Endometriose und Infertilität

Offizielles Organ: AGRBM, BRZ, DVR, DGA, DGGEF , DGRM, D·I·R, EFA, OEGRM, SRBM/DGE Krause & Pachernegg GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, A-3003 Gablitz Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie – Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology – Andrologie • Embryologie & Biologie • Endokrinologie • Ethik & Recht • Genetik Gynäkologie • Kontrazeption • Psychosomatik • Reproduktionsmedizin • Urologie Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus www.kup.at/repromedizin Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Endometriose und Infertilität Manolopoulos K, Suwandinata F, Tinneberg HR J. Reproduktionsmed. Endokrinol 2005; 2 (5), 291-295 20.-21. März 2026 Universitätsmedizin Mainz ENDOKRINOLOGIE & FERTILITÄT FÜR KLINIK & PRAXIS Weitere Informationen & Anmeldung unter Einladung zu unserer wissenschaftlichen Veranstaltung Endo-Ferti-Forum Brücke(n) zwischen Unikliniken und Praxen an Rhein und Main(z) – die aus dem bisherigen Format „Ferti Forum“ ab 2026 hervorgeht – Freuen Sie sich auf spannende Vorträge und den lebendigen Austausch mit Kolleg:innen und Expert:innen aus Klinik und Praxis. Freitagabend laden wir Sie herzlich zu einem entspannten Empfang ein – eine perfekte Gelegenheit, Kontakte zu knüpfen und den T ag genussvoll ausklingen zu lassen. Wissenschaftliche Leitung: Univ.-Professorin Annette Hasenburg, Dr. Susanne Theis, Universitätsmedizin Mainz, Sanitätsrat Dr. Werner Harlfinger, BVF Rheinland-Pfalz Dr. Rüdiger Gaase, BVF Hessen Dr. Klaus J. Doubek Schirmherrschaften: Prof. Nicole Sänger, Uniklinik Bonn, Prof. Jan-Steffen Krüssel, Uniklinik Düsseldorf, Dr. Annette Bachmann, Uniklinik Frankfurt am Main, Prof. Christine Skala, Uniklinik Köln 291J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 5/2005 Endometriose und Infertilität K. Manolopoulos, F. Suwandinata, H.-R. Tinneberg Endometriose ist eine der häufigsten gutartigen Erkrankungen der Frau und stellt oft eine Infertilitätsursache dar. Einerseits werden immunologi- sche Faktoren, andererseits lokale mechanische Veränderungen dafür verantwortlich gemacht. Durch den etablierten Einsatz der Me thoden der assistierten Reproduktion (ART) wurden Einblicke in der Follikulogenese, Fertilisation, Embryomorphologie und Implantation bei Endometriose- patientinnen gewonnen. Weiterhin kontrovers diskutiert wird, ob die Endometriose, trotz Weiterentwicklung der Methoden der assi stierten Repro- duktionsmedizin, heutzutage noch immer ein schwerwiegendes Fertilitätshindernis mit geringen Erfolgsaussichten darstellt. Schlüsselwörter: Endometriose, assistierte Reproduktionsmedizin, In-vitro-Fertilisation (IVF), Schwangerschaftsrate Endometriosis and Infertility. Endometriosis is one of the most common benign diseases of women and seems to represent a common cause for infertility. It is supposed to be caused by immunological and/or local mechanical factors. The established use of assisted reproductive technologies (ART) provides increasing knowledge about folliculogenesis, fertilisation, embryo development and pregnancy rates. Nevertheless , controversial discussion about the success rates of ART in endometriosis exists although the progress of reproductive technologies is improvi ng constantly in many ways. Despite all discussions the question remains still to be answered, whether or not endometriosis is indeed an important factor hindering the establishment of pregnancy. J Reproduktionsmed Endokrinol 2005; 2 (5): 291–5. Key words: endometriosis, assisted reproductive technology (ART), in-vitro fertilisation (IVF), pregnancy rate Eingegangen: 06.08.2005, akzeptiert nach Revision: 30.08.2005 Aus der Universit äts-Frauenklinik Gie ßen, Justus-Liebig-Universit ät Gießen Korrespondenzadresse: Dr. med. Konstantin Manolopoulos, U niversitäts-Frauenklinik Gießen, Justus-Liebig-Universität Gießen, D-35390 Gießen, Klinikstraße 32; E-Mail: [email protected] D ie Klinik der Endometriose ist mit einer Vielzahl von Symptomen assoziiert, bei manchen Patientinnen verläuft sie allerdings sogar asymptomatisch. Entspre- chend schwierig gestaltet sich die Diagnose, da patho- gnomonische Symptome und Marker fehlen. Die Diagno- sesicherung dauert je nach Symptomen zwischen vier und neun Jahren oder manchmal auch l änger (Tab. 1). Die meisten Risikofaktoren basieren auf der Erkenntnis, daß es sich um eine östrogenabhängige Erkrankung han- delt, die mit einer retrograden Menstruation verbunden ist. Die Erkrankung wird bei Frauen zwischen dem 12. und 80. Lebensjahr beschrieben. Das durchschnittliche Alter bei Diagnosesicherung liegt bei 28 Jahren [6]. Endometriose scheint eine genetische Basis zu haben [7]. Die Pr ävalenz von Endometriose bei Frauen im repro- duktiven Alter wird in der Allgemeinbev ölkerung mit 4– 12 % angegeben [8, 9]. Endometriose kommt h äufiger vor bei Frauen mit kurzen Zyklen (< 27 Tagen) und Schmierbluten vor der Menses [10]. Die Prävalenz bei Patientinnen mit Kinderwunsch wird mit 20–71 % beschrieben [11, 12]. Der Anteil der betrof- fenen Patientinnen mit moderater bis fortgeschrittener Endometriose (Stadium III –IV) betr ägt zwischen 19 % und 43 %, jener mit minimaler und milder Endometriose zwischen 58 % und 68 % [12]. Im Jahresbericht des Deutschen IVF-Registers 2003 wird die Endometriose bei prospektiv evaluierten IVF-Zyklen mit 10 % und bei ICSI-Zyklen mit 6 % angegeben [13]. Dies läßt darauf schließen, daß ein gründlicher Endome- triosenachweis nicht immer gef ührt wird. In den USA ist Endometriose die dritthäufigste Indikation für den Einsatz reproduktionsmedizinischer Methoden nach tubarer und andrologischer Indikation [14]. Retrospektive Untersu- chungen belegen, daß die Fertilität bei Endometriose pro Zyklus auf die Hälfte reduziert ist, verglichen mit Patien- tinnen ohne Endometriose [15]. Bezugnehmend auf das Endometriosestadium zeigt sich bei milder/minimaler Endometriose und expektativem Vorgehen über einen Zeitraum von sechs Monaten eine Wahrscheinlichkeit von 28 %, eine Schwangerschaft zu erreichen [16]. Mögliche Infertilitätsursachen bei Endometriose Mögliche Ursachen der Infertilit ät bei Endometriose be- stehen einerseits aufgrund der rezidivierenden lokalen entzündlichen Veränderungen der Anatomie des kleinen Beckens mit der Bildung von Adh äsionen und folgedes- sen veränderter Motilität der Tube (gestörter „Ovum pick up“-Mechanismus der Tube, Abb. 1A). Andererseits stel- len Veränderungen auf ovarieller Ebene durch die redu- zierte Steroidogenese und die erh öhte Apoptoserate in den Granulosazellen sowie Ver änderungen der Zusam- mensetzung der Interleukine ebenfalls einen weiteren Sterilitätsfaktor dar (Tab. 2). Ovarielle Endometriome, aber auch vorausgegangene Operationen am Ovar f üh- ren häufig zu einer Verringerung des stimulationsfähigen Ovarialgewebes (Abb. 1B). Eine weitere Ursache der Infertilit ät bei Endometriose scheint durch eine utero-tubare Transportstörung des ge- richteten Spermientransports in Abhängigkeit der Ausbil- dung einer Adenomyose ( Endometriosis genitalis interna) erklärt zu werden [17 –19]. Eine Reihe von Ver änderun- gen des peritonealen Milieus lassen vermuten, da ß die Endometriose einen immunologischen Sterilit ätsfaktor darstellt. In diesem Zusammenhang scheint den Zyto- kinen eine besondere Bedeutung zuzukommen (Abb. 2). Vassiliadis et al. [20] postulieren, da ß die endometriose- bedingte Infertilität auf einer Veränderung unterschiedli- cher Zytokine beruht. Eine Reduktion der durch die Endometriose induzierten Spiegel von Interferon- α und Tabelle 1: Verzögerung der Diagnosestellung einer Endometriose Literatur Verz ögerung in Jahren Schmerz Infertilit ät Total Ballweg (2004) [1] –– > 9 Husby et al. (2003) [2] 6,7 ± 6,2 –– Arruda et al. (2003) [3] 7,4 4,0 7,0 Dmowski et al. (1997) [4] 6,35 3,13 – Hadfield et al. (1996) [5] 11,73 ± 9,05 (USA) –– 7,96 ± 7,92 (UK) –– For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. 292 J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 5/2005 Tumor-Nekrose-Faktor-α erleichtern Ovulation und Fertilisation, w ährend eine Reduktion von Interleukin- β und Colony-stimulating-factor-1 die Im- plantation ermöglichen. Auf endometrialer Ebene scheint die Endometriose einen Einflu ß auf die Implantationsrate zu haben. Letztend- lich finden sich ebenfalls Beeintr äch- tigungen der Spermatozoenfunktion, wie z. B. eingeschränkte Spermatozo- enmotilität. Diese k önnen zum einen durch den erh öhten Spiegel an Inter- leukin-6 und dessen l öslichen Rezep- tor bedingt sein [21] oder zum anderen durch eine bei Endometriosepatientin- nen vermehrte Bindung von Sperma- tozoen an das Tubenepithel [22]. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, daß Baboons mit minimaler Endome- Tabelle 2: Übersicht möglicher Ursachen gest örter Fertilität bei Patientinnen mit Endometriose Anatomie Ovar Uterus Endometrium Peritoneum Spermatozoen Adhäsionen Gest örte Corpus- Adenomyose Pinopodien-Integrine Anzahl/Aktivit ät der Spermatozoen- luteum-Funktion peritonealen Makro- phagozytose phagen Gestörter Apoptoserate der Gest örter 17 β-Östradiol lokal, Peritoneale T-Lympho- Spermatozoen- Eizellaufnahme- Granulosazellen Spermientransport Aromataseaktivit ät ↓ zyten motilit ät ↓ und -transport- mechanismus „frozen pelvis“ Oocytenzahl und Hyper- und Genver änderungen NK-Zellaktivit ät ↓ -qualität ↓ Dysperistaltik (z.B. HOXA 10, -11, CYP 450, GST, NAT 2, GALT-Gene) Verändertes Apoptoserate ↓ RANTES intraovarielles Inflammatorische Zytokine Milieu (IL-6, IL-1,TNF- α) Veränderung der angio- genetischen Faktoren (IL-8, VEGF) Gestörte T- und B-Zell- Funktion Abbildung 1A und B: Veränderungen der pelvinen Anatomie. A: Rechte Tube durch Salpingitis isthmica nodosa zerstört. B: Zerstörung des ovari- ellen Gewebes durch eine Endometriosezyste. Abbildung 2: Schematische Darstellung der immunologischen Veränderungen bei Endometriose (IL-1β: Interleukin-1 β; PDGF: Platelet Derived Growth Factor; TGF α/-β: Transforming Growth Factor α/β; IL-6, -8: Interleukin-6, -8; VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor; EGF: Epider- mal Growth Factor; IGF ’s: Insulin-like Growth Factors; PD-ECGF: Platelet-derived Endothelial Cell Growth Factor; FGF ’s: Fibroblast Growth Factors; Endo1: Endophilin 1) 293J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 5/2005 triose eine monatliche spontane Schwangerschaftsrate von 18 % aufwiesen, verglichen mit 24 % bei Tieren ohne Endometriose. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß die Schwangerschaftsrate mit fortschreitendem Sta- dium abnimmt [12]. Beim Menschen ergab die ENDO- CAN-Studie, da ß die spontane kumulative Schwanger- schaftsrate bei Endometriosepatientinnen nach laparo- skopischer Diagnosesicherung ohne chirurgische Inter- vention 15,7 % betrug [23]. Die spontane Schwanger- schaftsrate nimmt mit steigendem Endometriosestadium ab: milde Endometriose 53 % (Abb. 3A und B), moderate 25 % und fortgeschrittene Endometriose 0 % (Abb. 4, 5) [24]. Die Unterschiede der spontanen Schwangerschafts- raten in den Studien sind einerseits durch die exaktere und fr ühere Diagnosestellung durch eine histologische Sicherung bedingt und andererseits durch die Verbesse- rung der medikamentösen Möglichkeiten. Assistierte Reproduktion (IUI) In einer randomisierten Studie bei Patientinnen mit mini- maler und milder Endometriose zeigte sich, da ß die Lebendgeburtenrate/Zyklus mit ovarieller Stimulation signifikant besser war: 11 % vs. 2 % [25]. In einer retrospektiven Studie konnte gezeigt werden, daß sowohl die Diagnose „Endometriose“ als auch das „Stadium der Endometriose “ keinen Einflu ß auf die Schwangerschaftsrate haben, verglichen mit Patientin- nen mit andrologischem Sterilit ätsfaktor, idiopathischer Sterilität, Ovulationsst örungen oder zervikalem Sterili- tätsfaktor [26]. Allerdings ist die Aussagekraft dieser retrospektiven Untersuchung aufgrund der geringen Patientenzahlen wohl eingeschr änkt. In einer weiteren retrospektiven Kohortenstudie untersuchten Omland et al. [27] über 1000 Patientinnen hinsichtlich Lebend- geburtenrate, Geminirate und Abortrate in Abh ängigkeit von der Infertilit ätsursache (idiopathisch, minimale Endometriose oder tubarbedingt). F ür alle 3 Parameter zeigte die Gruppe der idiopathischen Infertilität im ersten Behandlungszyklus bessere Ergebnisse (p < 0,05). In einer gro ßen Metaanalyse von 5214 IUI-Zyklen [28] sowie auch in kleineren prospektiven Studien [29] zeigte sich, da ß die Schwangerschaftsrate bei minimaler und Abbildung 3A und B: Milde Endometriose. A: ältere Implantate mit umgebender Narbenbildung. B: frische Implantate. Abbildung 4: Schwere, tief infiltrierende Endometriose mit Adh äsions- bildung. Abbildung 5: Die spontane Schwangerschaftsrate nimmt mit steigen- dem Endometriosestadium ab (modifiziert nach [24]). 294 J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 5/2005 milder Endometriose reduziert war. Gr ößere randomi- sierte placebokontrollierte Studien über ovarielle Stimu- lation und intrauterine Insemination bei Endometriose existieren nicht. Aufgrund der existierenden Daten wird empfohlen, bei jüngeren Patientinnen und nach operati- ver Sanierung und normaler Beckenanatomie bis maxi- mal drei Inseminationen durchzuf ühren [30]. Bei h öher- gradigem Endometriosestadium, fertilit ätsreduzierenden Veränderungen der pelvinen Anatomie oder vorausge- gangenen erfolglosen Inseminationen empfiehlt sich frühzeitig die IVF-Behandlung. Assistierte Reproduktion (IVF) Ovarielle Stimulation Patientinnen mit Endometriose haben eine geringere ovarielle Ansprechbarkeit auf Gonadotropine und ben ö- tigen höhere Mengen an Medikamenten zur Stimulation [14]. Basierend auf retrospektiven Untersuchungen scheint die Downregulation mit GnRH-Agonisten vor der eigentli- chen ovariellen Stimulation die Ergebnisse zu verbes- sern. Prospektive Untersuchungen, welche die Down- regulation mit GnRH-Agonisten im Short- und Long-Pro- tokoll vergleichen, existieren nicht [31]. Die existieren- den Untersuchungen belegen aber eine Tendenz zu h ö- herer Schwangerschaftsrate in der Anwendung des Long- GnRH-Agonisten-Protokolls vs. Short- oder Ultrashort- Protokoll [32]. Die Dauer der Downregulation ist unter- schiedlich beschrieben: bei fortgeschrittener Endome- triose (Stadium III –IV) scheint das Ultralong-Protokoll (3–6 Monate Downregulation) effektiver zu sein [33]. Die Vorbehandlung der Endometriosepatientinnen vor der IVF-Behandlung mit Gestagenen oder Danazol zeigt keine Vorteile [34]. Publizierte Untersuchungen über die Art des Ovulationsinduktors (hMG oder recFSH) und der Schwangerschaftsrate bei Endometriose sind nicht be- kannt. Follikulogenese, Oocytenzahl und -qualit ät In der klinischen Praxis zeigt sich in einer Metaanalyse, daß die Anzahl der gewonnenen Oozyten und das Serum 17β-Östradiol am Tag der Punktion bei Patientinnen mit fortgeschrittener Endometriose (Stadium III –IV) niedriger ist, verglichen mit Patientinnen mit minimaler Endome- triose (Stadium I –II) und Patientinnen mit tubarer Sterili- tät [35]. Weiterhin ist die Qualit ät der Oozyten von Endometriosepatientinnen aufgrund einer h öheren Apo- ptoserate, von Veränderungen im Zellzyklus und höherer Inzidenz von oxidativem Streß mit der Bildung von freien Radikalen und Lipidperoxidationsprodukten schlechter [36]. Die Fertilisationsrate war aber bei fortgeschrittener Endometriose (Stadium III –IV) am h öchsten (74,47 %), verglichen mit Endometriose Stadium I –II (58,38 %) und tubarer Sterilität (66,09 %). Die erhöhte Fertilisationsrate bei fortgeschrittener Endometriose (Stadium III –IV) wird auf die gute ovarielle Stimulationstherapie und die Ge- winnung von qualitativ guten Oozyten zur ückgeführt [14]. Embryoqualität Aktuelle Literaturangaben bez üglich der Embryoqualit ät nach IVF bei Endometriose fehlen. Ältere Literaturanga- ben sind wenig aussagekr äftig, da mittlerweile Ver ände- rungen in der Behandlung und Stimulation bei Endome- triose stattgefunden haben. Da Patientinnen mit Endome- triose in einem Eizellspendeprogramm vergleichbare Schwangerschaftsraten mit Patientinnen ohne Endome- triose aufweisen, gleichzeitig aber Patientinnen ohne Endometriose bei Übertragung von Eizellen von an Endo- metriose erkrankten Frauen deutlich reduzierte Schwan- gerschaftsraten aufweisen, mu ß von einer Reduktion der Embryoqualität bei Endometriose ausgegangen werden [37]. Implantationsrate Untersuchungen weisen auf eine Verschlechterung der Implantationsrate bei Endometriose hin. Einerseits wer- den „intrinsische“ Faktoren (z. B. endometriale Verände- rungen), andererseits „extrinsische“ Faktoren (z. B. Ver- änderungen im peritonealen Milieu) verantwortlich ge- macht. Weiterhin sind auch Veränderungen in der Oozy- ten-/Embryoqualität mitverantwortlich. In der gro ßen Metaanalyse von Barnhart et al. 2002 [35] fand sich eine deutlich niedrigere Implantationsrate bei der Endome- triosegruppe im Vergleich zur Kontrolle (12,72 % vs. 18,08 %), wobei fortgeschrittene Endometriose (Stadium III–IV) mit niedrigeren Implantationsraten verkn üpft war, verglichen mit Endometriose im Stadium I –II (6,7 % vs. 8,19 %). Abortrate Es existieren widerspr üchliche Berichte bez üglich der Abortrate nach IVF. Ältere, wie auch einige neuere Unter- suchungen mit großen Fallzahlen belegen keine erh öhte Abortrate bei den Endometriosepatientinnen [38 –43]. In einer prospektiven Untersuchung mit Endometriose- stadium III–IV wurde eine h öhere Abortrate beschrieben (47 % vs. 14 %) [44]. Diese Ergebnisse konnten neuer- dings für dieses Endometriosestadium nicht bestätigt wer- den [45]. Untersuchungen mit gr ößeren Fallzahlen exi- stieren nicht. Zusammenfassung Endometrioseassoziierte Unfruchtbarkeit ist ein multi- faktorielles Ph änomen. Der diagnostische Goldstandard ist die Laparoskopie, da sie eine gleichzeitige histologi- sche Sicherung der Diagnose erm öglicht und dar über hinaus therapeutische Optionen bis hin zur radikalen Endometriosesanierung umfa ßt. Das therapeutische Vor- gehen sollte stufenweise erfolgen. Nach einer chirurgi- schen Sanierung folgt die Zyklusoptimierung und gege- benenfalls die intrauterine Insemination. Bei Erfolglosig- keit dieser Schritte empfiehlt sich die IVF-Therapie. Bei ausreichender ovarieller Reserve profitieren die Patien- tinnen von einer langfristigen GnRH-Analoga-Therapie. Literatur: 1. Ballweg ML. 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