepenu endometrioze. Najveća učestalost lokalizacije endometrioze bila je na j ajnicima, peritone umu, sakrouterinoj ligamenti a kod teškog stepena endometrioze bio je signifikantan broj rektovaginalnih lokalizacija. Lokalizacija lezija endometrioze ima značajan uticaj na performanse krvnih protoka arterija uterusa i ovarijuma. Značajno su više bile prosečne vrednosti indeksa pulsacije i indeksa otpora, pri oba stepena endometrioze, u odnosu na izmerene veličine kod zdravih ţena. Indeks pulsatilnosti a.uterine i a.ovarice u proseku se nije signifikantno razlikovao u slučajevima sa umerenom endometriozom u odnosu na teţak stadijum oboljenja, dok je indeks otpora, na oba merene arterije, imao značajno više prosečne vrednosti u grupi sa teškim stepenom endometrioze. Nakon primenjenog laparoskopskog zahvata, u cilju otklanjanja lezija umerenog stepena endometrioze, nije došlo do znatnog poboljšanja prosečnih vrednosti hemodinamskih parametara arterije uterine, nakon perioda 3 -6 meseci. Proseci hemodinamskih parametara na nivou arterije ovarice su u istom periodu bili značajno bolji , odnosno nisu se razlikovali u odnosu na kontrolnu grupu. Nakon primenjenog laparoskopskog zahvata, u cilju otklanjanja lezija teškog stepena endometrioze, u periodu 3 -6 meseci, prosečne vrednosti hemodinamskih parametara obe arterije i dalje su bile signifikantno više u odnosu na kontrolnu grupu. Do signifikantnog poboljšanja merenih indeksa protoka nakon lečenja, u oba stepena endometrioze, došlo je na ovarijalnoj arteriji, dok je na arteriji uterusa samo indeks otpora bio niţi, u odnosu na proseč ne vrednosti pre laparoskopskog lečenja. Rezistencija krvnom protoku arterija uterusa i ovarijuma senzitivniji je pokazatelj progresije endometrioze. Nakon 3 -6 meseci od laparoskopskog lečenja došlo je do poboljšanja kliničkih manifestacija endometrioze u signifikantnom broju slučajeva, bez obzira na stadijum endometrioze, a trudnoće su ostvarene u 4% slučajeva teške endometrioze i 11.4% slučajeva umerene endometrioze. Do znatnog oporavka svih hemodinamskih parametara, na oba merena arterijska nivoa, došlo je jedino u grupi laparoskopski operativno lečenih ţena kod kojih je to rezultiralo trudnoćom. Ovo je i neposredni dokaz da uspostavljanje narušene hemodinamike u prisustvu endometrioze, vodi ka konačnom uspehu – trudnoći. Operativna laparoskopska t ehnika je u uslovima uznapredovale endometrioze metod izbora ka tom cilju. Utero-ovarian hemodynamics after laparoscopic treatment of infertility caused by moderate to severe endometriosis Utero-ovarian hemodynamic parameters, presented by resistance and pulsatility indexes in patients with moderate to severe endometriosis, deviate from normal (physiological) values. Primary objective of the research was to examine adequacy and efficacy of administering certain laparoscopic procedure in endometriosis trea tment. Localisation and disease severity were especially taken into consideration. Improvement of utero -ovarian hemodynamics was monitored through the increase in uteral blood supply, folicular activity of ovaries and the capability for spontaneous pregnan cies. Hemodynamic conditions that could, with appropriate treatment, provide adequate conditions for achieving implantation and treating infertility were examined as an ultimate goal. Prospective trial from July 2010 to 2011 included 60 infertile women w ith final diagnosis of moderate (35 cases) or severe (25 cases) endometriosis and 45 women free from endometriosis (free from any disease that causes infertility). In the diagnostic procedure, besides ultrasonographic and laparoscopic finding, the finding of serum concentra tion of biochemical marker CA-125 was used as an additional method. All 60 patients were subjected to some form of laparoscopic surgery for the purpose of treating infertility. Use of ultrasonographic color Doppler contributed in the diag nostic procedure, but it was primarily used in order to measure blood flow. Hemodynamics as an indicator of effect of therapy in treating endometriosis was assessed through visualization of circulation at the level of uterine artery and ovarian artery. Statistical method for processing research data included the use of descriptive statistics, analysis of significance of differences in parametric and non -parametric attributes between research groups, testing the significance of hypotheses, testing variance, correlation, regression and ROC analysis. Results were considered to be significant if the p-value was below 0.05. Ca125 concentrations over 60 U/mL, with significant probability were present in moderate or severe endometriosis. Highest frequency of endome triosis localization was on ovaries, peritoneum, sacrouterine ligament, and in severe endometriosis there was a significant number of rectovaginal localizations . Localization of endometriosis lesions significantly influences the performance of blood flow of uterine and ovarian arteries. The median values of pulsation index and resistance index, in both endometriosis grades, were significantly higher than values measured in healthy women. Pulsatility index o f uterine artery and ovarian artery, on average, di d not significantly differ in cases with moderate endometriosis in comparison to the severe disease, while resistance index, at both measured arteries, had significantly higher median values in the group with severe endometriosis. After performing laparos copic procedure, for the purpose of removing lesions of moderate endometriosis, there was no significant improvement in the median values of hemodynamic parameters of uterine artery, after the period of 3 -6 months. Median values of hemodynamic parameters at the level of ovarian artery were significantly improved in the same time period, and they did not differ from the control group. After performing laparoscopic procedure, for the purpose of removing lesions of severe endometriosis, in the period of 3 -6 months, the median values of hemodynamic parameters of both arteries were still significantly higher in comparison to the control group. Significant improvement in measured flow indexes after treatment, in both endometriosis degrees, occurred in ovarian art ery, while only the resistance index was lower for uterine artery in comparison to average values before laparoscopic treatment. Resistance to blood flow in uterine and ovarian arteries is more sensitive indicator of endometriosis progression. In significant number of cases, improvement in clinical manifestations of endometriosis occured 3-6 months after laparoscopic treatment, irrespective of the endometriosis degree, and pregnancies were achieved in 4% of cases of severe endometriosis and 11.4% of cases of moderate endometriosis. Significant improvement in all hemodynamic parameters, on both measured arterial levels, ocurred only in the group of women treated with laparoscopic surgery in whom it resulted with pregnancy. This is also a direct evidence th at establishing impaired hemodynamics in the presence of endometriosis leads to final success – the pregnancy. Operative laparoscopic technique in the event of advanced endometriosis is a method of choice for this goal. Sadržaj: 1. UVOD.................................................................................................... 2 1.1. Vaskularizacija ženskih polnih organa....................................................... 2 1.2. Endometrioza................................................................................................ 3 1.2.1. Epidemiologija.............................................................................................. 4 1.2.2. Klasifikacija i lokalizacija........................................................................... 4 1.2.3. Ekstrapelvična endometrioza...................................................................... 6 1.2.4. Etiologija........................................................................................................ 6 1.2.5. Simptomi........................................................................................................ 8 1.2.6. Endometrioza i infertilitet............................................................................ 10 1.2.7. Dijagnoza....................................................................................................... 11 1.2.8. Lečenje endometrioze................................................................................... 14 2. CILJEVI ISTRAŽIVANJA............................................................... 20 3. MATERIJAL I METODE.................................................................. 21 4. REZULTATI ISTRAŽIVANJA........................................................ 23 4.1. Demografski i kliničko-anamnestički parametri........................................ 23 4.2. Ca 125 u dijagnostici umerene i teške endometrioze................................. 32 4.3. Lokalizacija umerene i teške endometrioze................................................ 33 4.4. Rezultati laparoskopskog lečenja................................................................ 36 4.5. Uterusno-ovarijalna hemodinamika ........................................................... 39 4.5.1. Uterusno-ovarijalna hemodinamika pre lečenja …………………………... 41 4.5.2. Uterusno-ovarijalna hemodinamika posle lečenja ………………………… 46 5. ZAKLJUČCI....................................................................................... 53 6. DISKUSIJA.......................................................................................... 56 6.1. Endometrioza III i IV stadijuma- terapijski pristup.................................. 56 6.2. Kliničko-anamnestičke manifestacije........................................................... 59 6.3. CA-125 u dijagnostici endometrioze............................................................. 60 6.4. Lokalizacija endometrioze i ovarijalno-uterusna hemodinamika............. 61 6.5. Primena laparoskopske operativne tehnike i rezultati lečenja.................. 65 L i t e r a t u r a............................................................................................... 68 2 1. UVOD 1.1.Vaskularizacija ženskih polnih organa Arteria uterina i arterija ovarica su glavne arterije ţenskih polnih organa.A.uterina je najveći visceralni ogranak koji izlazi od a.iliace interne. U lateralnom parametriju u visini unutrašnjeg ušća a.uterina daje silazni ogranak koji opskrbljuje grlić materice, gornju trećinu uterusa i distalni deo uretera. Nakon toga a.uterina skreće gore i vijugavo se penje uz lateralni rub materice, gde daje kolateralne, vijugave ogranke (rami uterini). Ogranci u materici prolaze paralelno sa uterusom i spajaju se s istoimenim ograncima kolateralno (aa.arcuatae). Od njih se odvajaju ogranci za miometrijum (aa.radiales). Kada se pribliţe endometrijumu radijalne arterije granaju se u funkcionalni sloj (aa. spirales), dok u bazalni sloj daju posebne kraće ogranke (aa.basales).Ascedentni deo a.uterine skreće prema lateralno u području roga materice i daje ogranke za jajovod, jajnik, i okrugli ligament (ramus tubarius,ovaricus,i lig.rotundi). Tubarni ogranak an astomozira u mezosalpinksu s istoimenim ogrankom ovarijske arterije, tako da medjusobno čine luk (arcus utreinus). A.ovarica izlazi iz aorte u visini drugog lumbalnog pršljena,a zatim se spušta retroperitonealno uzduţ m.psoasa, prelazi ureter i kroz lig.suspensorium ovarii dolazi do jajnika. Jedan ogranak ulazi u mezoovarij gde anastomozira s ovarijskim ogrankom a.uterine, a u srţi jajnika se gusto grana stvarajući mreţu oko folikula.Tubarni ogranak odvaja se od a.ovarice i ulazi u mezosalpinks, gde se spaj a sa istoimenim ogrankom a.uterine praveći luk (arcus tubarius).Spoljne polne organe kao i donju trećinu materice snabdeva a.iliaca interna i a.femoralis pomoću svog ogranka a.pudendalis externe. Vene uglavnom prate istoimene arterije pri čemu povremeno prave venske spletove.U parametrijama se nalazi gust splet (plexus uterovaginalis) koji je povezan sa vezikopudendalnim i ovarijskim spletom. Krv se iz njega uglavnom odvodi preko v.uterine u v.ilijaku internu, a preko ovarijskih vena u donju šuplju venu. Treći, manji odvodni put čine vene okruglih ligamenata koje su preko vena monsa pubisa povezane sa područjem v.safene. Ovarijski splet se nalazi u mezovarijumu,a krv iz njega se odvodi preko uterovaginalnog spleta i ovarijskih vena desno u šuplju venu, a levo u bubreţnu venu.Vene spoljnih polnih organa ulivaju se preko spoljne pudendalne vene u v. safenu magnu, a preko dorzalne vene klitorisa u vezikopudendalni splet. Iz krakova klitorisa i oba bulbusa izlaze široke vene koje okruţuju Bartolinijeve ţlezde čineći trouglasti splet u predelu urogenitalne dijafragme odakle krv odvodi v.pudendalis interna. 3 1.2. Endometrioza Endometrioza je benigno estrogen -zavisno ginekološko oboljenje koje karakteriše prisustvo endometrijalnog tkiva van materične šuplj ine. Udruţena je sa pelvičnim bolom, dismenorejom i infertilitetom (137). Najčešće je zastupljena na pelvičnim organima i peritoneumu. Varira od minimalnih lezija do masivnih ovarijskih cista i adhezija, koje remete tuboovarijalnu anatomiju. Pored ginekol oških, mogu biti zahvaćeni neginekološki organi kao i tkiva i organi van male karlice. Prevalencija u ţenskoj populaciji iznosi oko 5 -10 % . Kod ţena sa pelvičnim bolom i subfertilitetom prisutna je vrlo visoka prevalenca od 20- 90% (59,74). Rokitansky je još 1860. god. prvi opisao ovu bolest, ali, uprkos ogromnom napretku u oblasti medicine, ona i dalje ostaje ostaje veliki naučni izazov. Etiologija endometrioze još nije u potpunosti razjašnjena. Prisustvo endometrijalnih ćelija u pelvičnoj duplji usled dokazane retrogradne menstruacije je logično, ali nedovoljno da bi se objasnilo zašto kod nekih ţena dolazi do njihove implantacije, dok kod velikog procenta, fiziološki prisutno endometrijalno tkivo u pelvičnoj duplji u vreme menstruacije, podleţe apoptozi. Očigledno je da su u proces etiopatogeneze endometrioze uključeni mnogi mehanizmi, uključujući promenjen imuni odgovor, genetsku predispoziciju, faktore sredine. Simptomatologija i klinička slika su veoma v arijabilni, baš kao i lokalizacija, oblici i opseţnost bolesti. Dijagnostički problem, zbog velikog broja ultrasonografski nedetektabilnih promena, je upotrebom laparoskopije, u većoj meri prevazidjen. Medjutim, terapijski postupci još nisu zadovoljavajući , s obzirom na relativno visok procenat recidiva. Jedino je sigurno, bar za sada, da operativno lečenje, sa ili bez medikamentozne terapije, moţe dovesti do izlečenja ili duţe remisije bolesti. Laparoskopija pretstavlja zlatni standard u dijagnostici i le čenju endometrioze, a asistirane „reproduktivne” tehnike mogućnost prevazilaţenja subfertiliteta obolelih ţena. 4 1.2.1. Epidemiologija Endometrioza se predominantno nalazi kod ţena u reproduktivnim godinama ili u adolescentnom dobu, ali se moţe otkriti i kod postmenopauzalnih ţena na supstitucijskoj hormonskoj terapiji(125). Prisutna je u svim etničkim i socijalnim grupama. Kod asimptomatskih ţena (koje su imale ligiranje jajovoda) procenat varira od 3 -43%(59,85,142). Kod ţena sa pelvičnim bolom ili infertilitetom prisutna je visoka prevalencija od 20 -90% (59,74). Ove velike varijacije se mogu objasniti preciznošću dijagnostičke metode, iskustvom operatora u prepoznavanju različitih oblika endometrioze, kao i prisustvom minimalnih ognjišta, itd. 1.2.2. Klasifikacija i lokalizacija Po vaţećoj klacifikaciji endometrioze Američkog udruţenja za plodnost (8) postoje sledeći stadijumi bolesti: minimalna endometrioza (slučajevi od 1 do 5 bodova), blaga (od 6 do 15), umerena (od 15 do 40) i jaka endometrioza(sa vise od 40 bodova). (Slika br.1.) Slika br.1. Klacifikaciji endometrioze Američkog udruţenja za plodnost 5 Ova klasifikacija se bazira na zahvaćenosti peritoneuma, jajnika i jajovoda endometriozom, gustini priraslica, dubini prodora endometriotičnih lezija i stepenu obliteracije Duglasovog prostora. Endometrioza moţe biti ispoljena u vidu raznolikih peritonealnih lezija: nepigmentisanih, crvenih, crvenoplavih, smedjih, ţutih ognjišt a, kao i atipičnih (mrlje, polipi, vezikule, adhezije, fibroza, defekti, dţepovi, hipervaskularizacija). Na jajniku se manifestuje u obliku, češće, unilateralnih, a redje bilateralnih, tzv. čokoladnih cista. Najčešća lokalizacija endometrioze je na jajnicima, peritoneumu Duglasovog prostora, sakrouterinim ligamentima, bešičnom peritoneumu, lig. rotundumu, peritoneumu ovarijalnih fosa. Moţe se naći na unutrašnjim i spoljašnjim ginekološkim organima, kao i na tankom crevu, sigmoidnom kolonu, cekumu, ureteru, mokraćnoj bešici, perineumu, preponama, ingvinalnom prstenu, postoperativnom oţiljku, pupku. (Slika 2.) Slika br.2. Pelvična lokalizacija endometrioze 6 1.2.3. Ekstrapelvična endometrioza Ekstrapelvična endometrioza je zastupljena u 1 -2% slučajeva, moţe biti rezultat hematogene ili limfatične diseminacije endomertijalnih ćelija u mnoge ginekološke (vulva,vagina,cerviks) i neginekološke organe uključujući creva (ap endiks, rectum, tanko crevo, sigmoidni kolon, kilna kesa), pluća i pleura, koţa (epiziotomija, operativni rez, umbilicus), limfne ţlezde, nervi, mozak. Ekstrapelvična endometrioza moze biti suspektna kada se javi vanpelvični bol ili palpabilna masa čije pojavljivanje koincidira sa menstrualnim krvarenjem. Endometrioza intestinalnog trakta, najčešće rektuma i kolona, je najčešća lokalizacija ekstrapelvične endometrioze. Moţe prouzrokovati abdominalni bol, ili bol u krstima, distenziju creva, ciklično rektalno krvarenje, opstipaciju ili opstrukciju. Lokalizacija na urinarnom traktu se ispoljava u vidu cikličnih bolova sa dizuričnim tegobama, sa ili bez pojave hematurije. Pulmonalna endometrioza se manifestuje pneumotoraksom, hemotoraksom, ili hemoptizijama za vreme menstruacije. Umbilikalna endometrioza je suspektna kod postojanja palpabilne mase i cikličnog bola umbilikalne regije(120). Endometriotični nodusi se mogu, u redjim slučajevima, naći na oţiljku od epiziotomije ili carskog reza, zatim na vulvi, vagini, cerviksu. 1.2.4. Etiologija Postoji više teorija koje pokušavaju da objasne etiopatogenezu endometrioze i one ne isključuju jedna drugu: 1. Ektopična implantacija endometriotičnog tkiva; 2. Celomska metaplazija; 3. Teorija indukcije; 4. Hematogena i limfogena diseminacija; 5. Genetički faktori; 6. Faktori sredine. 7. Imunološki faktori; 7 TRANSPLATACIONA TEORIJA Transplantaciona teorija, postavljena od strane Sampsona 1920.god., bazira se na implantaciji endometrijalnih ćelija nakon transtu barne regurgitacije menstrualne krvi(123). Retrogradna menstruacija je prisutna u 70 -90% ţena (58,83) i češća je kod ţena sa endometriozom (83 ). Prisustvo endometrijalnih ćelija u peritonealnoj tečnosti nadjeno je u 59 -79% ţena za vreme menstruacije ili rane folikularne faze(72,76) i te ćelije se mogu kultivisati in vitro(76). U skladu s tim, predilekciona mesta za nastanak endometrioze su jajnici, zadnji zid materice i sakrouterini ligamenti, Duglasov prostor, plica vesicouterina. U prilog ove teorije govori rad gde je endometrioza pronadjena u 50% Rezus majmuna nakon operativne transpozicije cerviksa u intraabdominalni prostor (134). Takodje, kod ţena sa opstrukcijama u oticanju menstrualne krvi, postoji veća incidenca endometrioze. Ţene sa kraćim intervalima izmedju menstruacija i duţim menstrualnim krvarenjem, imaju veću verovatnoću retrogradne menstruacije i veći rizik od nastanka endometrioze (38). TEORIJA METAPLAZIJE Najranija teorija o nastanku en dometrioze je celomska metaplazija osnaţena saznanjem da pelvični mezotel i menzenhim imaju potencijalnu sposobnost “sekundarnog Mullerovog aparata”, ali nije poznato sta bi podstaklo transformaciju. Teoriju podkrepljuje činjenica da su kod Rokitansky syndroma, gde ne postoji refluks iz uterusa, opisani slučajevi endometrioma. TEORIJA INDUKCIJE Teorija indukcije je nastavak predhodne teorije. Ona predpostavlja da endogeni (nedefinisani) biohemijski faktor moţe indukovati peritonealne ćelije da se razviju u endometrijalne. Ova teorija je potvrdjena kod zečeva, ali ne i kod primata. HEMATOGENA I LIMFOGENA DISEMINACIJA Jedna od mogućnosti nastanka ovarijalne endometrioze je limfogena diseminacija iz uterusa ka jajni cima (38). Ekstrapelvična endometrioza je primer za hematogeno i limfogeno širenje ove bolesti. 8 GENETIČKI FAKTORI Rizik od endometrioze je sedam puta veći ako rodjaci u prvoj liniji srodstva imaju endometriozu (130). Na osnovu mnogobrojnih istraţivanja, došlo se do zaključka, da se, najverovatnije, radi o poligenskom, multifaktorijalnom nasledjivanju ove bolesti. Kada postoji hereditarna veza oboljenje ima tendenciju da u sledećim generacijama bude ispoljena u agresivnijem obliku. Uprkos velikom angazovanju eminentnih genetičkih timova, tačna lokalizacija gena još nije otkrivena. Kada se şvi predisponirajući geni otkriju, biće omogućeno otkrivanje nosioca ovih gena kod mladih devojaka koje imaju jaku porodičnu a namnezu bolesti i to dok se endometrioza još nije ispoljila ili uznapredovala. Uključivanjem kontinuirane kontraceptivne terapije ili drugom medikamentoznom terapijom, ranim radjanjem, uvodjenjem specijalnog dijetetskog reţima, mogle bi se sprečiti opseţne posledice koje ova bolest prouzrukuje. FAKTORI SREDINE Mnoga istrazivanja ukazuju na moguću vezu izmedju izloţenosti dioksinima i razvoja endometrioze.U jednom radu je otkriveno da 79% majmuna izlozenih dioksinima raz vija endometriozu. Majmuni koji su najvise izlozeni agensu razvijaju najekstenzivniju endometriozu (48). IMUNOLOŠKI FAKTORI Uočavanjem promena u imunološkim zbivanjima kod ţena obolelih od endometrioze, postavljena je i teorija o imunološkoj prirodi bolesti. 1.2.5. Simptomi Simtomi endometrioze veoma variraju od pacijenta do pacijenta i u zavisnosti od lokalizacije i opseznosti promena , ali obično uključuju jedan ili više od sledećih: - menstrualni bol (veći od uobičajenih blagih stomačnih ) - bol u vreme ovulacije 9 - bol pri seksualnim odnosima - oštri bolovi za vreme i nakon orgazma - bolna peristaltika creva - rektalni bol - ciklično rektalno krvarenje - bolna mikcija - bolovi u sakralnom delu ledja za vreme menstruacije - bolovi u nogama pre i za vreme menstruacije - bešični bolovi - ciklična hematurija - abdominalna nadutost - mučnina i povraćanje udruzeni sa menstrualnim ciklusom - ciklična opstipacija i dijareja - umor - jako ili iregularno krvarenje za vreme menstruacije - infertilitet - bol u ramenu za vreme menstruacije - iskašljavanje krvi u toku menstruacije(retko) - krvarenje iz drugih organa za vreme menstruacije (oko, koţa itd.)(retko). Simptomi end ometrioze se, najčešće, pogoršavaju u vreme menstruacije. Njihov intenzitet je varijabilan. Uprkos širokoj paleti simptoma, neke ţene nemaju nikakve probleme, već se bolest otkrije ispitivanjem uzroka drugih problema kao što je infertilitet. U kliničkoj prezentaciji endometrioza se moţe očekivati kod ţena sa subfertilnošću, dismenorejom, dispareunijom ili hroničnim pelvičnim bolom. Asimptomatski slučajevi, takodje nisu retkost. Kod ţena koje imaju problem zatrudnjivanja, obično se r adi o peritonealnoj ili ovarijalnoj endometriozi, dok pacijentkinje sa hroničnim pevličnim bolom, dispareunijom, dismenorejom vrlo često imaju noduse u rektovaginalnom septumu. 10 1.2.6. Endometrioza i infertilitet Veza izmedju endometrioze i infer tiliteta je opšte prihvaćena i uočljiva velikim procentom prisustva ovog oboljenja kod ţena koje imaju problem zatrudnjivanja. Kada je endometrioza osrednja ili jaka, zahvatajući jajnike sa posledičnim stvaranjem priraslica uz fiksiranje tubo-ovarijalnog kompleksa i oteţanim prihvatanjem ovuma, očekivano je postojanje infertiliteta (6). Veza izmedju fertiliteta i minimalne i srednje endometrioze ostaje kontroverzna (6). Mehanizmi koji se dovode u vezu sa infertilitetom su brojni: ovulatorna d isfunkcija, lutealna insuficijencija, sindrom luteinizirajućeg nerupturiranog folikula, ponavljanih pobačaja, promenjenog imuniteta, intraperitonealna inflamacija (126). Uprkos ekstenzivnim istraţivanjma, nije usaglašeno mišljenje o uzrocima inf ertiliteta (90). Nekoliko studija su proučavale vezu izmedju endometrioze i implantacije na molekularnom nivou. Ove naučne studije sugerišu da endometrioza moţe imati učešća u deregulaciji odredjenih gena koji imaju odlučujuću ulogu u procesu implantacije (55,70), dok po drugim autorima je značajno redukovana stopa fertilizacije oocita uzrok subfertiliteta kod endometrioze (26). Broj asimptomatskih ţena sa endometriozom koja je otkrivena tokom tubarne sterilizacije pokazuje da učestalost endometrioze nije obavezno veća kod infertilnih nego kod fertilnih ţena sa endometriozom(85). Kod fertilnih ţena, endometrioza koja je pronadjena je minimalna ili blaga u 80% i srednje jaka ili jaka u 20% (59,85,142). Kod babuna sa minimalnom endometriozom fertilitet nije redukovan (45,63). Zbog nedostatka prospektivnih kontrolisanih studija kod ţena, ostaje nepoznato da li prosto prisustvo peritonealne endometrioze direktno korelira sa infertilitetom. Spontani pobačaji . U nekontro lisanim, retrospektivnim studijama, endometrioza je udruţena sa povećanjem stope spontanih pobačaja - preko 40% u poredjenju sa normalnom stopom spontanih pobačaja od 15 -20%(40,56,103,107,143). U nekim studijama je prikazano da 11 stopa spontanih pobačaja opa da nakon operativog tretmana (56,91,143), ali nije nadjena korelacija izmedju stepena oboljenja i stope pobačaja. Endokrinološki poremećaji . Endometrioza moze biti udruzena sa anovulacijom, abnormalnim folikularnim razvojem, premenstrualnim krva renjem, poremećajem ciklusa, LUF sindromom, galaktorejom sa hiperprolaktinemijom. 1.2.7. Dijagnoza Kod mnogih ţena sa endometriozom, promene se mogu detektovati kliničkim pregledom. Vulva, vagina i cerviks su dostupni inspekciji, mada je po java endometrioze u ovoj regiji retka (npr. oţiljak od epiziotomije). Bimanualnim pregledom se mogu ustanoviti nodularnost sakrouterinih ligamenata, bolna oteklina rektovaginalnog septuma, fiksirana retroverzija uterusa, uni ili bilateralno uvećani, cistič no izmenjeni, ograničeno pokretni jajnici, što su znaci mogućeg prisustva endometrioze. Otkrivanje dubljih endometriotičnih infiltrata (dubljih od 5mm ispod peritoneuma) u Duglasovom prostoru i rektovaginalnom septumu je olakšano u toku menstruacije (73,75 ). Klinički pregled moţe imati laţno negativne rezutate. Ultzrazvuk, kompjuterizovana tomografija i magnetna rezonanca su korisne neinvazivne dijagnostičke metode, ali konačna dijagnostika endometrioze pripada histopatološkoj proveri biopsija uzetih sa suspektnih promena. ULOGA ULTRA-ZVUKA I HEMODINAMSKIH PARAMETARA U DIJAGNOSTICI ENDOMETRIOZE Transvaginalna ultrasonografija je veoma korisna metoda u dijagnostici ovarijalnih endometrioma, pokazujući senzitivnost - 90%, specifičnost - 68%, pozitivnu prediktivnu vrednost- 75%, negativnu prediktivnu vrednost - 86% (19). Cistične strukture, jednostrane ili obostrane, su ispunjene viskoznim, “čokoladnim” sadrţajem, nastalim nakupljanjem stare krvi tokom ponavljanih menstrualnih ciklusa. One daju karakteri stičnu UZ -nu sliku homogenog ehogenog odjeka. Granica izmedju zida ciste i jajničkog tkiva je, u većini slučajeva, dobro vidljiva. Ponekad, endometriom sadrţi i pregrade, a izgledom se teško moţe razlikovati od hemoragične ciste. Razlikuju se na osnovu nj ihove evolucije ponavljanim ultrazvučnim pregledima. Hemoragična cista, u idućim ciklusima, se spontano smanjuje i, najčešće se resorbuje, dok endometriom ostaje konstantan ili se povećava. Zbog mogućih grešaka i 12 nepotrebnih operativnih zahvata, potrebno j e ultarzvučni pregled ponoviti, uz praćenje tumorskog markera Ca 125. Za prikaz vaskularizacije primenjuje se obojeni i pulsirajući dopler. Kod endometrioma karakterističan je pericističan poloţaj krvnih sudova, na nivou hilusa, kao i umereno s manjeni otpor u protoku koji je viši od 0,45. U inicijalnoj fazi intenzivna angiogenetska aktivnost potrebna je za dalji rast implanta endometrioze i daje smanjen otpor protoku (Ri= 0,44 0,06). Kako bolest napreduje, uspostavljaju se viši otpori u protoku, što je produkt nastale fibroze kapsule. Akumulacija čokoladnog sadrţaja utiče na povećanje pritiska unutar ciste, što smanjuje prokrvljenost lezija kao i odgovor na endogene hormone i egzogenu terapiju. Mala endometriotična ţarišta se ne mogu prikazati ultrazvukom, ali veći lokalizovani oblici, kao što je cistični oblik rektovaginalne endometrioze, moţe se detektovati transvaginalnim ili transrektalnim pristupom. CA 125 Ca 125 je glikoprotein čija je vrednost povišena u v iše od 80% nemucinoznih epitelijalnih karcinom jajnika (104). Povišeni nivoi se mogu naći u prvom trimestru trudnoće, kao i kod karcinoma endometrijuma i jajovoda (105). Kod zdravih ţena se uglavnom stvara u endometrijumu i iritiranom peritoneumu. Beleţi s e blag porast u toku ovulacije, a značajan u vreme menstruacije. Serumski nivoi su značajno viši kod ţena sa ovarijalnom endometriozom, kao i kod duboke endometrioze, ali ne i kod blaţih oblika bolesti. Mogućnosti Ca -125 u dijagnostici svih stadijuma endom etrioze su ograničene, s tim što su kod teţih obika (III / IV stadijuma) veće (17,93). Ca 125 (antigen epitelnih tumora jajnika) je najčešće korišćen serumski marker u dijagnostici endometrioze. Značajno je povišen kod ţena sa izraţenijim oblic ima bolesti, dok kod blaţih oblika bolesti on je često normalan do lako povišen. Nivoi ovog markera veoma variraju: kod ţena bez endometrioze, (8 -22 U/ml u nemenstrualnoj fazi), kod minimalnih do blagih oblika (14 -31U/ml) i kod srednjih do vrlo izrazenih o blika(13-95 U/ml). Iz navedenog vidimo da je marker u dobroj korelaciji sa stepenom oboljenja. Dok je Ca -125 povišen kod opseţnijih oblika bolesti, novija istraţivanja ukazuju na to da je serumski IL -6 pouzdan, 13 neinvazivni marker minimalne i blage endometr ioze i uz kliničke podatke predstavlja pomoć u detekciji ţena sa ranim oblikom bolesti (94). Razlog porasta nivoa Ca 125 od srednjih ka opseţnijim oblicima oboljenja, je nepoznat. Pretpostavlja se da endometriotične lezije sadrţe veću količinu C a 125 od normalnog endometrijuma. Oštećenjem ovih lezija usled uvek prisutne inflamacije, dolazi do oslobadjanja Ca 125 (12). U rizičnoj grupi ţena (sa suspektnom endometriozom), specifičnost Ca 125 je, u većini studija vrlo visoka, preko 80%, a li nizak nivo specifičnosti u opštoj populaciji (20 -50%) predstavlja ograničavajući faktor u kliničkoj primeni ovog testa u dijagnostici endometrioze. LAPAROSKOPIJA Najpouzdaniji način vizualizacije endometriotičnih lezija sa detalj nim pretraţivanjem pelvične i abdominalne duplje uz mogućnost biopsije i histopatološke dijagnostike postiţe se laparoskopskim putem. Pod uveličanjem i adekvatnom osvetljenošću vrši se inspekcija i palpacija tupom sondom pelvičnih i abdominalnih organa: cr eva, mokraćne bešike, uterusa, jajovoda, jajnika, kao i Duglasovog špaga, ligamenata. Laparoskopskim putem se mogu videti tipične lezije na seroznoj površini peritoneuma: crni, tamno -braon ili plavičasti nodusi ili male ciste koje sadrţe staru krv oivičen u fibrozom različitog stepena. Endometrioza moţe postojati u drugim oblicima, uključujući crvene implante (petehijalne, vezikularne, polipoidne, hemoragične), čiste vezikule, bele plakove, ţuto -braon peritonealnu diskoloraciju, ili subovarijalne adhezije. Histološka potvrda je neophodna u postavljanju dijagnoze endometrioze (34), jer je u 24% slučajeva histološki nalaz negativan ne samo kod subtilnih već i kod vrlo tipičnih promena (98) koje se vide laparoskopski. Lakše forme duboke endometrioze mogu jedino biti detektovane u palpabilnim masama ispod vizuelno normalnog peritoneuma, najčešće u Duglasovom špagu (75). 14 Dijagnoza ovarijalne endometrioze je olakšana paţljivom inspekcijom svih strana oba jajnika, što moţe biti oteţano postojan jem priraslica kod bolesti višeg stepena. Endometrioza jajnika moţe biti površna sa tipičnim lezijama ili u vidu endometriotičnih cista, endometrioma, koje su obično lokalizovane sa prednje strane jajnika. Na jajnicima, najčešće, postoje pigmentacije i adh ezije koje ih fiksiraju za peritoneum fossae ovaricae i c. Douglasi. Sadrţaj ovih cista je viskozna tamnobraon tečnost sastavljena od hemosiderina od ranijih krvarenja, pa otuda i naziv “čokoladne ciste”. Pošto se sličan sadrţaj moţe naći i kod drugih stan ja, kao što je hemoragično ţuto telo ili neoplazije, neophodna je biopsija i histološka potvrda. 1.2.8. Lečenje endometrioze Uprkos kliničkom profilu (infertilitet, bol, asimptomatski oblik), tretman endometrioze je opravdan zato š to je endometrioza progresivna bolest. Naţalost, operativno i konzervativno lečenje dovodi samo do prolaznog poboljšanja. U tretmanu endometrioze, cilj je eliminisati lezije i tretirati sekvele (bol, infertilitet) koje su često udruţene sa ovim oboljenjem. Uspeh lečenja utvrdjuje se smanjenjem proširenosti bolesti, smanjivanjem ili otklanjanjem bola i poboljšanjem reprodukcijskih mogućnosti. Mogućnost lečenja endometrioze obuhvata sledeće mogućnosti: MEDIKAMENTOZNO LEČENJE: -oralni kontraceptivi -gestageni -danazol -analozi GnRH -serum, antiangiogenetici, modulatori ekstracelularnog matriksa; HIRURŠKO LEČENJE (laparoskopija,laparotomija) -konzervativno -definitivno -denervacijsko; KOMBINOVANO LEČENJE: -preoperativno medikamentozno -postoperativno mendikamentozno. 15 OPERATIVNO LEČENJE Hirurgija je najčešći vid lečenja endometrioze, s obzirom da je medikamentozna terapija sama, nedovoljna u tretmanu ovog oboljenja (68). Endometrioza je bolest koja se javlja u mladjoj ţivotnoj dobi, pa je očuvanje reproduktivne funkcije vaţan zadatak na koji treba misliti u toku lečenja. Treba izabrati najmanje invazivnu opciju koja donosi najbolje rezulate. Hirurgija kod endometrioze ima za cilj da otkloni endometriotična ognjišta i cis te, kao i da ukloni postojeće adhezije nastale usled perzistirajućeg inflamatornog procesa u maloj kaprici, ali sama manipulacija tkivom moţe iskompromitovati rezultat operacije stvaranjem još masivnijih i čvršćih priraslica. Adhezije su uzrok infertiliteta kod 15-20% ţena. One koje okruţuju jajnike mogu sprečiti rast folikula ili ih “zarobiti”, a peritubarne priraslice mogu uticati na motilitet tube i transport ovuma. Adneksale priraslice, takodje, povećavaju rizik od vanmaterične trudnoće. Stud ije pokazuju da adhezioliza kod pacijentkinja koje imaju problem infertiliteta usled postojanja priraslica, moţe rezultirati stopom trudnoće od 38-52% (43). U prevenciji adhezija najbitnije je izabrati minimalno invazivnu proceduru sa adekvatnom hemostazom u cilju sprečavanja nepotrebnog oštećenja tkiva. Statistički značajno je smanjeno stvaranje prirasliaca kod laparoskopskih operacija u odnosu na laparotomiju (88,89). Farmakološka terapija se na osnovu više studija, nije pokazala usp ešnom. Ispitivano je delovanje kortikosteroida, lokalno i sistemski, antibiotika, heparina, streptokinaze. Jedino je dokazano da korišćenje 4% izotoničnog rastvora icodextrina redukuje stvaranje priraslica nakon laparoskopske operacije aproksimativno 30% u poredjenju sa Ringerovim rastvorom (21). Operativno lečenje endometrioze moţe se obaviti putem laparotomije i laparoskopije. 16 OPERATIVNO LEČENJE PUTEM LAPAROSKOPIJE Laparoskopska hirurgija je takva hirurška tehnika gde se uz pomoć videomonitoringa uvodeći specifične, mikrohiruške instrumente u trbušnu šupljinu kroz nekoliko malih otvora na trbušnom zidu, moţe izvesti većina operacija u ginekologiji. Zbog bliskih odnosa endometrioma sa korteksom i stromom jajnika, postoje teškiće u odredjivanju disekcione površine. U cilju što preciznijeg delovanja, dizajnirani su specifični instrumenti, kako za manipulaciju, tako i za sečenje i koagulaciju. Endometriotične lezije se mogu koagulisati uz pomoć bipolarne koagulacije, CO2 la sera, argon lasera ili kalijum - titanijum-fosfatnog lasera. CO2 laser ima preimućsvo nad ostalim zbog najmanjeg termičkog oštećenja tkiva. Korišćenje mehaničkih makaza za eksciziju endometrioma je praćeno krvarenjem, što prednost daje instrume ntima koji istovremeno sa sečenjem dovode do hemostaze. To se moţe postići upotrebom elekrtične, laserske i ultrazvučne energije. Elektrohirurški instrumenti postiţu visoku frekvencu strujnog protoka i time izazivaju zagrevanje tkiva, pa se uz disekciju postiţe i hemostaza manjih krvnih sudova. Podešavanjem jačine mogu vršiti sečenje, koagulaciju ili kauterizaciju. Neţeljena dejstva mogu nastupiti kod protoka struje kroz okolna i udaljena tkiva što dovodi do njihovog termičkog oštećenja. Pri korišćenju ovih instrumenata se mora misliti o dubini termičkog delovanja. Uredjaji koji koriste lasersku energiju mogu vršiti funkciju sečenja, vaporizacije i koagulacije. Najčešće je u upotrebi CO2 laser, kod kojeg se mogu koristiti različite ta lasne duţine svetlosnog zraka, čime se odredjuje snaga i različit termički efekat na tkiva. Ultrazvučni noţ radi na principu vibracija ultrasonične frekvencije što dovodi do brze denaturacije proteina i separacije tkiva sa minimalnim generaliz ovanim efektom zagrevanja. Zbog tih karakteristika se prilično bezbedno moţe koristiti u tretmanu endometrioze. Laparoskopska hirurgija je postala zlatni standard za terapiju ovarijalne endometrioze (27). Laparoskopiju moţemo primeniti kod većin e ţena, a nju karakterišu relativno niski: cena, 17 morbiditet i mogućnost postoperativnog stvaranja priraslica. Laparoskopska hirurgija u odnosu na klasičnu ima niz prednosti, kako za operatore, tako i za pacijente. Omogućava precizniju vizualizaciju i man ipulaciju zbog uveličanja slike kao i uglova posmatranja, bolju hemostazu, manje gnječenje tkiva i isušivanja sluznice, ne iziskuje tamponadu creva. Oporavak je manje bolan i brţi, oţiljci na koţi su manji, manje je postoperativno stvaranje priraslica. Zbo g brţe mobilizacije pacijenata, smanjuje se rizik od tromboembolijskih komplikacija. Usled brţeg oporavka i kraćeg odsustvovanja sa posla, manji su i troškovi zdravstvenih fondova. Laparoskopija ima veoma široku primenu u dijagnostici i u lečenju endometrioze. Cilj operativnog tretmana je ekscizija ili koagulacija svih vidljivih endometriotičnih lezija, uključujući i adhezije i povratiti normalnu anatomiju. Dodatni hirurški procesi koji se koriste kod uklanjanja pelvičnog bola su laparoskop ska ablacija nerava materice (LUNA), koja se sastoji od presecanja senzitivnih vlakana koji napuštaju matericu kroz sakrouterine ligamente. U toku operativnog tretmana treba: razoriti ili otkloniti endometriotične implante i noduse, koagulisati ili ekscidirati kapsulu endometrioma i otkloniti priraslice. Različiti autori navode različite protokole tokom operativne laparoskopije endometrioma. Po Nezhatu operativna procedura počinje adheziolizom izmedju creva i pelvičnih organa radi bolje vizualizacije. Zatim se jajnici oslobadjaju od Duglasovog špaga i bočnog zida karlice, i izvrši inspekcija peritoneuma male karlice. Nakon toga se jajovodi oslobadjaju od priraslica i izvodi hromopertubacija. Na kraju se vaporizuju i reseciraju endometriotični implanti i endometriomi. Prema nekim autorima (Canis M.) adekvatan laparoskopski tretman se sprovodi u tri koraka. Prvo se načini dijagnostička laparoskopija i uzme uzorak peritonealne tečnosti radi citološke dijagnoze i biopsija implanata ili peritoneuma radi patohistološke analize. Drugi korak je laparoskopska evaluacija ekstenzivnosti oboljenja i gradacija po rAFS sistemu. U terćem koraku sprovodi se drenaţa endometrioma, tretman peritonealnih implanata i cista, ovarioliza, hemostaza i peritonealna lavaţa. 18 Po drugim autorima, manje endometriome(3 cm) treba načiniti inciziju, odvojiti zid ciste od korteksa jajnika i odstraniti ga u potpunosti. Da bi se sprečili recidivi, zid endometrioma se mora ukloniti, uz što bolje očuvanje jajničkog tkiva. Manje od desetine jajnika je dovoljno da bi se očuvala funkcija jajnika i fertilitet (62). Površne lezije jajnika mogu biti vaporizovane ili ekscidirane. Uklanjanje priraslica se mora vrlo pazvljivo izvesti uz maksimalno čuvanje tkiva i organa. Adhezije mogu biti debele, vaskularizovane i vrlo adherentne. Mogu se ukloniti laserom, bipolarom ili UZ-nim noţem. Avaskularne, tanje priraslice se mogu teretirami oštro makazama ili tupo. Hidrodisekcija je korisna za identifikaciju i formiranje prostora što omogućava bezbedniju disekciju. Za hemostazu se koriste laser, UZ -ni ili elektrohirurški instrumenti, a kod povrede većih krvnih sudova laparoskopski klipsovi. Peritonealni implanti manji od 2mm se tretiraju ekscizijom, vaporizacijom ili koagulacijom. Ako je implant veći od 3 mm neophodna je ekscizija ili vaporizacija, a kod lezija većih od 5 mm, najsigurnije je uraditi eksciziju. Ekscizija se moţe izvesti upotrebom lasera, bipolarne ili monopolarne stuje, UZ -nim noţem, makazama. Ekscizija duboke endometrioze moţe biti veoma komplikovana hirurška intervencija koja zahteva veliko iskustvo operatora. Kod pacijentkinja sa teţim oblikom bolesti, predloţeno je da se 3 meseca pre operativnog zahvata sprovede medikamentozna terapija da bi se redukovala vaskularizacija i smanjila veličina nodusa (75). Mada po nekim auto rima, preoperativna hormonska terapija moţe biti faktor rizika za otklanjanje normalnog tkiva jajnika u toku laparoskopske operacije endometrioma (102), kao i faktor rizika za navraćanje endometrioma nakon cistektomije (85). Najčešće se sprovode konzervativne procedure, jer se preteţno radi o ţenama u reproduktivnom dobu, a radikalniji zavati, kao što su ooforektomija, ili totalna histerektomija, su rezervisani za vrlo teške slučajeve ili kod ţena sa završenom reprodukcijom preko 40 –te godine ţivota. Radikalne procedure se, uglavnom, sprovode putem laparotomije. 19 Postoje tri hirurške metode u operativnom tretmanu endometriotičnih cista: cistektomija, ili ekscizija kapsule, cistotomija, ili fenestracija sa koagulacijom kapsule ciste i “th ree-stage procedure”- procedura u tri akta. Definitivno, kompletna ekscizija kapsule je prihvatljivija metoda u odnosu na cistitomiju, u smislu potpunog odstranjenja endometrioze i sprečavanja recidiva bolesti, ali se mogu koristiti obe, u zavisnosti od toka operacije. Ako se cistektomija lako odvija, treba je uraditi, ali ako se ne moţe lako ući u klivaţ, ili se ima utisak uklanjanja ovarijalnog tkiva ili laceracije jajnika, treba pristupiti cistotomiji sa termokauterizacijom endometriotičnog tkiva. Procedura u tri koraka podrazumeva da se u toku prve laparoskopije načini cistotomija i drenaţa endometrioma. Nakon toga se pacijentkinja podvrgava medikamentoznoj terapiji izvestan period, da bi se prilikom sekundarne laparoskopi je načinila ekscizija kapsule ciste. U nekim radovima uočeno je veće očuvanje funkcionalnog tkiva jajnika (broj antralnih folikula) kod pacijentkinja tretiranih ovom metodom u odnosu na one gde je uradjena cistektomija u prvom aktu (109). Rektovaginalne noduse, obavezno treba ukloniti. Operativni zahvat je efikasan kako u lečenju infertilitetea tako i u otklanjanju bola. 20 2. CILJEVI ISTRAŽIVANJA Po pretpostavci istraţivanja očekuje se da će vrednosti uterusno -ovarijalnih hemodinamskih parametara, predstavljeni kroz indekse otpora i pulsatilnosti kod pacijentkinja koje imaju endometriozu umerenog i teškog stepena, odstupati od normalnih (fizioloških) vrednosti. Očekuje se da će nakon primene laparoskopske operacije u lečenju umerene i teške endometrioze uterusno-ovarijalna hemodinamika biti značajno bolja u odnosu na početnu, da će se povećati prokrvljenost uterusa kao i folikularna aktivnost ovarijuma. Posledica poboljšanja uterusno -ovarijalne hemodinamike biće po većanje mogućnosti spontanih trudnoća . Osnovni cilj istraţivanja je da se ispita adekvatnost i efikasnost primene odreĎenog laparoskopskog postupka u lečenju endometrioze. U tom smislu posebno će se uzimati u obzir lokalizacija i stepen oboljenja. Uterusno-ovarijalna hemodnamika kod endometrioze biće predmet posebne analize, kao indikator fizioloških funkcija koje su u alteraciji sa prisustvom bolesti, ali i kao pokazatelj uspešnosti u lečenju. 21 3. MATERIJAL I METODE U periodu od jula 2010. do januara 2011. godine dobijeni su ultrasonografski kolor Doppler nalazi 60 infertilnih ţena sa konačnom dijagnozom endometrioze umerenog (35 slučajeva) ili teškog oblika (25 slučajeva)* i 45 ţena bez endometrioze (bez ikakvog oboljenja koje uzrokuje infertilitet). Svih 60 pacijentkinja imalo je po ultrazvučnom nalazu znake endometrioze pa je u ispitivanom periodu bilo podvrgnuto laparoskopiji, u cilju konačnog dijagnostičkog postupka. Nakon toga, pacijentkinje iz ove grupe bile su podvrgnute nekom v idu laparoskopskog operativnog zahvata u cilju lečenja infertiliteta. Pacijentkinje su podvrgnute konvencionalnom transvaginalnom i kolor Doppler pregledu pomoću ultrasonografskog ureĎaja Voluson Expert proV GE, korišćenjem 5 MHz transvaginalnog transdusera. Primena ultrasonografskog color Doppler -a doprinela je u dijagnostičkom postupku ali je prvenstvena namena bila u terminima merenja krvnih protoka. Vizuelizacijom karakteristika cirkulacije na nivou arterija uterine i arterije ovarica utvrĎivana je hemodinamika kao indikator efekta terapije u lečenju endometrioze. Pregled je obavljan u proliferativnoj ili ovulatornoj fazi menstrualnog ciklusa (11 -14. dana), pri istovetnom poloţaju pacijentkinja, u pribliţno istom periodu dana i od strane iste osobe, čime su stvoreni uslovi za objektivnost nalaza i meĎusobnu uporedivost. Ovulatorni termin merenja hemodinamskih karakteristika odabran je u nameri da se u tom periodu odredi kolika je, posredno izraţena, implataciona moć, odnosno fertilna sposobnost – što je i bio krajnji cilj. Pregled je trajao u proseku 10 min, maksimalno 15 min. Korišćen je kolor Doppler mod za prikaz slike krvnih protoka. Prikaz arterije uterine utvrĎen je na stani cerviksa dok su signali protoka ovarijuma dobijeni iz hilarnog reg iona i intraovarijalnih signala arterijskog protoka ovarijalnog perinhema. Filter (50 -100Hz) korišćen je 22 u cilju eliminacije smetnji , odnosno nisko -frekventnih signala. Nakon dobijanja kontinualne slike talasne forme protoka, odredjivan je prosek od 3 -5 kardialnih ciklusa za elektronsko izračunavanje PI i RI iz Dopplerovog spektra, korišćenjem sledećih relacija: RI=pik sistolne frekvencije- end diastolna frekvencija / pik sistolne frekvencije PI= pik sistolne frekvencije- end diastolna frekvencija / prosek sistolne frekvencije U dijagnostičkom postupku kao dopunska metoda korišćen je nalaz serumske koncentracije biohemijskog markera CA -125. Indikator prisustva endometrioze bazirao se na koncentracijama koje su prelazile 35 IU/ml. MeĎutim, u toku i straţivanja utvrĎivana je prava dijagnostička vrednost ovog markera, pogotovu kada je u pitanju stepen oboljenja. Laparoskopska operativna tehnika koja je primenjivana u svim slučajevima umereno teškog i teškog stepena endometrioze obuhvatala je različite varijante i kombinacije u zavisnosti od konkretnog slučaja: resekcija, ekscizija inplantanata endometrioze, elektro -kauterizacija, resekcija i aspiracija endometrioma. Statistička analiza je primenjena uz korišćenje SPSS softverskog paketa verzija 13.0. Statistički metod obrade istraţivanih podataka obuhvatio je primenu deskriptivne statistike, analizu signifikantnosti razlika parametarskih i neparametarskih obeleţja, testiranje značajnosti postavljenih hipoteza, testiranje varijanse, korelacionu, regresionu i ROC analizu. Statistička signifikantnost izmeĎu ispitivanih grupa je ocenjivana preko Fisher -ovog exact testa, Chi- kvadrat, Studentovog t-testa, Mann –Whitney U testa. MeĎusobna veza izmeĎu varijabli je odreĎivana pomoću Pearsonove korelacije. Rezu ltati su smatrani signifikantnima ukoliko je p-vrednost bila manja od 0.05. *po revidiranoj klasifikaciji Američkog udruţenja za sterilitet - III i IV stepen (1996.) (moderate / severe stage of endometriosis) 23 4. REZULTATI ISTRAŽIVANJA 4.1. Demografski i kliničko-anamnestički parametri U ispitivanom uzorku od 105 pacijentkinja bilo je 35 (33.3%) sa umerenim i 25 (23.8%) sa teškim stepenom endometrioze, dok je kontrolnu grupu činilo 45 (42.9%) zdravih ţena bez endometrioze. (Grafik 1.). 33.3% 23.8% 42.9% umerena endometrioza teška endometrioza KONTROLNA grupa Grafik 1. Raspodela po grupama istraţivanog uzorka Raspodele pacijentkinja po intervalima starosne dobi, što je prikazano na Tabeli1. i Grafiku 2. razlikuju se izmeĎu ispitivanih grupa. (p=0.031<0.05, 2= 6.971, Kruskal Wallis Test). Znatno je veća zastupljenost pacijentkinja sa umerenim (31.4%) i teškim (40.0%) stepenom endometriozom, sa preko 35 godina starosti, u odnosu na kontrolnu grupu (8.9%). Tabela 1. Raspodela po starosnoj dobi Godine starosti Stepen endometrioze KONTROLNA GRUPA umerena teška N % N % N % do 25 7 20.0 3 10.5 7 15.6 26 - 30 6 17.1 3 10.5 15 33.3 31 - 35 11 31.4 9 36.8 19 42.2 više od 35 11 31.4 10 40.0 4 8.9 UKUPNO 35 100.0 25 100.0 45 100.0 24 31.4 40.0 8.9 0 10 20 30 40 50 % umerena endometrioza teška endometrioza KONTROLNA grupa do 25 26 - 30 31 - 35 više od 35 Grafik 2. Raspodela grupa po starosnoj dobi UporeĎenjem prosečne starosne dobi po ispitivanim grupama (Tabela 2.) utvrĎuje se da je najviša starosna dob pacijentkinja sa teškim oblikom endometrioze 34.44.96 godina, što je statistički značajno više u odnosu na grupu sa umerenim stepenom endometrioze 31.25.92 (t=2.033, p=0.047) i u odnosu na kontrolnu grupu 30.84.28 (p=0.005, t=2.948, Student t-test) Tabela 2. Prosečna starosna dob i ekstremi starosne dobi po grupama GRUPA Godine starosti N Minimum Maximum prosek st. dev umerena endometrioza 35 20 40 31.2 5.92 teška endometrioza 25 24 39 34.4 4.96 KONTROLNA 45 20 37 30.8 4.28 Raspodela stepena obrazovanja prikazana je u grupi pacijentkinja sa endometriozom, bez obzira na stepen, i u kontrolnoj grupi. (Tabela 3., Grafik 3.). Testiranjem značajnosti razlika u raspodelama se dobija da razlika nije značajna. (p=0.529, Mann -Whitney U test). Na sličan način, veća je zastupljenost pacijentkinja sa endometriozom sa višim i visokim (oko 47 -58%) a zatim srednjim obrazovanjem (oko 28 -44%) kao i u kontrolnoj grupi. Ţene iz ispitivanog uzorka su značajno reĎe bile osnovnog obrazovanja (oko 9-13%), bez obzira na prisustvo endometrioze. 25 Tabela 3. Raspodela stepena obrazovanja obrazovanje grupa umerena/teška endometrioza KONTROLNA N % N % osnovno 8 13.3 4 8.9 srednje 17 28.3 20 44.4 više/ visoko 35 58.3 21 46.7 UKUPNO 60 100.0 45 100.0 13.3 28.3 58.3 8.9 44.4 46.7 0 10 20 30 40 50 60 umerena/teška endometrioza KONTROLNA grupa osnovno srednje više/ visoko Grafik 3. Raspodela stepena obrazovanja po grupama Sličnost u raspodelama po zanimanju takoĎe je dokazana. (Tabela 4., Grafik 4. p=0.540, Mann-Whitney U test=1134.5). U oko 60-70% slučajeva ispitanice su bile po zanimanju sluţbenice ili nekog drugog zanimanja (nastavnici, rukovodioci), koje je odgovaralo višem ili visokom obrazovanju u odnosu na manji broj zastupljenih radnica ili domaćica (13-18%), nezavisno od prisustva endometrioze. Tabela 4. Raspodela zanimanja zanimanje grupa umerena/teška endometrioza KONTROLNA N % N % domaćice 8 13.3 7 15.6 radnice 11 18.3 6 13.3 sluţbenice 18 30.1 12 26.7 ostalo 23 38.3 20 44.4 UKUPNO 60 100.0 45 100.0 26 13.3 18.3 30.1 38.3 15.6 13.3 26.7 44.4 0 10 20 30 40 50 umerena/teška endometrioza KONTROLNA grupa domaćice radnice sluţbenice ostalo Grafik 4. Raspodela zanimanja po grupama Na Tabeli 5. i Grafiku 5. prikazana je raspodela po paritetu, bez obzira na stepen endometrioze i u kontrolnoj grupi. Ţene sa endometriozom, bilo umerenog ili teškog stepena, najčešće su nulipare, odnosno bez roĎene dece, u 76.7% slučajeva, što je signifikantno u odnosu na ţene sa jednim detetom, 23.3% ( p<0.001, 2-test=14.519). U ovoj grupi ispitanica paritet od 2 ili više izuzetno je retka pojava i u ovom uzorku takav slučaj se nije desio. U kontrolnoj grupi ţene su bile najčešće sa jednim detetom (55.6% slučajeva) a bila je jednaka zastupljenost nulipara i slučajeva pariteta 2 ili više(22.2%). Tabela 5. Paritet u ispitivanom uzorku paritet grupa umerena/teška endometrioza KONTROLNA N % N % 0 46 76.7 10 22.2 1 14 23.3 25 55.6 2 i više - - 10 22.2 UKUPNO 60 100.0 45 100.0 27 76.7 23.3 22.2 55.6 22.2 0 20 40 60 80 umerena/teška endometrioza KONTROLNA grupa 0 1 2 i više Grafik 5. Paritet u ispitivanom uzorku Značajnost razlika u r aspodelama pariteta kod ţena sa endometriozom, u odnosu na kontrolnu grupu zdravih ţena, je očigledna: ţene sa endometriozom umerenog i teškog stepena su najčešće nulipare, odnosno primarnog su infertiliteta. Kada se raspodela vrste infertiteta uporede po stepenu endometrioze, što se vidi na Tabeli 6. i Grafiku 6., utvrĎuje se da je primarni infertilitet signifikantna pojava kod teškog stepena endometrioze (92.0% slučajeva). U grupi sa umerenim stepenom endometrioze respektna je učestalost od 34.3% sluča jeva sa sekundarnim infertilitetom i ona nije značajno manja, na usvojenom nivou pouzdanosti p0.05, 2 – test=3.457). Tabela 6. Paritet u ispitivanom uzorku Vrsta infertiliteta Stepen endometrioze umerena teška N % N % primarni 23 65.7 23 92.0 sekundarni 12 34.3 2 8.0 UKUPNO 35 100.0 25 100.0 28 a) umerena endometrioza b) teška endometrioza Grafik 6. Vrsta infertiliteta po stadijumu endometrioze Duţina infertiliteta je sledeći anamnestički parametar od značaja u proceni uticaja prisustva endometrioze i stepena teţine oboljenja. Kao što pokazuje raspodela pacijentkinja po ovom obeleţju, na Tabeli 7. i Grafiku 7., postoji razlika izmeĎu umerenog i teškog stepena, na taj način da je kod teškog oblika endometrioze veća zastupljenost duţeg trajanja infertiliteta (7-9 i 10 i više godina). U oko 80% slučajeva pacijentkinje sa umerenim stepenom endometrioze infertilne su u trajanju od 4-6 godina ili do 3 godine. Testiranjem se dokazuje da je ova razlika i statistički značajna. (p=0.020, Mann-Whitney U test=273.4). Tabela 7. Duţina infertiliteta po stepenu endometrioze Duţina infertiliteta (godine) Stepen endometrioze umerena teška N % N % Do 3 7 20.0 4 16.0 4 - 6 20 57.1 8 32.0 7 - 9 5 14.3 9 36.0 10 i više 3 8.6 4 16.0 UKUPNO 35 100.0 25 100.0 65.7% 34.3% primarni sekundarni 92.0% 8.0% primarni sekundarni 29 20.0 57.1 14.3 8.6 16.0 32.0 36.0 16.0 0 10 20 30 40 50 60 umerena endometrioza teška endometrioza Do 3 4-6 7-9 10 i više godina Grafik 7. Duţina infertiliteta po stepenu endometrioze Prosečna duţina trajanja infertiliteta u skladu je s a prethodno razmatranom raspodelom po intervalima godina trajanja infertiliteta. Kod teţeg oblika endometrioze trajanje infertiliteta je u proseku 7.112.98 godina, što je signifikantno više, na usvojenom nivou pouzdanosti p<0.05, u odnosu na grupu pacije ntkinja sa umerenim stepenom endometrioze 5.40 2.90 godina. (p=0.046<0.05, t-test =2.032, Tabela 8.). Zaključuje se da je duţina infertiliteta u pozitivnoj korelaciji sa stepenom endometrioze. Tabela 8. GRUPA Trajanje infertiliteta N Minimum Maximum prosek st. dev umerena endometrioza 35 2 12 5.40 2.902 teška endometrioza 19 2 12 7.11 2.979 Pacijentkinje sa umerenom ili teškom endometriozom, sa značajnom učestalošću, pate od nekog oblika poremećaja menstrualnog ciklusa. Statistički je značajno v eća verovatnoća da kod umerenog u odnosu na teţak stepen endometrioze, menstrualni ciklus bude uredan (20% prema 4.0%), odnosno, uredan menstrualni ciklus kod teških oblika endometrioze izuzetno je retka pojava. Pojava je očigledna pa je nije potrebno statistički dokazivati. 30 Najčešći poremećaj menstrualnog ciklusa ispoljen je u vidu dismenoreje i to sa statistički visokom verovatnoćom (80% -96%) koja ne zavisi od stepena endometrioze, bilo umerenog ili teškog. (Tabela 9., Grafik 8.) Tabela 9. Karakteristike menstrualnog ciklusa menstrualni ciklus Stepen endometrioze umerena teška N % N % uredan 7 20.0 1 4.0 polimenorea/ hipermenorea 16 45.7 7 28.0 dismenorea 28 80.0 24 96.0 20.0% 45.7% 80.0% 4.0% 28.0% 96.0% 0 20 40 60 80 100 120 140 160 umerena endometrioza teška endometrioza uredan polimenorea/ hipermenorea dismenorea Grafik 8. Karakteristike menstrualnog ciklusa Pelvični bol je značajna karakteristika pri umerenom stepenu endometrioze (p=0.004, 2-test), a u slučaju teške endometrioze, vrlo je retka pojava da pelvičan bol nije prisutan. (Tabela 10. Grafik 9.). Moţe se zaključiti da je pelvičan bol prisutan kod umerenog i teškog stepena endometrioze sa signifikantnom, visokom učestalošću (od 74%-96%) i da nema statističke razlike u verovatnoći ove pojave u zavisnosti od stepena endometrioze: umerenog ili teškog. Tabela 10. Prisustvo pelvičnog bola i stepen endometrioze Pelvični bol Stepen endometrioze umerena teška N % N % DA 26 74.3 24 96.0 NE 9 25.7 1 4.0 UKUPNO 35 100.0 25 100.0 31 74.3 25.7 96.0 4.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % umerena endometrioza teška endometrioza DA NE Grafik 9. Prisustvo pelvičnog bola Dismenorea je simptom koji se javlja sa signifikantnom učestalošću (80%-92%) kod pacijentkinja sa endometriozom, bilo umerenog ili teškog stepena. (Tabela 11., Grafik 10.). Tabela 11. Dismenorea i stepen endometrioze Dismenorea Stepen endometrioze umerena teška N % N % DA 28 80.0 23 92.0 NE 7 20.0 2 8.0 UKUPNO 35 100.0 25 100.0 80.0 20.0 92.0 8.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % umerena endometrioza teška endometrioza DA NE Grafik 10. Dismenorea i stepen endometrioze 32 Dispareunija je sledeći simptom koji je zastupljen u značajno velikom broju slučajeva, od 80%-84%, nezavisno od razmatranog stepena endometrioze. Signifikantnost ove pojave je očigledna. (Tabela 12. Grafik 11.). Tabela 12. Dispareunia i stepen endometrioze dispareunia Stepen endometrioze umerena teška N % N % DA 28 80.0 21 84.0 NE 7 20.0 4 16.0 UKUPNO 35 100.0 25 100.0 80.0 20.0 84.0 16.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % umerena endometrioza teška endometrioza DA NE Grafik 11. Dispareunia i stepen endometrioze 4.2. Ca 125 u dijagnostici umerene i teške endometrioze Serumske koncentracije tumor markera ili biomarkera CA 125 razmatrane s u u odnosu na stepen endometrioze: umeren ili te ţak. Cilj je bio da se utvrdi da li je moguće da prosečna koncentracija ovog markera bude jedan od dodatnih ili alternativnih dijagnostičkih pokazatelja, u proceni stepena endometrioze. Na Tabeli 13. prikazane su s tatističke karakteristike ovog parametr a prema stepenu endometrioze. UporeĎenjem sa normalnim koncentracijama CA 125, za koje je utvrĎeno da su manje od 35 U/ml, prosečne koncentracije pri umerenoj i teškoj endometriozi su oko 2 i više puta veće. 33 Dokazano je da se koncentracije CA 125 nalaz e u pozitivnoj korelaciji sa porastom stepena endometrioze. (Pearsonov koeficijent korelacije 0.84). Primena ROC analize imala je za cilj da se odrede potencijalne granične vrednosti (cut off) koncentracija ovog markera pri kojima je moguće odrediti st epen endometrioze. Na osnovu raspoloţivih podataka u uzorku ovog istraţivanja, nije bilo moguće na osnovu koncentracija CA 125, sa signifikantnom verovatnoćom, precizirati da li je u pitanju umeren ili teţak stepen endometrioze. MeĎutim, sa statistički dok azanom značajnošću, moţe se tvrditi da se pri koncentracijama CA 125 većim od 60 U/ml , radi o umerenom ili višem stepenu endometrioze (AUC-Area Under the Curve =0.833, p<0.001). Senzitivnost primene ove granične vrednosti parametra CA 125, u proceni stepena endometrioze je 83.3% a specifičnost 80%. Tabela 13. Koncentracije CA 125 i stepen endometrioze GRUPA ca 125 N Minimum Maximum prosek st. dev umerena endometrioza 35 55.0 93.0 71.543 11.660 teška endometrioza 19 73.0 108.0 90.632 15.229 4.3. Lokalizacija umerene i teške endometrioze Najveća učestalost lokalizacije umerene endometrioze je na jajnicima (74.3%), peritoneumu(57.1%), sakrouterinoj ligamenti(40.6%). Oko jedne trećine ispitanica (28.6- 37.1%) imalo je lokalizaciju umerene endometrioze na crevima i rektovaginalno. Znatno su reĎe bile lokalizacije na jajovodima i ostale(14.3%). Kod teške endometrioze lokalizacija na jajnicima je najverovatnija, što je signifikantno više nego kod umerene endometrioze(96% prema 74.3%, 2test=8.509, p=0.033 ). Sledeće po učestalosti su lokalizacije na sakrouterinoj ligamenti i peritoneumu (64% i 52%), što je slično raspodeli kod umerene endometrioze i po učestalosti se značajno ne razlikuje. Teţi stepen endometrioze, u signifikantno većem broju u odnosu na um erenu formu oboljenja, lokalizovan je rektovaginalno (52% prema 28.6%, 2test=11.456, p=0.013). Ostale lokalizacije, na 34 jajovodima i crevima, kod teţeg oblika endometrioze javile su se u 20% -28% slučajeva. (Tabela 14. Grafik 12.). Tabela 14. Lokalizacija pri umerenom i teškom stepenu endometrioze Lokalizacija Stepen endometrioze umerena teška N % N % Peritoneum 20 57.1 13 52.0 Sakrouterina ligamenta 17 40.6 16 64.0 Rektovaginalno 10 28.6 13 52.0 Creva 13 37.1 5 20.0 Jajnik 26 74.3 24 96.0 Jajovod 5 14.3 6 24.0 Ostalo 5 14.3 7 28.0 14.3 28.0 14.3 24.0 74.3 96.0* 37.1 20.0 28.6 52.0* 40.6 64.0 57.1 52.0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Peritoneum Sakrouterina ligamenta Rektovaginalno Creva Jajnik Jajovod Ostalo umerena endometrioza teška endometrioza Grafik 12. Lokalizacija(%) pri umerenom i teškom stepenu endometrioze Pravu sliku o raspodeli fokusa endometrioze po lokalizacijama, predstavlja Tabela 15. i Grafik 13., gde se vidi da je izolovana pojava umerene i teške endometrioze na jednoj lokalizaciji, retka pojava. Multifokalnost endometrioze umerenog i teškog stepena je evidentna. 35 Naročito se to odnosi na teţi stepen ovog oboljenja, gde se 3-4 lokalizacije i preko 4 javljaju u 36% slučajeva. Drugim rečima, u oko dve trećine slučajeva (72%) teţak stepen endometrioze rasporostranjen je, u značajnom broju slučajeva, na najmanje tri lokalizacije (2test, p<0.001). Kod umerene endometrioze postoji statistički jednaka verovat noća da su ţarišta lokalizovana na jednoj ili dve (48.6%) ili više lokalizacija (51.4%). U odnosu na teţak stepen endometrioze, znatno je reĎa pojava više od četiri udruţene lokalizacije (17.1% prema 36.0%.2test=9.743, p=0.023). Bez obzira na stepen endometrioze, najčešća je pojava onih udruţenih lokalizacija koje su, prethodno razmatrane, kao najučestalije. Tako se kod umerene endometrioze pojavljuju najčešće kombinacije lokalizacija na jajnicima, peritoneumu, sakrouterinoj ligamenti i crevima. Kod teţeg oblika oboljenja najčešća lokalizacija ţarišta na jajnicima i sakrouterinoj ligamenti, često je udruţena sa proširenjima na jajovod, peritoneum i rektovaginalno. Tabela 15. Broj udruţenih lokalizacija umerene i teške endometrioze Broj udruţenih lokalizacija Stepen endometrioze umerena teška N % N % 1-2 17 48.6 7 28.0 3-4 12 34.3 9 36.0 >4 6 17.1 9 36.0 UKUPNO 35 100.0 25 100.0 28.0 36.0 36.0* 48.6 34.3 17.1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % umerena endometrioza teška endometrioza 1-2 3-4 >4 Grafik 13. Broj udruţenih lokalizacija umerene i teške endometrioze 36 4.4. Rezultati laparoskopskog lečenja Rezultati laparoskopskog le čenja su na Tabeli 16. i Grafiku 14. predstavljeni kliničkim karakteristikama koje su na početku studije analizirani pre primene laparoskopske procedure u poreĎenju sa periodom nakon lečenja i to po stepenu endometrioze. Kod umerene endometrioze i prisutnih kliničkih manifestacija navedenih u Tabeli 16., pre lečenja (u 70 -80% slučajeva), poboljšanje, u smislu nestanka simptoma, nastalo je u signifikantnom broju slučajeva u kontrolnim terminima 3 -6 meseci nako n laparoskopskog lečenja. Tako da su odreĎene kliničke manifestacije, nakon ovog perioda, zabeleţene samo u oko 14 -26% slučajeva. Signifikantnost ovakvog poboljšanja je očigledna pa je nije potrebno statistički dokazivati. Poboljšanje kliničkih karakteri stika nakon lečenja usledilo je i u grupi sa teškom endometriozom. Od prisutnih 84% -96% slučajeva sa simptomima prisustva endometrioze, nakon laparoskopskog lečenja, prisustvo neţeljenih simptoma smanjilo se na 28 -56% slučajeva, u posmatranom periodu. Primetno je da je pelvični bol ostao prisutan u respektnom broju u ovoj grupi ispitanica (56%) ali i to je značajno poboljšanje u odnosu na početnih 96% slučajeva. I ostale karakteristike ostale su zastupljene sa većom verovatnoćom u odnosu na umerenu endometriozu. Tabela 16. Kliničko-anamnestičke karakteristike pre i nakon laparoskopskog lečenja endometrioze Kliničko-anamnestičke karakteristike Stepen endometrioze umerena teška PRE POSLE PRE POSLE N % N % N % N % Pelvični bol 26 74.3 6 17.1 24 96.0 14 56.0 Dismenorea 28 80.0 5 14.3 23 92.0 12 48.0 Dispareunia 28 80.0 5 14.3 21 84.0 7 28.0 Anovulacija 24 69.6 9 25.7 21 84.0 11 44.0 37 Grafik 14. Kliničko-anamnestičke karakteristike pre i nakon laparoskopskog lečenja endometrioze Incidenca trudno će posle laparoskopskog lečenja infertiliteta u ispitivanim grupama, pokazuje pravi efekat primene ovog terapeutskog postupka. Na Tabeli 17. i Grafiku 15. se vidi da je do trudnoće došlo u 4 slučaja (11.4%) pacijentkinja sa umerenom end ometriozom, u periodu 3 -6 meseci nakon tretmana. Kada je u pitanju laparoskopsko lečenje lezija teške endometrioze, do trudnoće je došlo nakon 6 meseci lečenja u jednom slučaju (4% ). Tabela 17. Ishod lečenja infertiliteta nakon laparoskopskog lečenja endometrioze Ishod lečenja Stepen endometrioze umerena teška N % N % Trudnoća 4 11.4 1 4.0 Period (od operacije do trudnoće) 3-6 meseci u proseku 4.5 6 meseci 11.4% 4.0% 0 5 10 15 umerena endometrioza teška endometrioza Trudnoća nakon laparoskopske operacije Grafik 15. Ishod lečenja infertiliteta nakon laparoskopskog lečenja endometrioze teška endometrioza umerena endometrioza 56.0 48.0 28.0 44.0 96.0 92.0 84.0 84.0 17.114.314.325.7 74.3 80.0 80.0 69.6 0 50 100 150 200 250 300 350 400% PRE POSLE PRE POSLE Pelvični bol Dismenorea Dispareunia Anovulacija 38 Lokalizacija endometrioze kod pacijentkinja koje su ostale trudne nakon laparoskopskog lečenja, u slučaju umerene endometrioze, obuhvatala je i najčešće lokalizacije: jajnik i jajovod, zatim sakrouterina ligamenta i peritoneum. Kombina cija lokaliteta lezija endometrioze obuhvatala je kombinaciju lezija ovih najzastupljenijih, ali nije prelazila četiri istovremeno. U jednom slučaju teške endometrioze, koja je rezultirala trudnoćom nakon lečenja, lokalizacija lezija bila je isključivo na jajnicima i sakrouterinoj ligamenti. (Tabela 18., Grafik 16.). Tabela 18. Lokalizacija laparoskopski lečene endometrioze u grupi trudnica Lokalizacija (preoperativno) Stepen endometrioze - trudnice postoperativno umerena (N=4) Teška (N=1) N % N % Peritoneum 1 25.0 - - Sakrouterina ligamenta 1 25.0 1 100.0 Jajnik 4 100.0 1 100.0 Jajovod 2 50.0 - - 2 4 1 1 1 1 0 1 2 3 4 5 Peritoneum Sakrouterina ligamenta Jajnik Jajovod umerena endometrioza (4 slučaja) teška endometrioza(1 slučaj) Grafik 16. Broj lokalizacija laparoskopski lečene endometrioze u grupi trudnica 39 Ostale karakteristike ţena koje su ostale trudne nakon laparoskopskog lečenja (Tabela 19., Grafik 17.) pokazuje da su u proseku imale 28 godina, sa trajanjem infertiliteta oko četiri godine. Prosečna preoperativna koncentracija Ca_125 u ovoj grupi bila je 77.4. Tabela 19. Ostale karakteristike u grupi trudnica (N=5) posle laparoskopskog lečenja infertiliteta parametar Minimum Maximum prosek st. dev godine starosti 24.0 32.0 28.0 3.74 duţina trajanja infertiliteta 2.0 8.0 4.1 2.44 ca_125 (preoperativno) 60.0 93.1 77.4 16.62 77.4 4.1 28.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 godine starosti duţina trajanja infertiliteta ca_125 (preoperativno) Trudnice nakon laparoskopske operacije endometrioze Grafik 17. Karakteristike u grupi trudnica (N=5) posle laparoskopskog lečenja infertiliteta 4.5. Uterusno-ovarijalna hemodinamika U proceduri dijagnostičkog postupka, odreĎivani su hemodinamski parametri, kod svih ispitanica obuhvać enih istraţivanjem. Grafička prezentacija ovih veličina (median, percentili, ekstremne vrednosti) pokazuje da je primena neparametarske statistike bila odgovarajući izbor, zbog karakteristika ovih parametara koje odstupaju od normalne raspodele. (Grafik 18.) 40 Grafik 18. Grafik 18. Hemodinamski parametri (median, percentili, ekstremne vrednosti) u ispitivanim grupama pre laparoskopskog lečenja endometrioze 451935N = ispitiv ane grupe KONTROLNAtezak st.umeren st. PIo_pre 1.4 1.2 1.0 .8 .6 .4 451935N = ispitivane grupe KONTROLNAtezak st.umeren st. RIu_pre 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 451935N = ispitivane grupe KONTROLNAtezak st.umeren st. RIo_pre 1.2 1.0 .8 .6 .4 .2 18 67 451935N = ispitivane grupe KONTROLNAtezak st.umeren st. PIu_pre 5 4 3 2 1 0 608495 66 70 4340 4 41 4.5.1. Uterusno-ovarijalna hemodinamika pre lečenja Prosečne veličine merenih hemodinamskih parametara, opseg pojave i rezultati testiranja statističke značajnosti razlika, razmatrani su u nastavku analize. Na Tabeli 20. i Grafiku 19. uporeĎenje ovih veličina vršeno je izmeĎu grupe sa umerenom endometriozom i kontrolne grupe. Sa visokom statističkom značajnošću median svih parametara, na nivou obe posmatrane arterije, razlikuje se u odnosu na kontrolnu grupu. (Mann W-test, p<0.001). Tabela 20. Hemodinamski parametri pre lečenja umerene endometrioze u poreĎenju sa kontrolnom grupom Tačka merenja (arterija) parametar grupa p umerena endometrioza KONTROLNA Median opseg Median opseg uterus PI 2.74 2.31-3.80 2.60 1.56-2.97 0.001* RI 0.83 0.76-0.92 0.65 0.57-0.73 <0.001* ovarijum PI 0.94 0.80-1.09 0.77 0.46-0.96 <0.001* RI 0.85 0.78-0.97 0.60 0.30-0.81 <0.001* Grafik 19. Hemodinamski parametri pre lečenja umerene endometrioze u poreĎenju sa kontrolnom grupom ovarijumi uterus 0.85 0.60 0.94 0.77 0.83 0.65 2.74 2.60 0 1 2 3 4 5 6 PI RI PI RI umerena endometrioza KONTROLNA grupa 42 Slično prethodnom rezultatu, u grupi sa teškim oblikom endometrioze, medijan svih razmatranih parametra, na obe arterije, signifikantno su veće veličine u odnosu na kontrolnu grupu. (Tabela 21., Grafik 20., Mann W , p<0.001). Tabela 21. Hemodinamski parametri pre lečenja teške endometrioze u poreĎenju sa kontrolnom grupom Tačka merenja (arterija) parametar grupa p teška endometrioza KONTROLNA Median opseg Median opseg uterus PI 2.80 2.26-3.58 2.60 1.56-2.97 <0.001* RI 0.89 0.83-0.92 0.65 0.57-0.73 <0.001* ovarijum PI 0.94 0.80-1.26 0.77 0.46-0.96 <0.001* RI 0.88 0.81-0.97 0.60 0.30-0.81 <0.001* Grafik 20. Hemodinamski parametri pre lečenja teške endometrioze u poreĎenju sa kontrolnom grupom Sledeće uporeĎenje, kao što je prikazano na Tabeli 22. i Grafiku 21., iz vršeno je izmeĎu ispitivanih grupa sa odreĎenim stepenom endometrioze. Indeks pulsatilnosti a.uterine i a.ovarice, je veličina koja se u proseku nije signifikantno razlikovala u slučajevima sa umerenom endometriozom, u poreĎenju sa teškim stepenom ovog oboljenja (2.74 prema 2.80 i 0.94 u obe grupe). ovarijumi 0.88 0.60 0.94 0.77 0.89 0.65 2.80 2.60 0 1 2 3 4 5 6 PI RI PI RI teška endometrioza KONTROLNA grupa uterus 43 MeĎutim, indeks otpora na oba merene arterije, ima značajno više vrednosti kada su u pitanju slučajevi sa teţim stepenom ovog oboljenja. (0.89 prema 0.83 i 0.88 prema 0.85). Moţe se zaključiti da je indek s pulsatilnosti inertnija veličina kada je u pitanju progresija stepena oboljenja i da indeks rezistencije krvnom protoku bolje reprezentuje stepen pogoršanja bolesti. Tabela 22. UporeĎenje hemodinamskih parametara umerene i teške endometrioze pre laparoskopskog lečenja Tačka merenja (arterija) parametar grupa p umerena endometrioza teška endometrioza Median opseg Median opseg uterus PI 2.74 2.31-3.80 2.80 2.26-3.58 0.814 RI 0.83 0.76-0.92 0.89 0.83-0.92 0.016* ovarijum PI 0.94 0.80-1.09 0.94 0.80-1.26 0.079 RI 0.85 0.78-0.97 0.88 0.81-0.97 0.011* Grafik 21. UporeĎenje hemodinamskih parametara umerene i teške endometrioze pre laparoskopskog lečenja Po pretpostavci istraţivanja, lokalizacija endometrioze ima uticaja na veličine hemodinamskih parametara okolnih arterija. U ovom slučaju blisko okruţenje a.uterine i a. ovarice, mesto je i najčešćih lokalizacija endometrioze: ovarijumi i sakrouterina ligamenta. Zbog toga je broj slučajeva pripadnosti lezija endometrioze na ovim lokalizacijama bio ovarijumi 0.85 0.88 0.94 0.94 0.83 0.89 2.74 2.80 0 1 2 3 4 5 6 PI RI PI RI umerena endometrioza teška endometrioza uterus 44 značajno veći u odnosu na ostale lokalizacije. Preliminarna analiza je pokazala da u tim slučajevima podela na odreĎene lokalizacije ne obezbeĎuje pouzdan broj podataka, ako se uzme u obzir i podela na stepen endometrioze, pa s e analiza hemodinamskih parametara po lokalizaciji vršila bez obzira na stepen endometrioze. Da bi se potvrdila postavljena hipoteza, u postupku statističke analize, odvojeni su svi slučajevi kod kojih je dominantna lokalizacija fokusa endometrioze gr avitirala ka arteriji na kojoj su mereni krvni protoci. Svi ostali slučajevi su, za posmatranu arteriju, tretirani kao grupa ostalih lokalizacija. Na Tabeli 23. i Grafiku 22. prikazane su statističke veličine hemodinamskih parametara na arteriji uterin i kao tački merenja pri lokalizaciji endometrioze koja bi mogla da bude od uticaja na pogoršanje performansi protoka ove arterije (sakrouterina ligamenta), kao i pri ostalim lokalizacijama. UporeĎenje mediana ovih veličina vršeno je sa kontrolnom grupom. Kao što se vidi sa pomenute tabele prose čan pulsatilni indeks uterusne arterije ima signifikantno više vrednosti u odnosu na kontrolnu grupu (2.74 prema 2.60, p<0.001), kada su lezije umerene i teške endometrioze uglavnom lokalizovane na sakrouterinoj lig amenti. Na ostalim lokalizacijama, koje uglavnom ne konvergiraju ka a.uterini, vrednosti indeksa pulsatilnosti ne razlikuju se značajno u odnosu na kontrolnu grupu (2.63 prema 2.60, p=282). MeĎutim, otpor krvnom protoku arterije uterine, veličina je koj a kod pacijentkinja sa umerenom i teškom endometriozom dominantno lokalizovanom na sakrouterinoj ligamenti, ali i na ostalim lokalizacijama, ima signifikantno više vrednosti nego u kontrolnoj grupi (0.83 i 0.73 prema 0.65, p<0.001). Moţe se zaključiti da je prosečni indeks otpora na nivou arterije uterine, kod umerene i teške endometrioze, faktor koji pokazuje pogoršanje performansi, bez obzira na lokalizaciju lezija endometrioze. 45 Tabela 23. Hemodinamika a.uterine u odnosu na dominantnu i ostale lokalizacije lezija umerene/teške endometrioze - signifikantnost razlika u odnosu na kontrolnu grupu Tačka merenja (arterija) par. Lokalizacija endometrioze KONTROLNA grupa3 P13 P23 Sakro-uterina ligamenta1 Ostale2 Median opseg Median opseg Median opseg uterus PI 2.74 2.31-3.80 2.63 2.31-2.80 2.60 1.56-2.97 <0.001* 0.282 RI 0.83 0.76-0.92 0.73 0.57-0.83 0.65 0.57-0.73 <0.001* <0.001* Grafik 22. Hemodinamika a.uterine u odnosu na dominantnu i ostale lokalizacije lezija umerene/teške endometrioze - signifikantnost razlika u odnosu na kontrolnu grupu Primenjujući isti postupak uporeĎenja, u nastavku analize, posmatrani su hemodinamski parametri a.ovarice u slučajevima gde je dominantna lokalizacija lezija endometrioze bila na ovarijumu, u poreĎenju sa ostalim lokalitetima. Kada je dominantna lokalizacija endometrioze na ovarijumima, tada je pogoršanje performansi krvnog protoka pripadajuće arterije izraţene preko oba ispitivana parametra: indeks pulsatilnosti (Pi=1.07 prema 0.77 u kontrolnoj grupi, p<0.001) i indeks otpora (Ri=0.88 prema 0.60 u kontrolnoj grupi, p<0.001). Istovremeno, pri ostalim lokalizacijama endometrioze, prosečne vrednosti oba hemodinamska parametra na nivou arterije ovarike, u odnosu na kontrolnu grupu, ne razlikuju se značajno. (Pi=0.78 0.83 0.73 0.65 2.74 2.63 2.60 0 1 2 3 4 5 6 7 8 PI RI sakro-uterina ligamenta ostale lok. KONTROLNA grupa uterus 46 prema 0.77 u kontrolnoj grupi, p=0.748 i Ri=0.61 prema 0.60 u kontrolnoj grupi, p=0.051, Tabela 24., Grafik 23.). Tabela 24. Hemodinamika a.ovarica u odnosu na dominantnu i ostale lokalizacije lezija umerene/teške endometrioze - signifikantnost razlika u odnosu na kontrolnu grupu Tačka merenja (arterija) par. Lokalizacija endometrioze KONTROLNA grupa3 P13 P23 ovarijum1 Ostale2 Median opseg Median opseg Median opseg ovarijum PI 1.07 0.94-1.10 0.78 0.66-0.83 0.77 0.46-0.96 <0.001* 0.748 RI 0.88 0.85-0.97 0.61 0.49-0.83 0.60 0.30-0.81 <0.001* 0.051 Grafik 23. Hemodinamika a.ovarica u odnosu na dominantnu i ostale lokalizacije lezija umerene/teške endometrioze - signifikantnost razlika u odnosu na kontrolnu grupu 4.5.2. Uterusno-ovarijalna hemodinamika posle lečenja U kontrolnim ultrasonografskim merenjima, koja su izvršena u postoperativnom periodu od tri meseca, izmereni su isti hemodinamski parametri u svim ispitivanim grupama. Nakon primenjenog laparoskopskog zahvata, u cilju otklanjanja lezija umerenog stepena endometrioze, prosečne vrednosti hemodinamskih parametara arterije uterine i dalje su bile signifikantno više, na usvojenom nivou pouzdanosti, u poreĎenju sa kontr olnom grupom (Pi=2.68 prema 2.60 u kontrolnoj grupi, p<0.001i i Ri=0.71 prema 0.65 u kontrolnoj grupi, p<0.001). 0.88 0.61 0.60 1.07 0.78 0.77 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 PI RI ovarijum ostale lok. KONTROLNA grupa ovarijumi 47 Stvarno poboljšanje karakteristika krvne perfuzije, dokazuje se na nivou a.ovarijuma, gde se oba hemodinamska parametra, u postoperativnom periodu, ne razlikuju značajno od kontrolne grupe. (Pi=0.81 prema 0.77 u kontrolnoj grupi, p=0.091 i Ri=0.63 prema 0.60 u kontrolnoj grupi, p=0.109, Tabela 25. i Grafik 24). Tabela 25. Hemodinamski parametri posle lečenja umerene endometrioze u poreĎenju sa kontrolnom grupom Tačka merenja (arterija) parametar grupa p umerena endometrioza KONTROLNA Median opseg Median opseg uterus PI 2.68 2.25-3.74 2.60 1.56-2.97 <0.001* RI 0.71 0.64-0.80 0.65 0.57-0.73 <0.001* ovarijum PI 0.81 0.51-0.97 0.77 0.46-0.96 0.091 RI 0.63 0.32-0.78 0.60 0.30-0.81 0.109 Grafik 24. Hemodinamski parametri posle lečenja umerene endometrioze u poreĎenju sa kontrolnom grupom Kada je u pitanju teška endometrioza, konstatuje se da se prosečne vrednosti parame tra krvnog protoka, na oba nivoa merenja i dalje signifikantno razlikuju od kontrolne grupe, u periodu nakon lečenja, odnosno nakon laparoskopske intervencije. (Pi=2.74 prema 2.60 u kontrolnoj grupi, p=0.011i i Ri=0.77 prema 0.65 u kontrolnoj grupi, p<0. 001 a. uterine, Pi=0.83 prema 0.77 u kontrolnoj grupi, p<0.001, i Ri=0.64 prema 0.60 u kontrolnoj grupi, p=0.001). Tabela 26. i Grafik 25. ovarijumi uterus 0.63 0.60 0.81 0.77 0.71 0.65 2.68 2.60 0 1 2 3 4 5 6 PI RI PI RI umerena endometrioza KONTROLNA grupa 48 Tabela 26. Hemodinamski parametri posle lečenja teške endometrioze u poreĎenju sa kontrolnom grupom Tačka merenja (arterija) parametar grupa p teška endometrioza KONTROLNA Median opseg Median opseg uterus PI 2.74 2.20-3.52 2.60 1.56-2.97 0.011* RI 0.77 0.71-0.80 0.65 0.57-0.73 <0.001* ovarijum PI 0.83 0.68-1.14 0.77 0.46-0.96 <0.001* RI 0.64 0.49-0.95 0.60 0.30-0.81 0.001* Grafik 25. Hemodinamski parametri posle lečenja teške endometrioze u poreĎenju sa kontrolnom grupom U nastavku analize izvršena su upore Ďenja prosečnih hemodinamskih parametara slučajeva sa odreĎenim stepenom endometrioze, pre i posle laparoskopskog lečenja, odnosno primene laparoskopske intervencije na lezijama endometrioze. Na Tabeli 27. i grafiku 26. se vidi da je do signifikantnog poboljšanja merenih indeksa protoka (Pi i Ri) u oba slučaja došlo na ovarijalnoj arteriji (Pi=0.94 pre i 0.81 posle i Ri=0.85 pre i 0.63 posle, p<0.001). Kao što je prethodna analiza pokazala, ovo poboljšanje je takvo da se ove prosečne vrednosti više nisu značajno razlikovale od kontrolne grupe. ovarijumi 0.64 0.60 0.83 0.77 0.77 0.65 2.74 2.60 0 1 2 3 4 5 6 PI RI PI RI teška endometrioza KONTROLNA grupa uterus 49 Kod hemodinamike uterusne arte rije, nakon laparoskopskog lečenja umerene endometrioze, značajno je smanjena prosečna vrednost indeksa otpora ove arterije u odnosu na prosek pre tretmana (Ri=0.71 prema 0.83, p<0.001). Na istom nivou merenja, prosečan indeks pulsatilnost, i pored zabe leţenog pada (sa 2.74 na 2.68) u posmatranom periodu nakon intervencije, nije i statistički značajan. (p<0.240). Tabela 27. UporeĎenje hemodinamskih parametara umerene endometrioze pre i posle laparoskopskog lečenja Tačka merenja (arterija) parametar umerena endometrioza p PRE lapar.operacije POSLE lapar.operacije Median opseg Median opseg uterus PI 2.74 2.31-3.80 2.68 2.25-3.74 0.240 RI 0.83 0.76-0.92 0.71 0.64-0.80 <0.001* ovarijum PI 0.94 0.80-1.09 0.81 0.51-0.97 <0.001* RI 0.85 0.78-0.97 0.63 0.32-0.78 <0.001* Grafik 26. UporeĎenje hemodinamskih parametara UMERENE endometrioze pre i posle laparoskopskog lečenja Na Tabeli 28. i Grafiku 27. dat je prikaz primene iste analize u grupi sa teškim stepenom endometrioze. Efekat primene laparoskopskog lečenja, sličan je kao u prethodno razmatranoj grupi, sa umerenim stepenom endometrioze. ovarijumi 0.64 0.60 0.83 0.77 0.77 0.65 2.74 2.60 0 1 2 3 4 5 6 PI RI PI RI PRE lapar.operacije POSLE lapar.operacije uterus 50 Do poboljšanja hemodinamike, smanjivanja mediana parametara, došlo je na oba merna nivoa, po svim parametrima: (Pi=0.94 prema 0.83, p=0.040 i Ri=0.88 prema 0.64, p<0.001 arterije ovarijuma, i Ri=0.89 prema 0.77, p<0.001, arterije uterusa). Slično prethodno razmatranom stepenu endometrioze, u slučaju teške endometrioze, jedino poboljšanje krvnog protoka izraţeno kroz prosečan indeks pulsatilnosti, nije signifikantno u posmatranom periodu merenja. (Pi=2.80 prema 2.74, p=0.418>0.05). Tabela 28. UporeĎenje hemodinamskih parametara teške endometrioze pre i posle laparoskopskog lečenja Tačka merenja (arterija) parametar teška endometrioza p PRE lapar.operacije POSLE lapar.operacije Median opseg Median opseg uterus PI 2.80 2.26-3.58 2.74 2.20-3.52 0.418 RI 0.89 0.83-0.92 0.77 0.71-0.80 <0.001* ovarijum PI 0.94 0.80-1.26 0.83 0.68-1.14 0.040* RI 0.88 0.81-0.97 0.64 0.49-0.95 <0.001* Grafik 27. UporeĎenje hemodinamskih parametara TEŠKE endometrioze pre i posle laparoskopskog lečenja ovarijumi 0.88 0.64 0.94 0.83 0.89 0.77 2.80 2.74 0 1 2 3 4 5 6 PI RI PI RI PRE lapar.operacije POSLE lapar.operacije uterus 51 Od posebnog interesa je bilo da se utvrde prosečne vrednosti hemodinamskih parametara u grupi pacijentkinja kod kojih je došl o do trudnoće, nakon laparoskopskog lečenja infertiliteta. Na Tabeli 29. prikazani su ovi rezultati u poreĎenju sa kontrolnom grupom a na Grafiku 28. uporedjivane su raspodele ovih parametara izmeĎu svih istraţivanih grupa. Hemodinamski parametri ovarija lne arterije u grupi trudnica nakon laparoskopskog lečenja infertiliteta uzrokovanog umerenom i teškom endometriozom, ne razlikuju se značajno u odnosu na kontrolnu grupu. (Pi=0.78 i Ri=0.59, u grupi trudnica prema Pi=0. 77 i Ri=0.60, u kontrolnoj grupi, p=0.826 i p=0.925). Prosečan indeks rezistencije krvnom protoku arterije uterine u grupi trudnica takoĎe se signifikantno ne razlikuje od kontrolne grupe (0.71 prema 0.65), dok je median pulsatilnog indeksa ove arterije kod trudnica signifikantno niţi i od kontrolne grupe. Zaključuje se da je hemodinamika obeju posmatranih arterija signifikantno poboljšana po svim merenim parametrima u grupi trudnica, nakon laparoskopskog lečenja umerene i teške endometrioze. Tabela 29. Hemodinamski parametri u grupi trudnica nakon lečenja endometrioze u poreĎenju sa kontrolnom grupom Tačka merenja (arterija) parametar grupa p Trudnice (N=5) KONTROLNA Median opseg Median opseg uterus PI 2.40 2.25-2.58 2.60 1.56-2.97 0.007* RI 0.71 0.64-0.75 0.65 0.57-0.73 0.170 ovarijum PI 0.78 0.71-0.85 0.77 0.46-0.96 0.826 RI 0.59 0.52-0.65 0.60 0.30-0.81 0.925 Exact-test 52 Grafik 28. Hemodinamski parametri u grupi trudnica nakon lečenja endometrioze u poreĎenju sa ostalim ispitivanim grupama umeren st. težak st. KONTROLNA Trudnice ispitivane grupe 1.00 2.00 3.00 4.00PIu_posle 40 95 84 60 70 66 umeren st. težak st. KONTROLNA Trudnice ispitivane grupe 0.55 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80RIu_posle umeren st. težak st. KONTROLNA Trudnice ispitivane grupe 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20PIo_posle umeren st. težak st. KONTROLNA Trudnice ispitivane grupe 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00RIo_posle 53 5. ZAKLJUČCI  Pacijentkinje sa teškim stepenom endometrioze u proseku su starije, sa duţim periodom trajanja infertiliteta i niţeg pariteta, u odnosu na lakše forme oboljenja.  Pelvični bol, dismenoreja i dispareunija su najčeš ći simptomi kod endometrioze umerenog ili teškog stepena.  Koncentracije Ca125 veće od 60 U/ml, sa signifikantnom verovatnoćom su zastupljene pri umerenom ili teškom stepenu endometrioze.  Najveća učestalost lokalizacije endometrioze je na jajnicima, perit oneumu, sakrouterinoj ligamenti a kod teškog stepena endometrioze signifikantan je broj rektovaginalnih lokalizacija.  Udruţenost više lokalizacija česta je pojava kod endometrioze, u teškim formama oboljenja obuhvaćeno je najčešće preko tri lokalizacije.  Nakon 3 -6 meseci od laparoskopskog lečenja došlo je do poboljšanja kliničkih manifestacija endometrioze u signifikantnom broju slučajeva, bez obzira na stadijum endometrioze.  Nakon laparoskopskog lečenja, u periodu 3 -6 meseci, ostvarene su trud noće u 4% slučajeva teške endometrioze i 11.4% slučajeva umerene endometrioze.  Kod pacijentkinja koje su ostale trudne nakon laparoskopskog lečenja, lokalizacija endometrioze bila je naj češće na jajniku i jajovodu, zatim na sakrouterinoj ligamenti i peritoneumu.  Ţena koje su ostale trudne nakon laparoskopskog lečenja imale su u proseku 28 godina, sa trajanjem infertiliteta oko četiri godine. 54  Hemodinamski parametri obe ispitivane grupe sa endometriozom, na nivou ovarijuma i uterusa, imaju znatno više pr osečne vrednosti u odnosu na kontrolnu grupu.  Indeks pulsatilnosti a.uterine i a.ovarice u proseku se nije signifikantno razlikovao u slučajevima sa umerenom endometriozom u odnosu na teţak stadijum oboljenja.  Indeks otpora, na oba merene arterije, im a značajno više prosečne vrednosti u grupi sa teškim stepenom endometrioze u odnosu na umereni stepen oboljenja.  Indeks otpora a.uterine i a.ovarice je hemodinamski parametar koji ima veću senzitivnost kao pokazatelj progresije oboljenja.  Lokalizacija l ezija endometrioze ima značajan uticaj na performanse krvnih protoka arterija uterusa i ovarijuma.  Nakon primenjenog laparoskopskog zahvata, u cilju otklanjanja lezija umerenog stepena endometrioze, prosečne vrednosti hemodinamskih parametara arterije uterine i dalje su bile signifikantno više, dok se proseci na nivou arterije ovarice nisu značajno razlikovale u odnosu na kontrolnu grupu.  Nakon primenjenog laparoskopskog zahvata, u cilju otklanjanja lezija teškog stepena endometrioze, u periodu 3 -6 meseci, prosečne vrednosti hemodinamskih parametara obe arterije i dalje su bile signifikantno više u odnosu na kontrolnu grupu.  Do signifikantnog poboljšanja merenih indeksa protoka nakon lečenja, u oba stepena endometrioze, došlo je na ovarijalnoj arteriji, dok je na arteriji uterusa 55 samo indeks otpora bio niţi, u odnosu na prosečne vrednosti pre laparoskopskog lečenja.  Hemodinamika obeju posmatranih arterija signifikantno je poboljšana, po svim merenim parametrima, u grupi trudnica nakon laparoskopskog lečenja umerene i teške endometrioze. 56 6. DISKUSIJA 6.1. Endometrioza III i IV stadijuma- terapijski pristup Predmet istra ţivanja ove disertacije su III i IV stadijumi endometrioze posmatrani iz aspekta hemodinamike arterija uter usa i ovarijuma. Postoje najmanje tri razloga koja su bila odlučujuća za odabir pacijentkinja sa ovim stadijumom endometrioze: 1) najčešće prisustvo infertiliteta i jakih, povremenih ili stalnih bolova u maloj karlici, kao i ostalih nepoţeljnih simptoma, 2) duboka infiltriranost i proširenost ţarišta endometrioze, što se odraţavalo na prokrvljenost zahvaćenih tkivnih struktura i hemodinamiku glavnih arterija, 3) primenljivost laserske operativne tehnike kao metode izbora u cilju lečenja. Endometrioza umerenog i t eškog stadijuma bila je predmet više publikovanih studija. Razmatrani su različiti terapeutski pristupci, bilo zbog toga što je odreĎena simpatologija bila izraţena, ili zbog infertiliteta koji je učestala pojava. (24,100). Usaglašeni su stavovi o primeni terapeutskih postupaka koji su primenljivi i u našim uslovima. Uobičajeni tretman endometrioze praćene bolom je primena medikamentozne terapije i supresija ovulacije, kao i operativna laparoskopija (69,114,119). Tretman infertiliteta uzrokovanog endometr iozom najčešće je primena laparoskopske operativne tehnike u cilju uklanjanja endometrioznog tkiva i lezija kao i asistirane reproduktivne tehnologije. Po ovom pitanju usaglašen je stav većine istraţivača. (44,47,51,70,115). Šematski prikaz mogućih rešenja u odnosu na preduzete korake u lečenju, prihvaćen je i u našim uslovima. Na Slici 1. šematizovani prikaz terapeutskog postupka odnosi se na endometriozu praćenu bolom a na Slici 2. šematizovano su predstavljeni koraci u slučajevima endometrioze i infertiliteta. 57 Slika 1. Terapeutski postupci u slučajevima endometrioze praćene bolom Slika 2. Terapeutski postupci u slučajevima endometrioze sa infertilitetom 58 U odabiru pacijentkinja iz ovog istraţivanja primenjena je izmenjena klasifikacija Američkog društva za plodnost koja u obzir uzima zahvaćenost trbušne maramice, jajnika i jajovoda endometriozom, gustoću priraslica, dubinu prodora ţarišta endometrioze, kao i zapušenost Douglasovog prostora. Iskustvo u praktičnoj primeni ove klasifikacije je dovelo do različitih polemika i tumačenja, tako da postoji više predloga za njeno proširenje i poboljšanje. Neki autori se zalaţu da je potreban i dodatni stadijum u definisanju endometrioze koji bi obuhvatio i najteţi stepen endometrioze - inoperabilnu endometriozu koja je toliko proširena da se ne moţe hirurški rešiti. Postoje i alternativni pristupi u klasifikovanju stadijuma, na primer oni koji se baziraju primarno na prisustvu i intenzitetu pelvičnog bola. Osnovni nedostatak svih klasifikacija je, v iše ili manje izraţena, subjektivnost ili pristrasnost procenitelja (32,42,124). Opredeljenje terapijskog postupka, lečenja pacijentkinja iz ove studije, baziralo se na ultrazvučnoj i laserskoj dijagnostici. Laparoskopija se smatra zlatnim standardom u dijagnostikovanju endometrioze. Postoje brojne činjenice o značaju primene naprednih metoda laparoskopije, nasuprot dogmatskih stavova o tome da jedino biopsija daje istinitu potvrdu bolesti. Neosporna je prednost primene ovih metoda koje omogućavaju da se u vizuelizaciji abdomena i karlice, prepoznavanjem lezija endometrioze, po potrebi i neposredno, primeni i odgovarajuči tretman (9,29,42). Pojedini autori veruju da je dijagnoza endometrioze na osnovu ultrasonografije prihvatljiva metoda. Uprkos uvaţ avanja laparoskopije i laparotomije kao zlatnog standarda, nagoveštava se da su minorne ili nešto veće komplikacije uvek moguće. Zato je od razumljivog interesa primena neinvazivnih tehnika, uključujući ultrasonografiju, CT, MRI i tumor markera u detekciji endometrioze. (19,29,112). 59 6.2. Kliničko-anamnestičke manifestacije Bol i infertilitet su primarne manifestacije prisustva endometrioze, a u slučajevima klasifikovanim III i IV stepenom ovog oboljenja, one su dominantne. Ima autora koji tvrde da intenzitet bola, kao i pojava infertiliteta, nisu isključivo vezani za stadijum endometrioze, nego da zavise od mnogih drugih faktora. Na primer, dubina infiltriranih lezija, njihova lokalizacija i prisustvo u površinama široke inervacije od presudnog su ut icaja na pojavu bola. Infertilitet moţe rezultirati kao posledica poremećenih anatomskih odnosa u karlici, prouzrokovanih fibroznim ili adhezivnim formacijama kod endometrioze. (4,5,77,112,140). Istraţivanjem simptoma endometrioze u ovoj studiji dokazan o je da su bol i infertilitet visoko korelisani sa stadijumom endometrioze. U slučajevima umerenog i teškog stadijuma ovog oboljenja bol, d ismenoreja i dispareunija, zastupljeni su sa visoko signifikantnom učestalošću. Bol je izraţen kod skoro svih pacije ntkinja sa teškom endometriozom. Pojava bola često ne korelira sa veličinom zahvaćene površine nego veći efekat na pojavu bola i ostalih simptoma ima lokalizacija i dubina endometrijalnih implantanata. Bol moţe biti u korelaciji i sa stepenom peritonealne inflamacije, prisustvom adhezija, pre nego sa samom veličinom implantanata. Do sličnog zaključka došlo je više autora. (4,6,16,18,75,76). Reproduktivna funkcija ţene, kod uznapredovale endometrioze, ometena je na svim nivoima. Veze izmeĎu endometrioze i ne plodnosti usmerene su na činjenicu da endometrioza moţe dovesti do upale organa i peritoneuma male karlice. Negativan efekat prisustva endometrioze pokazuje se kroz anamnestičke pokazatelje iz ove studije, posebno u slučajevima teške endometrioze. Pacijen tkinje sa ovim stepenom oboljenja u proseku su starije, sa duţim periodom trajanja infertiliteta i niţeg pariteta. Sličan rezultat dobili su italijanski autori na svojoj populaciji ispitanica sa III i IV stadijumom endometrioze. (24,116). Prosečna starost u oba stadijuma endometrioze bila je slična prosečnoj starosti pacijentkinja sa umerenom endometriozom (oko 31. godine), dok su sa teškom endometriozom u našoj populaciji bile, u proseku, znatno starije(oko 34 godine). Za endometriozu bi se moglo reći da je relativno često oboljenje u reproduktivnom dobu ţene (izmeĎu 25 i 49 godine ţivota). 60 Povećanje prosečne starosti ţena sa teškim stadijumom endometrioze govori o mogućoj progresiji ovog oboljenja.Većina istraţivača se slaţe da je ovo progresivno oboljenj e, ali stepen progresije i priroda lezije variraju od pacijenta do pacijenta. Smatra se da je razvoj adhezija rezultat inflamatornog procesa u dugom trajanju endometrioze (7,39,71). Zastupljenost nulipara, bila je skoro identično visoka sa drugim ispitivan im populacijama, pri umerenim i teškim oblicima endometrioze (oko 80%).(108,144). U našim uslovima duţina trajanja infertiliteta u korelaciji je sa teţinom endometrioze, odnosno godinama starosti pacijentkinja. Na osnovu ovih rezultata nameće se zaklju čak o značaju blagovremene primene adekvatnog lečenja endometrioze u lakšoj i umerenoj formi. Multicentrična istraţivanja grupe autora iz 1997. godine, pokazala su da i u slučajevima I i II stadijuma endometrioze, laparoskopska resekcija ili ablacija p ovećavaju šanse za oplodnju kod infertilnih pacijentkinja.(93). Nasuprot ovih istraţivanja, postoje brojne studije koje osporavaju pouzdanost ovakvog zaključivanja. Tretman ranih stadijuma endometrioze (I i II), zbog toga ostaje i dalje aktuelna tema za i straţivanje. Većina autora se slaţe u tome da odluku o načinu preduzimanja koraka u lečenju endometrioze, u svakom slučaju, treba biti rukovoĎen sa dve najznačajnije činjenice: prisustvom bola i infertiliteta. (44,114,115,122). 6.3. CA-125 u dijagnostici endometrioze Biohemijski tumor marker CA -125 odreĎivan kao dopunska dijagnostička komponenta, u ovoj studiji statistički je analiziran u korelaciji sa stadijumima endometrioze. Nasuprot nekim autorima, u ovoj studiji je dobijen visok koeficijent kore lacije izmeĎu koncentracija CA -125 i stadijuma endometrioze. (44,71). Dosadašnja istraţivanja o dijagnostičkoj vrednosti ovog antigena, u različitim stadijumima endometrioze, po nekim pitanjima su kontraverzna. Postoje zaključci po kojima se njegova d ijagnostička vrednost osporava, sem kao pokazatelj progresije bolesti kod individualnih pacijenata. Ipak, nedvosmisleno je potvrĎeno od većine istraţivača, da u slučaju umerene i teške endometrioze koncentracije ovog antigena rastu. Pri tome treba imati u vidu da 61 njegova relativna nespecifičnost moţe da bude izraţena a koncentracija povećana i u drugim slučajevima ili oboljenjima: ovarijalni karcinom, kancer debelog creva, bolesti jetre, pelvične inflamatorne bolest, i čak za vreme menstruacije bez prisutnog oboljenja.(95,124). Kod minimalne ili blage forme endometrioze, u većini slučajeva, koncentracije ovog markera mogu biti u granicama normale, odnosno niţe od 35U/mL. U ovoj studiji je dokazano, što su potvrdila i druga istraţivanja, da se prava dijagnostička vrednost ovog antigena u detekciji endometrioze, dokazuje pri višim stadijumima – III i IV. Pokušaj da se odredi, primenom statističkog postupka, granična vrednost koncentracije antigena CA -125, izmeĎu umerene i teške endometrioze nije dao zadovolj avajuće rezultate. MeĎutim, odreĎena je granična (cut off) vrednost od 60 U/ml iznad koje se sa signifikantnom verovatnoćom moţe tvrditi da je endometrioza u uznapredovaloj formi, najmanje umerenog ili višeg stadijuma. Pri ovome se moraju isključiti ostala oboljenja, kao što je napred napomenuto, koja mogu dati laţno pozitivne rezultate. (104,105). 6.4. Lokalizacija endometrioze i ovarijalno-uterusna hemodinamika Saglasno sa već dokumentovano karakterističnom lokalizacijom, u ovom istraţivanju takoĎe je bila najzastupljenija ovarijalna endometrioza. I kao površni implantat na ovoj lokalizaciji, dešavalo se često prskanje, dolazilo je do daljeg širenja bolesti, krvarenja, fibrozne reakcije okolnih tkiva i stvaranja priraslica.(31,66,141). Razvojem u dubi ni jajnika nastavljalo se postepeno nakupljanje krvi i stvaranje cista ispunjenih tečnošću čokoladnog ili katran izgleda. Pri prskanju ovih cista, izliveni sadrţaj slepljivao je okolne organe tako da su se kod uznapredovale endometrioze mogli stvariti i konglomerat tumori. Zbog toga su pacijentkinje sa ovim stadijumom endometrioze u velikom broju imale adhezije, duboko invazivne lezije i endometriome. Povezano sa time bile su i strukturalne abnormalnosti i oštećenja falopijevih tuba. U najteţim stadijumi ma adhezije su obuhvatale uterus, ovarijume i niţi kolon (blizu rektuma). 62 Lokalizacija lezija endometrioze na sakrouterinoj ligamenti tipična je za progresiju ovog oboljenja, tako da su lezije duboke infiltriranosti često bile upravo ove lokalizacije. P ored ovarijuma, cul -de-sac-a, u teškim formama bolesti invazija ţarišta obuhvatala je i rektovaginalno područje a najčešće je bilo uključeno preko tri lokalizacije. Ovakav put širenja i lokalizacija endometrioze vrlo je sličan i već potvrĎen dosadašnjim i straţivanjima. U njima se dokumentuje da je lokalizacija duboko infiltriranih lezija endometrioze, kao specifičnog entiteta, najodgovornija za prisustvo bola. (1,11,13,77,86,131). Veze izmeĎu endometrioze i neplodnosti usmerene su na činjenicu da endomet rioza moţe dovesti do upale organa i peritoneuma male karlice. Poremećene anatomske relacije unutar male karlice uslovljene su prisustvom adhezivnih i fibroznih formacija a ugroţena fertilna sposobnost dopunjena je povećanim nivoom medijatora zapaljenja kao što su prostaglandini, citokini i drugi embriotoksični faktori. (140). Posledice ovakvih anatomsko -funkcionalnih neusklaĎenosti su i neadekvatni hemodinamski parametri, kao pokazatelji krvnih protoka na nivou ovarijuma i uterusa. U višim stadijumima bolesti, posledice narušene dinamike krvne perfuzije, pre svega a.uterine i a.ovarice i njihovih arteriola, posledica su preovlaĎujuće lokalizacije implantanata endometrioze Kao što je utvrĎeno ovim istraţivanjem, najčešće lokalizacije lezija ovih stadijum a endometrioze, u neposrednoj su blizini ovih krvnih tokova. Dokazano je da se odstranjivanjem mesta stagnacije krvnih protoka u okviru male karlice unapreĎuje fertilna moć ţene. Kako endometrioza pripada kategoriji bolesti sa pelvičnim stagnacijama u protoku krvi, to metod njenog operativnog zbrinjavanja dobija na značaju. Istraţivanje je pokazalo da je preovlaĎujuća lokalizacija sa visokom verovatnoćom jajnik i njegovo okruţenje, naročito u teškoj formi bolesti, gde je ova lokalizacija i neizbeţna. Sledeća po učestalosti pojave endometrijalnih lezija, koje su najčešće duboko infiltrirane, proširene i neretko inflamirane, je sakrouterina ligamenta i njeno okruţenje. Pri tome su, u najteţim formama bolesti, proširenja na okolne lokalizacije vrlo verov atna. (24,28,86). U ovakvom rasporedu destruktivnih tkiva, ugroţenost korespondirajućih cirkulatornih krvnih protoka arteriola i arterija, pre svega najbliţih magistrala - a.uterine i a.ovarice, je logična. 63 Mnogobrojna istraţivanja hemodinamike baziraju se na merenju protoka malih krvnih sudova, arteriola krvnih sudova uterusa i jajnika. Smatra se da je vizuelizacija i merenje protoka glavnih arterija oteţano zbog nepovoljnog ugla insonancije i zbog toga manje precizno. Osim toga, na protok glavnih arter ija mogu uticati mnogi sistemski faktori, a ne samo lokalni produkti. (78) Uvaţavajući sve faktore mogućih uticaja na kvalitet merenja krvnih protoka, opredeljenje autora u istraţivačkoj fazi studije, bilo je selektivno. Prema karakteristikama dobijenih rezultata, u svakom konkretnom slučaju, odreĎivana je tačka merenja, kontrolno uporeĎivana na oba krvna suda i pripisivana glavnoj arteriji. U dijagnostičnom postupku sprovedenom u ovom istraţivanju, primenom ultrasonografskog merenja u terminu ovulacije i merenjem protoka na dva nivoa, postignut je dvostruki efekat:  utvrĎena je stvarna fertilna moć, odreĎivanjem prisustva ili odsustva ovulacije, debljinom endometrijuma i morfološkim karakteristikama,  merenjem hemodinamskih parametrara utvrĎena je karakter istika krvnih protoka glavnih arterija u cilju kompletiranja slike o fertilnoj moći a odreĎeni parametri pokazivali su relevantno oštećenje hemodinamske funkcije. Prognostički značaj hemodinamske procene protoka glavnih utero-ovarijalnih arterija je i u tome što je ona bila faktor odluke za primenu adekvatne laserske operativne tehnike. Nakon operacije procena krvne perfuzije posluţila je kao pokazatelj uspešnosti primene operativnog postupka. U slučajevima upornih rezistencija pri primeni bilo kog terap eutskog postupaka za uspostavljanje fertilnosti, kao i pri pojavi recidiva, dobijeni razultati hemodinamskih merenja posluţili su u planiranju primene IVF metoda za rešavanje neplodnosti. Slična merenja su vršena u mnogobrojnim studijama kao procena za a dekvatnost primene IVF -a, pogotovu kod prisutne endometrioze. (1,15,18,33,53,152 ). 64 Disfunkcionalnost ovarijuma, izraţena preko hemodinamskih parametara, dobro je dokumentovana u slučajevima PCO sindroma, o čemu svedoče mnogobrojna istraţivanja. Kvalitet ovarijalno-uterusne krvne perfuzije višestruko je analiziran, prvenstveno kao pokazatelj hemodinamike glavnih arterija u postupku vantelesne oplodnje, koja je takoĎe jedan od načina za rešavanje neplodnosti u ovim slučajevima. Posledično, razmatrana je i i ntraendometrijalna i subendometrijalna vaskularizacija, kao bitni faktori u implatacionoj receptivnosti pri proceni uspešnosti IVF procedure. (33,35,52,139,146). UporeĎenjem prosečnih ovarijalno-uterusnih hemodinamskih veličina, moţe se primetiti sličnost u uslovima poremećene hemodinamike, bilo da je ona posledica postojanja PCO, endometrioze ili drugih morfološko-funkcionalnih smetnji na ovarijumima ili uterusu. U kontrolnoj grupi zdravih ţena iz ovog istraţivanja prosečne vrednosti parametara krvne pe rfuzije arterija ovarijuma i uterusa odgovaraju onima koje, prema dosadašnjim istraţivanjima, obezbeĎuju povoljne uslove za koncepciju. Basir et al . su pronašli da u IVF ciklusima stopa graviditeta signifikantno opada sa kada su uterusni pulsatilni indeks veći od 2.7 a indeks rezistencije veći od 0.9, što je potvrĎeno i u ovoj studiji.(14,15,78,79,82). U slučajevima umerene i teške endometrioze prosečan PI i RI, kako na nivou uterusa tako i ovarijuma, imaju signifikantno više vrednosti, čime su mogućnos ti oploĎenja i implantacije znatno redukovane. Kada se uporeĎenje hemodinamskih parametara izvrši izmeĎu grupa sa umerenim i teškim stadijumom endometrioze, dobija se rezultat po kome je jedino rezistencija krvnom protoku kroz arterije uterusa i ovariju ma znatno viša (lošija) kod teške endometrioze, na oba posmatrana nivoa. Vrednosti pulsatilnog indeksa su u oba slučaja slični u grupama sa endometriozom. Time se indeks otpora izdvaja kao parametar koji ima veću senzitivnost u predikciji pogoršanja hemodinamike uslovljene povećanjem stadijuma endometrioze. 65 6.5. Primena laparoskopske operativne tehnike i rezultati lečenja Kao što je prethodno naglašeno, opšte je prihvaćeno pravilo da se lečenje endometrioze temelji na glavnim načelima: otklanjanju bola i uspostavljanju plodnosti, kao i smanjenju proširenja bolesti. (11,25,30,77,133). Postoje kontraverzna mišljenja o potrebi i načinu lečenja najlakših oblika, minimalne ili blage endometrioze. Ima autora koji su dokazali da se umanjena plodnost u I. i II, stadijumu bolesti, ne moţe znatno popraviti, isključivo primenom lekova. Naprotiv, dokazan je pozitivan efekat elektro i laserskog otklanjanja lezija endometrioze. (47,64,67,122). U III. I IV. stadijumu za poboljšanje fertilne moći efikasne su samo hirurške metode, pre svega primena laparoskopske tehnike, u čemu se slaţe većina autora. Ipak, paţnju istraţivača izaziva činjenica da ovakav pristup nije visoko efikasan u prevenciji rekurentnosti bolesti. Jedan od načina rešavanja je primena post -operativnih tretmana, kao što je primena GnRH analoga. Ukoliko su problemi zatrudnjivanja teški i dugotrajni, poduzimaju se metode potpomognute oplodnje koje uključuju vantelesnu oplodnju, prenos gameta u jajovod, inseminaciju uz kontrolisanu superovulaciju. (25,115,119). U ovom istraţivanju l aparoskopska operativna tehnika odnosila se na pelvičnu adheziolizu, i/ili intraperitonealnu cistektomiju sa resekcijom duboko infiltriranih endometrijalnih lezija, zatim ablaciju ili resekciju uterosakralnog nerva. Saglasno većini istraţivanja, znatno poboljšanje kliničkih simptoma usledilo je u oba stadijuma endometrioze, nakon primene laparoskopske operativne tehnike, naročito kao eliminacija bola. (140,141). Rezultat lečenja sagledavan je kroz broj spontanih trudnoća , u kontrolnom terminu, ne uzimajući u obzir slučajeve koji su bili planirani za vantelesnu oplodnju, na osnovu daljih procena fertilne moći. 66 Uzimajući u obzir teţinu endometrioze i kratak vremenski period u kome je potvĎena trudnoća, nakon primene lapar oskopske hirurške metode(3 -6 meseci), incidenca od oko 15% trudnoća je ohrabrujući rezultat. Više stope trudnoća zabeleţene su u drugim istraţivanjima, meĎutim uporedivost nije moguća s obzirom na različite teţine endometrioze koje su bile tretirane i različite duţine perioda praćenja nakon operacije. (7,42,50,51). Neosporna je činjenica da je i u našem istraţivanju bolji rezultat, u kraćem periodu, ostvaren kod slučajeva umerene endometrioze u odnosu na teţak stepen oboljenja (u odnosu 4:1). Inertnost u p oboljšanju narušenih hemodinamskih performansi glavnih arterija, nakon laparoskopskog hirurškog zahvata, je evidentna i kroz njihove proseke. Signifikantno poboljšanje hemodinamike je na nivou ovarijuma. U prvim kontrolnim pregledima, na nivou arterije uterusa je došlo do poboljašenja ali, u proseku, još uvek ne značajnom. Razloge za ovo treba traţiti u činjenici da su lezije duboke infiltracije preovladavale na sakrouterinoj ligamenti i bile široko rasprostranjene u njenom okruţenju. Većina slučajeva s a ostvarenom trudnoćom, nastala je nakon ekscizije lezija endometrioze na jajnicima i jajovodu. Do znatnog oporavka svih hemodinamskih parametara, na oba merena arterijska nivoa, došlo je jedino u grupi operativno lečenih ţena kod kojih je to rezultiralo t rudnoćom. Ovo je i neposredni dokaz da uspostavljanje narušene hemodinamike u prisustvu endometrioze, vodi ka konačnom uspehu – trudnoći. Operativna laparaskopska tehnika je u uslovima uznapredovale endometrioze metod izbora ka tom cilju. 67 * * * Perfuzija utero -ovarijalnih arterija pokazuje različite karakteristike koje odstupaju od normalnih vrednosti, u uslovima endometrioze različite lokalizacije i stepena. Zbog toga je istraţivanju ovog aspekta oboljenja posvećena najveća paţnja. Posebno je bilo značajno da se ispitaju hemodinamski uslovi koji bi, odgovarajućom terapijom, mogli da pruţe adekvatne uslove za ostvarenje implantacije, odnosno lečenje infertiliteta, kao krajnji cilj 68 L I T E R A T U R A: 1. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, AI-Inany HG, Aboulghar MM. The outcome of in vitro fertilization in advanced endometriosis with previous surgery: a case-controlled study. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(2):371–75. 2. Alan H. DeCherney, MD Endometriosis - View related content in the Merck Manual Home Health Handbook Last full review/revision May 2007. 3. Alborzi S, Momtahan M, Parsanezhad ME et al. A prospective, randomized study comparing laparoscopic ovarian cystectomy versus fenestration and coagulation in patients with endometriomas. Fertil Steril. 2004;82(6), 1633-7. 4. Alcázar JL, García-Manero M. Ovarian endometrioma vascularization in women with pelvic pain. Fertil Steril. 2007;87(6):1271-6. 5. Alcázar JL. Transvaginal colour Doppler in patients with ovarian endometriomas and pelvic pain. Hum Reprod. 2001;16(12):2672-5. 6. American Fertility Society: Revised American Fertility Society Classification of Endometriosis. Fertil Steril. 1985;43:351-2. 7. American Society for Reproductive Medicine "Endometriosis and Infertility: Can Surgery Help?". 2008. Retrieved 2010. 8. American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997;67:817 - 21. 9. Angioni S, Peiretti M, Palomba M, Mais V, Gomel V, Melis GB. Laparoscopic excision of posterior vaginal fornix in the treatment of patients with deep endometriosis without rectum involvement: surgical treatment and long-term follow-up. Hum. Reprod. 2006;21(6), 1629-34. 10. Attar E, Bulun SE. Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis? Fertil Steril. 2006;85(5):1307–18. 11. Ballard K, Lane H, Hudelist G, Banerjee S, Wright J. "Can specific pain symptoms help in the diagnosis of endometriosis? A cohort study of women with chronic pelvic pain". Fertil Steril. 2010; 94(1):20–7. 12. Barbieri RL, Niloff JM, Bast RC Jr, Schaetzi E, Kistner RW, Knapp RC. Elevated serum concetrations of Ca 125 in patients with advanced endometriosis. Fertil Steril. 1986;45:630-4. 69 13. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril. 2002;77(6), 1148-55. 14. Basir GS, Lam TP, Chau MT, Ng EH, O WS, Ho PC. Colour Doppler analysis of peri- implantation utero-ovarian haemodynamics in women with excessively high oestradiol concentrations after ovarian stimulation. Hum Reprod. 2001;16(10):2114-7. 15. Basir GS, Lam TP, O W, Chau MT, Ng EH, Ho PC. Cycle-to-cycle variation in utero-ovarian hemodynamic indices in ovarian stimulation and natural cycles of the same women and its effect on the outcome of assisted reproduction treatment. Fertil Steril. 2002;78(5):1055-60. 16. Bazot M, Dara E. Sonography and MR imaging for the assessment of deep pelvic endometriosis. J. Minim Invasive Gynecol. 2005;12(2), 178-85. 17. Bedaiwy MA, Falcone T. Laboratory testing for endometriosis. Clin Chim Acta. 2004;340(1-2):41-56. 18. Bianchi PH, Pereira RM, Zanatta A, Alegretti JR, Motta EL, Serafini PC. Extensive excision of deep infiltrative endometriosis before in vitro fertilization significantly improves pregnancy rates. J Minim Invasive Gynecol. 2009;16(2):174-80. 19. Brazert J, Pietryga M, Szabvovski W, Biczysko R. Diagnostic value of transvaginal ultrasound in the detection of ovarian endometriosis. Ginecol Pol. 2001;72(5):358-63. 20. Brosens IA, Puttemans PJ. Double -optic laparoscopy. Salpingoscopy, ovarian cystoscopy, and endovarian surgery with the argon laser. Baillieres Ciln Obstet Gynaecol. 1989;3:595-608. 21. Brown CB, Luciano AA, Martin D, Peers E, Scrimgeour A, diZega GS. Adept(icodextrin 4% solution) reduces adhesions after laparoscopic surgery for adhaesiolysis: a double blind, randomized, controlled study, Fertil Steril. 2007;88(5):1413-26. 22. Bulletti C, Coccia ME, Battistoni S, Borini A."Endometriosis and infertility". J. Assist. Reprod. Genet. 2010;27 (8):441–7. 23. Burns WN,Schenken RS. Pathophysiology of endometriosis associated infertility .Clin Obstet Gynecol. 1999;42:586-610. 24. Busacca1 M., Somigliana E., Bianchi S., Marinis S. De, Calia C., Candiani M. and Vignali M. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III–IV: a randomized controlled trial, Human Rep. 2001;l16(11):2399-402. 25. Buyalos RP, Agarwal SK, Endometriosis-associated infertility. Curr Opin Obstet Gynecol. 2000;12:377-81. 70 26. Cahill DJ, Hull MG. Pituitary-oavrian dysfunction and endometriozis. Hum Reprod Update. 2000;6(1):56-66. 27. Canis M, Mege G, Wattiez A, Pouly JL, Bruhat MA. The ovarian endometrioma:why is it poorly managed? Laparoscopic treatment of large ovarian endometrioma : why such a long learning curve? Hum Reprod. 2003;2:5-7. 28. Capellino S, Montagna P, Villaggio B, et al. . "Role of estrogens in inflammatory response: expression of estrogen receptors in peritoneal fluid macrophages from endometriosis".Annals of the New York Academy of Sciences, 2006;1069:263–7. 29. Carbognin G, Girardi V, Pinali L, Raffaelli R, Bergamini V, Pozzi Mucelli R. Assessment of pelvic endometriosis: correlation of US and MRI with laparoscopic findings. Radiol Med. 2006;111(5):687-701. 30. Carlo Bulletti, Maria Elisabetta Coccia, Silvia Battistoni, and Andrea Borini Endometriosis and infertility J Assist Reprod Genet. 2010;27(8):441–7. 31. Chapron C, Chopin N, Borghese B, Foulot H, Dousset B, Vacher-Lavenu MC, Vieira M, Hasan W, Bricou A. Deeply infiltrating endometriosis: pathogenetic implications of the anatomical distribution. Hum Reprod. 2006;21(7):1839-45. 32. Chapron C, Fauconnier A, Vieira M, Barakat H, Dousset B, Pansini V, Vacher-Lavenu MC, Dubuisson JB. Anatomical distribution of deeply infiltrating endometriosis: surgical implications and proposition for a classification. Hum Reprod. 2003;18(1):157-61. 33. Chien LW, Lee WS. Au HK, Tzeng CR. Assessment of changes in utero-ovarian arterial impedance during the peri-implantation period by Doppler sonography in women undergoing assisted reproduction. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 2004;23(5):496–500. 34. Clement PB.Pathology of endometriosis.Pathol Annu. 1990;245-95. 35. Coccia ME, Rizzello F, Cammilli F, Bracco GL, Scarselli G. Endometriosis and infertility Surgery and ART: an integrated approach for successful management. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;138(1):54–9. 36. Colette S, Donnez J. "Are aromatase inhibitors effective in endometriosis treatment?". Expert Opin Investig Drugs. 2011;20(7):917–31. 37. Cornillie FJ, Oosterlynck D, Lauweryns JM, Koninckx PR. Deeply infiltrating pelvic endometriosis: histology and clinical significance. Fertil. Steril. 1990;53(6), 978-83. 38. Cramer DW, Wilson E, Stilman RJ, Berger MJ, Belisle S, Schiff I, et al.The re lation of endometriosis to menstrual characteristics, smocing et exercise. JAMA 1986;355:1904 - 8. 71 39. Crosignani P, Olive D, Bergqvist A, Luciano A. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians. Hum Reprod Update. 2006;12(2), 179-89. 40. Damewood MD. The association of endometriosis and repetitive early spontaneous abortions. Semin Reprod Endocrinol. 1989;7:155-60. 41. Dara E, Bazot M, Rouzier R, Houry S, Dubernard G. Outcome of laparoscopic colorectal resection for endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol. 2007;19(4), 308-13. 42. Darai E, Marpeau O, Thomassin I, Dubernard G, Barraner E, Bazot M. Fertility after laparoscopic coloretal resection for endometriosis: preliminary results. Fertil. Steril. 2005; 84(4):945-50. 43. Davey AK, Maher PJ. Surgic al adhaesions:a timely update, a great challenge for the future. J Min Inv Surg. 2007;14(1):15-22. 44. David L. Olive, M.D., and Elizabeth A. Pritts, M.D. Treatment of Endometriosis. N Engl J Med. 2001;345:266-75. 45. D'Hooghe TM, Debrock S, Hill JA, Meuleman C. Endometriosis and subfertility: is the relationship resolved? Semin. Reprod Med. 2003;21(2), 243-54. 46. Dilek U, Pata O, Tataroglu C, Aban M, Dilek S. Excision of endometriotic cyst wall may cause loss of functional ovarian tisue. Fertil Steril. 2006;85(3), 758-60. 47. Dubernard G, Piketty M, Rouzier R, Houry S, Bazot M, Darai E. Quality of life after laparoscopic colorectal resection for endometriosis. Hum Reprod. 2006;21(5), 1243-7. 48. Endometriosis in rhesus monkeys following chronic exposive to 2,3,7,8 - tetrachlorodibenso-p-dioxin. Fundamental and Apelled Toxicology, 1993;21:433-41,. 49. Flower A, Liu JP, Chen S, Lewith G, Little P. Flower, Andrew. ed. "Chinese herbal medicine for endometriosis".Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3). 50. Ford J, English J, Miles WA, Giannopoulos T. Pain, quality of life and complications following the radical resection of rectovaginal endometriosis. BJOG. 2004;111(4), 353-6 . 51. Fuchs F, Raynal P, Salama S et al. Reproductive outcome after laparoscopic treatment of endometriosis in an infertile population. Eur J Gynecol Obstet Biol Reprod. 2007;36(4), 354-9. 52. Garcia-Velasco JA, Mahutte NG, Corona J et al. Removal of endometriomas before in vitro fertilization does not improve fertility outcomes: a matched, case-control study. Fertil Steril. 2004;81(5), 1194-7. 72 53. Garcia-Velasco JA, Somigliana E. Management of endometriomas in women requiring IVF: to touch or not to touch. Hum Reprod. 2009; 24(3):496–501. 54. Garrido N, Navarro J, Garcia-Velasco J, Remohi J, Pellice A, Simon C. The endometrium versus embryonic quality in endometriosis-related infertility. Hum Reprod Update 2002;8(1), 95-103. 55. Gludice LC, Telles TL,Lobo S, Kao L. The molecular basis for implantation failure in endometriosis:on the road to discovery. Ann N Y Acad Sci. 2002,955:252-64. 56. Groll M. Endometriosis and spontaneous abortion.Fertil Steril. 1984;44:933-5. 57. Guerriero, Stefano 1; Ajossa, Silvia; Gerada, Marta; Virgilio, Bruna; Angioni, Stefano; Melis, Gian Benedetto. Diagnostic value of transvaginal 'tenderness-guided' ultrasonography for the prediction of location of deep endometriosis. Human Reproduction. 2008;23(11):2452-7. 58. Halme J.Becker S, Hammond MG Raj SG, Talbert LM. Retrograde menstruation in healty women and in patients with endometriosis.Obstet Gynecol. 1984;64:151-4. 59. Haney AF. Endometriosis: pathogenesis d pathophysiology. In: Wilson EA, ed. Endometriosis. New York: AR Liss, 1987;23-51. 60. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Hoshiai H, Terakawa N. "Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial". Fertil Steril. 2008;90(5):1583–8. 61. Hart R, Hickey M, Maouris P et al. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata: a Cochrane Review. Hum Reprod. 2005;20(11), 3000-7. 62. Heaps JM, Berek JS, Nieberg RK. Malignant neoplasms arising in endometriosis. Obstet Gynecol. 1990;57:1023-8. 63. Hooghe TM,Bambra CS, Reaymeakers BM, Riday AM, Suleiman MA, Koninckx PR. A prospective conntrolled study over 2 years showes a normal monthly rate (MFR) in baboons with stage I endometriosis and a decrisead MFR in primates with srages II-IV disease.Fertil Steril. 1994;5:1-113. 64. Huang HY. Medical treatment of endometriosis. Chang Gung Med J. 2008;31(5):431–40. 65. Hughes E, Brown J, Collins JJ, Farquhar C, Fedorkow D, Vandekerckhove P. Ovulation suppression for endometriosis (Cochrane Review) Cochrane Database Syst Rev. 2007;18(3):CD000155. 73 66. Hughes E, Fedorkow D, Collins J, Vandekerckhone Pl. Ovulation suppression for endometriosis (Cochrane review). In: The Cochrane library, issue 1. Oxford, England: Update 2000. 67. Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow DH, Farquhar C, Koninckx PR, Olive D. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis (Cochrane Review) Cochrane Database Syst Rev.2010;20(1):CD001398. 68. Jones KD and Sutton CJ. Laparoscopic management of ovarian endometriomas: a critical review of current practice. Curr Opin Obstet Gynecol. 2000;12:309-15. 69. Kaiser A, Kopf A, Gericke C, Bartley J, Mechsner S.. "The influence of peritoneal endometriotic lesions on the generation of endometriosis-related pain and pain reduction after surgical excision". Arch Gynecol Obstet. 2009;280(3):369–73. 70. Kao LC, Germeyer A, Tulac S, Lobo S, et al. Expression profiling of endometrium from women with endometriosis reveals candidate genes for disease-based implantation failure and infertility. Endocrinology, 2003;144:2870-81. 71. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2005;20(10), 2698-704. 72. Koninckx PR, De Moor P, Brosens A. Diagnosis of the luteinized unruptured follicle syndrome by steroid hormone assays in peritoneal fluid. Br J Obstet Gyneaecol. 1980;87:929-34. 73. Koninckx PR, Martin DC. Deep endometriosis: a consequense of in filtration or retraction or possibly adenomyosis externa? Fertil Steril. 1992;58:924-8. 74. Koninckx PR, Meuleman C, Demeyere S, Lesaffre E, Cornillie FJ. Suggestive evidense that pelvic endometriosis is a progressive disease, whereas deeply infiltrating endometriosis is asosiated with pelvic pain. Fertil Steril. 1991;55:759-65. 75. Koninckx PR, Oostrelynck D, D,Hooghe TM, Meuleman C.Deeply infiltration endometriosis is a disease whereas mild endometriosis culd be considered a non -disease. An NY Acad Sci. 1994;734:333-41. 76. Kruitwagen RFPM, Poels LG, Willemsen WNP, de Ronde IJY, Jap PHK, Rolland R. Endometrial epitelial cells in peritoneal fluid during the early follicular phase. Fertil Steril. 1991;55:297-303. 77. Krzysztof Szram, Andrzej Malinowski, Renata Banach, Honorata Derbich, Jan Biesiada. Pain and localization of disease in the endometriosis primary treated with laparoscopic methods. Prz Menopauz. 2005;2:44–7. 74 78. Kutlesić R, Milosavljević M, Vukomanović P, Stefanović M. Color Doppler imaging and measurements of intraovarian and intrauterine vascularization on basal ultrasound examination in spontaneous ovulatory and anovulatory cycles. Vojnosanit Pregl. 2008;65(10):743-50. 79. La Torre R, Montanino-Oliva M, Marchiani E, Boninfante M, Montanino G, Cosmi EV. Ovarian blood flow before and after conservative laparoscopic treatment for endometrioma. Clin Exp Obstet Gynecol. 1998;25(1-2):12-4. 80. Laschke MW, Giebels C, Menger MD . "Vasculogenesis: a new piece of the endometriosis puzzle". Hum Reprod. 2011;17(5):628–36. 81. Lebovic DI, Mueller MD, Taylor RN. Immunobiology of endometriosis. Fertil Steril. 2001;75:1-10. 82. Lilić Vekoslav, Tubić-Pavlović Aleksandra, Lilić Goran. Change dynamics of dominant and nondominant uterine artery and ovarian artery in stimulated cycles in infertile women. Medicine and Biology, 2006;13(3):1199-23. 83. Lin DTY, Hitchock A. Endometriosis: association with retrograde menstruation, dysmenorrhoea and tubal patology. Br J Obstet Gynecol. 1986;93:859- 62. 84. Littman E, Giudice L, Lathi R, Berker B, Milki A, Nezhat C. Role of laparoscopic treatment of endometriosis in patients with failed in vitro fertilization cycles. Fertil Steril. 2005;84(6):1574-8. 85. Liu X, Yuan L, Shen F, Zhu Z, Jiang H, Guo SW. Patternes of and risk factors for recurrence in woman witht ovarian endometriomas. Obstet Gynecol. 2007;109:1411-20. 86. Loubeyre P, Petignat P, Jacob S, Egger JF, Dubuisson JB, Wenger JM. Anatomic distribution of posterior deeply infiltrating endometriosis on MRI after vaginal and rectal gel opacification. Am J Roentgenol. 2009;192(6):1625-31. 87. Lu, D; Song, H, Li, Y, Clarke, J, Shi, G. "Pentoxifylline for endometriosis.". 2012 Jan; Cochrane database of systematic reviews (Online) 1. 88. Luciano AA, Maier DB, Nulsen JC, Withman GF, Koch EL:A comparativ study postoperative adhaesion formation following laser surgery by laparoscopy versus laparotomy in the rabbit model. Obstet Gynecol. 1989;74:220-24. 89. Luciano AA, Montanino -Oliva M. Comparison of postoperative adhaesion formatio laparoscopy versus laparotomy. Infertil Reprod Med Clinics N Amer. 1994;5(3):437-44. 90. Mahutte NG, Arici A. Endometriosis and assisted reproductive technologies: are outcomes affected? Curr Opin Obstet Gynecol. 2001;13:275-9. 75 91. Malinak LR, Wheeler JM. Association of endometriosis with spontaneous abortion, prognosis for pregnansy and risk for recurrence. Semin Reprod Endocrinol. 1986;3:361- 6. 92. Manetta LA, de Paula Martins W, Rosa e Silva JC, de Sá Rosa e Silva AC, Nogueira AA, Ferriani RA. Uterine ultrasonographic changes during endometriosis treatment: a comparison between levonorgestrel-releasing intrauterine devices and a gonadotropin-releasing hormone agonist. Ultrasound Med Biol. 2008;34(12):1914-8. 93. Marcoux S, Maheux R, Bérubé S Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis N Engl J Med. 1997;337(4):217-22. 94. Martinez S, Garrido N, Coperias J.L., Pardo F, Desco J, Garcia -Velasco J.A, Simon C, Pellicer A. Serum interleukin -6 levels are elevated in woman with minimal -mild endometriosis. Hum Reprod. 2007;22(3):836-42. 95. May KE, Conduit-Hulbert SA, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM "Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review". Hum Reprod Update. 2010;16(6):651–74. 96. May KE, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM . "Endometrial alterations in endometriosis: a systematic review of putative biomarkers". Hum Reprod Update. 2011;17(5):637–53. 97. Meuleman C, Tomassetti C, D'Hoore A, et al. "Surgical treatment of deeply infiltrating endometriosis with colorectal involvement". Hum Reprod Update. 2011;17(3):311–26. 98. Moen MH, Halvorsen TB. Histologic confirmation of endometriosis in different peritoneal lesions. Acta Obstet Gynecol Scand. 1992;71:337-42. 99. Mol BW, Bayram N, Lijmer JG, Wiegerinck MA, et al. The performanse of CA-125 measurement in the detection of endometriosis: meta analysis. Fertil Steril. 1998;70(6):1101-8. 100.Monti B, Varisco E, Cortese M, Calienno C, Ieda N. Fertility after surgery for rAFS stage III and IV endometriosis. Minerva Ginecol. 2007;59(1):27-34. 101.Muzii L, Bianchi A, Bellati F et al. Histologic analysis of endometriomas: what the surgeon needs to know. Fertil Steril. 2007;87(2), 362-6. 102.Muzii L, Bianchi A, Croce C, Manci N, Panici PB. Laparoscopic exision of ovarian cysts: is the stripping tehnique a tissue-sparing procedure? Fertil Steril. 2002;77:609-14. 103.Naples JD, Batt RE, Sadigh H. Spontaneous abortion rate in patients with endometriosis. Obstet Gynecol 1981;57:509-12. 76 104.Niloff JM, Knapp RC, Schaetzl E, et al. CA 125 antigen levels in obst retic and gynecologic patients. Obstet Gynecol. 1984;64:703. 105.Niloff JM, Kugl TL, Schaetzl E, et al. 1984 Elevation of serum CA 125 in carcinoma of the fallopian tube, endometrium and endocervix. Am J Obstet Gynecol. 1984;148:1057. 106.Nothnick WB . "The emerging use of aromatase inhibitors for endometriosis treatment". Reprod Biol Endocrinol. 2011;9:87. 107.Olive DL, Franklin RR, Gratkins LV. The assotiation between endometriosis and spontaneous abortion. A retrospective clinical study. J Reprod Med. 1982;27:333-6. 108.Olive DL, Pritts EA. Treatment of endometriosis. N Engl J Med. 2001;345:266-75. 109.Pados G, Tsolakidis D, Assimakopulos E, Athantos D, Tarlatzis B. Sonograpic changes after laparoscopic cystectomy compar with three-stage management in patients with ovarian endometriomas: a prospective randomized study. Hum Reprod. 2009;24:586-92. 110.Painter JN et al.. "Genome-wide association study identifies a locus at 7p15.2 associated with endometriosis".Nature Genetics 2010;43(1):51–4. 111.Panel P, Chis C, Gaudin S et al. Laparoscopic surgery of deep endometriosis. About 118 cases. Gynecol Obstet. Fertil. 2006;34(7-8), 583-92. 112.Parisa Hajialioghlo , Fatemeh Ghatresamani , Nariman Nezami and Narges Sobhani. Color Doppler Ultrasound Indices in Endometriotic Cysts. American Journal of Applied Sciences, 2009;6(10):1776-80. 113.Pellicer A, Navarro J, Bosch E, et al. Endometrial quality in infertile women with endometriosis. Ann NY Acad Sci. 2001;943:122-30. 114.Practice Committee of the American Societ for Reproductive Medicine (ASRM) Treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril. 2006;86(5):S18–S27. 115.Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM) Endometriosis and Infertility. Fertil Steril. 2006;14:S156–60. 116.Preciado Ruiz R, Torres Calleja J, Zúñiga Montiel JA, Martínez Chéquer JC, Manterola Alvarez D, García Luna A. Incidence of endometriosis in infertile women: clinical and laparoscopic characteristics. Ginecol Obstet Mex. 2005;73(9):471-6. 117.Radosa MP, Bernardi TS, Georgiev I, Diebolder H, Camara O, Runnebaum IB "Coagulation versus excision of primary superficial endometriosis: a 2-year follow-up". Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;150(2):195–8. 77 118.Ragni G, Somigliana E, Benedetti F et al. Damage to ovarian reserve associated with laparoscopic excision of endometriomas: a quantitative rather than a qualitative injury. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(6), 1908-14. 119.Regidor PA, Regidor M, Schmidt M, Ruwe B, Lubben G, Fortig P, Kienle E, Schindler AE. Prospective randomized study comparing the GnRH-agonist leuprorelin acetate and the gestagen lynestrenol in the treatment of severe endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2001;15:202-9. 120.Rock JA, Markham SM. Extra pelvic endometriosis. In:Willson EA,ed. Endometriosis. New York:AR Liss, 1987;185-206. 121.Roman JD. Surgical treatment of endometriosis in private practice: cohort study with mean follow-up of 3 years. J Minim Invasive Gynecol. 2010;17(1):42-6. 122.Rossmanith WG. Minimal endometriosis: a therapeutic dilemma? Gynecol Endocrinol. 2009 ;25(11):762-4. 123.Sampson JA.Peritoneal endometriosis due to menstrual disemination of endometrial tissue into the pelvic cavity.Am J Obstet Gynecol. 1927;14:422- 69. 124.Sanaz Memarzadeh, MD, Kenneth N. Muse, Jr., MD, & Michael D. Fox, MD (September 21 2006). "Endometriosis".Differential Diagnosis and Treatment of endometriosis.. Armenian Health Network, Health.am. Retrieved 2006-12-9. 125.Sanfilippo JS, Williams RS, Yussman MA, Cook CL, Bissonnette F. Substante P in peritoneal fluid.Am J Obstet Gynecol. 1992;166:155-9. 126.Schenken RS , Asch RH, Williams RF, Hodgen GD. Etiology of infertility monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions, and spontaneous abortions. Fetril Steril. 1984;41:122-30. 127.Schenken RS , Asch RH, Williams RF, Hodgen GD. Etiology of infertility monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions, and spontaneous abortions. Fetril Steril. 1984;41:122-30. 128.Seeber, Beata; Sammel, Mary D.; Fan, Xuejun; et al. Markers Can Accurately Predict Endometriosis in a Subset of Patients. Obstetrical & Gynecological Survey. 2008; 63(11):709-10. 129.Serdar E. Bulun, M.D. Endometriosis N Engl J Med. 2009; 360:268-79. 130.Simpson JL,Elias S, Malinak LR,Buttram VC. Heritab le aspects of endometriosis. I. Genetics studies. Am J Obstet Gynecol. 1980;137:327-31. 78 131.Stegmann BJ, Sinaii N, Liu S, Segars J, Merino M, Nieman LK, Stratton P. Using location, color, size, and depth to characterize and identify endometriosis lesions in a cohort of 133 women. Fertil Steril. 2008;89(6):1632-6. 132.Stephansson Olof; Kieler Helle; Granath Fredrik; Falconer Henrik. Endometriosis, Assisted Reproduction Technology, and Risk of Adverse Pregnancy Outcome. Human Reproduction. 2009;24(9):2341-7. 133.Stratton P, Berkley KJ. "Chronic pelvic pain and endometriosis: translational evidence of the relationship and implications". Hum Reprod Update. 2011;17(3):327–46. 134.TeLinde RW, Scott RB. Experimental endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 1950;60:1147-73. 135.Templeton A, Morris JK, Parslow W. Factors that affect outcome of in-vitro fertilisation treatment. Human Fertilization and Embryology Authority, London, UK. Lancet , 1996;348(9039), 1402-6. 136.Ueki M. Histologic study of endometriosis and examination of lymphatic drainage in and from uterus. Am J Obstet and Gynecol. 1991;165:201-9. 137.Ulukus M, Cakmak H, Arici A. The role of endometrium in endometriosis. J.Soc Gznecol Investing , 2006;13:467-76. 138.Vercellini P, Eskenazi B, Consonni D, et al. . "Oral contraceptives and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis". Hum Reprod Update. 2011;17 (2):159–70. 139.Vercellini P, Fedele L, Aimi G, De Giorgi O, Consonni D, Crosignani PG. Reproductive performance, pain recurrence and disease relapse after conservative surgical treatment for endometriosis: the predictive value of the current classification system. Hum Reprod. 2006;21(10): 2679-85. 140.Vercellini P, Somigliana E, Viganò P, Abbiati A, Barbara G, Crosignani PG. Surgery for endometriosis-associated infertility: a pragmatic approach. Hum Reprod. 2009;24(2):254-69. 141.Vercellini P, Trespidi L, De Giorgi O, Cortesi I, Parazzini F, Crosignani PG. Endometriosis and pelvic pain: relation to disease stage and localization. Fertil Steril. 1996;65(2):299-304. 142.Waller KG, Lindsay P, Curtis P, Shaw RW. The prevalense of endometriosis in women with infertile partners. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1993;48:135-9. 143.Wheeler JM, Johnston BM, Malinak LR. The relationship of endometriosis to spontaneous abortion. Fertil Steril. 1983;39:656-60. 144.Wheeler JM. Epidemiology of endometriosis-associated infertility. J Reprod Med. 1989;34:41-6. 79 145.Wright VC, Chang J, Jeng G, Chen M, Macaluso. Assisted reproductive technology surveillance - United States,. Centers for Disease Control and Prevention. MMMWR Surveill. Summ. 2004;56(6):1-22. 146.Xavier P, Beires J, Barros H, Martinez-de-Oliveira J. Subendometrial and intraendometrial blood flow during the menstrual cycle in patients with endometriosis. Fertil Steril. 2005;84(1):52-9. BIOGRAFIJA Radomir Aničić, roĎen je 1974. godine u Beogradu. Studirao na Premedical College Columbia University u Njujorku. Diplomirao je na Medicinskom fakultetu u Beogradu 1999. god. Specijalizaciju iz ginekologije i akušerstva završio je 2004. godine sa odličnim uspehom. Magistrirao je 2007. god. PohaĎao je Evropsku školu za onkologiju 2004. godine, a Nacionalnu školu za patologiju cerviksa i kolposkopiju 2005. god. Ima završen kurs ginekološke endoskopije u okviru Američkog društva za ginekološku laparoskopiju 2008.god. Učestvovao je u radu škole za savremenu histeroskopiju 2009. god. Aktivno se bavi laparoskopskim lečenjem endometrioze. Zaposlen je u GAK „Narodni Front“. Govori engleski i francuski jezik.