Medikamentöse Schmerztherapie der Endometriose

Drug Therapy of Endometriosis. Therapy of endometriosis associated pain might be a chal- lenge even for the experienced clinician. Common endocrine methods of treatment might be considered as more or less equivalent. The choice of therapy should take into consideration life-style and circum- stances (e. g. family planning) of the patient, side- effects and costs of the medication. Most clinicians will chose oral contraceptives (OC) and NSAID for the treatment of endometriosis asso- ciated pain. There are data suggesting that prefer- ential treatment might be low dosage OC, given non- stop. An alternative might be gestagenes, which are given oral, as depot-injection or intrauterine device. In cases of extended disease (rASRM III or IV) GnRH- analoga combined with an add-back therapy are rec- ommended. These recommendations must not be considered as a rigid therapy plan – and may vary from patient to patient. If medical treatment is not successful surgery should be taken into considera- tion, and if needed be followed by a new trial of drug therapy. Prescription of opioids and co-analgesics or neuro- ablative surgery should only be taken into considera- tion after thorough investigation of all treatment possibilities and after consultation with a pain thera- pist, an experienced surgeon and if needed with a psychotherapist. J Gynäkol Endokrinol 2008; 18 (2): 32–39. For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 33 Medikamentöse Schmerztherapie der Endometriose Zwischen der Schmerzsymptomatik und dem Stadium der Erkrankung gibt es keine Korrelation – das subjektive Schmerzempfinden der Patientinnen ist sehr unterschiedlich [2, 3]. Zur Beurteilung des Analgesieerfolges im Verlauf der Schmerztherapie müssen die subjektive Schmerzlinderung und die Verbesserung funktionaler Parameter regelmäßig und konsequent gemessen werden. Hierfür haben sich sogenannte Analogskalen (V AS = visuelle Analogskala oder NAS = nu- merische Analogskala) bewährt (Abb. 1, 2). Auch ein durch die Patientin auszufüllender Schmerzfragebo- gen (ggf. unter Mithilfe des Arztes) kann die Dokumentation und Beurteilung des Therapieerfolgs erleichtern. Grundlage der Beschwerden sind zwar die Endometriose- Läsionen, aber Schmerz entsteht auf vielfältigen Ebenen. So sind Komponenten, die bei der Therapie nicht außer Acht ge- lassen werden dürfen, die Psyche (Angst, Depression), sozia- le Probleme (Isolation durch die Erkrankung, Partnerschafts- probleme oder -verlust und berufliche Einschränkungen), aber auch Spiritualität (Sinnverlust des Lebens durch chroni- sche Erkrankung). Bei der Therapieplanung (Abb. 3) sollte daher immer Raum bleiben für einen persönlichen Therapeuten, der die Patientin „als ganzes Individuum“ kennt, betreut und in schweren Krankheitsphasen Zuspruch leisten kann („tender loving care“). Für ein umfassendes schmerztherapeutisches Regime sollten auch Physiotherapie und unterstützende Verfahren wie Ver- haltenstherapie (VT), Komplementärmedizin (Traditionelle Chinesische Medizin mit oder ohne Akupunktur, Yoga) und Komedikationen wie Trizyklische Antidepressiva und Anti- konvulsiva in Betracht gezogen werden. Für die Therapieentscheidung ist wesentlich, dass alle NSAID in der Therapie der Dysmenorrhoe gleich wirksam sind und bisher keine Aussage vorliegt, ob eines der Präparate sicherer als ein anderes ist [4] und ob GnRH-Analoga und OC gleich wirksam in der Therapie der Dysmenorrhoe bei Endometriose sind [5]. In die Therapieentscheidung müssen daher neben „evidence based medicine“-Angaben auch Bedürfnisse der Patientin (Kinderwunsch oder Verbesserung der Lebensqualität) ein- Abbildung 3: Erweitertes WHO-Stufenschema zur Schmerztherapie 34 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) Interessanterweise wurde die Expression der COX-2 in nor- malem Endometrium und die Überexpression in Endometrio- se-Läsionen sowie in der Adenomyosis uteri beschrieben [21], sodass selektive COX-2-Inhibitoren auch einen additi- ven kausalen Therapieansatz darstellen könnten. Tierexperi- mentelle Studien belegen, dass die COX-2-Überexpression Tumoreigenschaften wie Zelladhäsion, Apoptose, Invasivität und Angiogenese moduliert [22–24]. Bei Endometriose wurde die Wirksamkeit des spezifischen COX-2-Inhibitors Rofecoxib (25 mg/d) gegenüber einem Pla- cebo in der Therapie des Endometriose-assoziierten Schmer- zes geprüft. Eine signifikante rezidivfreie Verbesserung der Unterbauchschmerzen und der Dyspareunie (sogar sechs Monate nach Beendigung der Studie unter Rofecoxib) wurde beschrieben, während in der Placebogruppe zwei Rezidive auf- traten. Aufgrund von Nebenwirkungen in der Langzeittherapie wurde Rofecoxib vom Markt genommen. „„„„„ Endokrine Therapieansätze Der Wirkmechanismus der endokrinen Therapieansätze basiert zumeist in der antiöstrogenen Wirkung auf das Endometrium, Medikamentöse Schmerztherapie der Endometriose T abelle 2: Gestagene in der Therapie der Endometriose: Sekre- torische Transformation östrogenvorbehandelten Endometriums. NW: Durchbruchsblutungen (40–80 %), Gewichtsprobleme und Wasserretention (40–50 %), Akne (20 %), Brustspannen (10 %), Kopfschmerzen (10 %), Hitzewallungen, trockene Scheide, Haarausfall, Knochendichteverlust, Stimmungsschwankungen (10 %) sowie die Beeinflussung des atherogenen Indexes (↑LDL, ↓HDL). Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels (↓Glukosetoleranz, ↑Insulinresistenz) Präparat- Empfohlene Kommentar Zusammen- Dosierung setzung 1. Progesteronderivate Medroxy- 50–100 mg ↑ VTE progesteron- acetat (MPA) Bei sensiblen Frauen Hautprobleme Medrogeston 5–10 mg Mastodynie ↑ Gefäßwiderstand Dydrogesteron 25–75 mg Leichte natriuretische Wirkung 2. Nortestosteronderivate Lynestrenol 10 mg Chloasma Veränderung Zervixsekret Candidiasis Mastodynie Norethisteron- 10 mg Cave! bei Sängerinnen: acetat Stimmveränderungen! Übelkeit Levonorgestrel 0,03 mg Möglichkeit androgener Restwirkung Gestagen d. 3. Generation Desogestrel 0,075–0,15 mg Hautprobleme (1–2 Dragees täglich ) Kopfschmerzen Mastodynie Alopezie ↑ VTE T abelle 1: Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID) in der Thera- pie der Endometriose Präparat- Empfohlene Kommentar Zusammen- Dosierung setzung Diclofenac 50–150 mg/d Cave: (2–3 x tgl.) erhöhtes Ulkusrisiko, oder Ulkus-Prophylaxe 100 mg Retard- mit Therapiebeginn tabletten/d (alle NSAID vergleichbar) Ibuprofen 200–2400 mg/d Schlaflosigkeit,(3–4 x tgl.) Asthma, Alopezie,oder psychot. Reaktionen,Ibuprofen 800 mg retard Gewichtszunahme(max. 3 x 800 mg/d) (Ödembildung, Naproxen 500–1000 mg/d Risiko für alle NSAID (2–4 x tgl.) vergleichbar), ↑ VTE Metamizol-Na 8–16 mg Cave: pro kg Körpergewicht bei Metamizol-Na bis 4 x tgl. anaphylaktische Reaktion Celecoxib 2 x 200–400 mg/d Ödeme, Diarrhoe, Schwindel; selten Arrythmien und kardiovaskuläre Ereignisse; keine ausreichenden Erfahrungen in der Schwangerschaft und Stillzeit fließen, aber auch Nebenwirkungsprofil und die Kosten sowie die klinische Erfahrung des Therapeuten. „„„„„ Nicht steroidale antiinflammatorische Medikamente (NSAID) NSAID beeinflussen weder die Endometriose-Läsionen noch den Verlauf der Erkrankung; über die Langzeiteinnahme lie- gen bisher keine Daten vor. Trotzdem gelten sie in der Praxis als Mittel der ersten Wahl. Die Wirksamkeit der NSAID wur- de in randomisierten, kontrollierten Studien für die primäre Dysmenorrhoe bestätigt [6–11]. Die aktuelle Cochrane Database kommt zu dem Ergebnis, dass es keine signifikanten Unterschiede in der Wirkung der verschiedenen NSAID bei Dysmenorrhoe gibt – vor den uner- wünschten Wirkungen wird gewarnt [12]. Die in der gynäkologischen Praxis am häufigsten verwende- ten NSAID sind die in ihrer Wirkung vergleichbaren präferen- ziellen Cyclooxygenase-Inhibitoren Ibuprofen und Diclofe- nac (Tab. 1). Seit 1999 sind selektive Cyclooxygenase-2 (COX-2)- Inhibitoren auf dem Markt. Im Vergleich zu den unspezifischen COX-Hemmern sollten einerseits die uner- wünschten gastrointestinalen Wirkungen bei den selektiven COX-2-Hemmern um mehr als die Hälfte vermindert sein. Diese Ergebnisse sind in neueren Studien relativiert worden. Außerdem ist das Blutungsrisiko durch fehlende thrombo- zytenaggregationshemmende Wirkung reduziert [13–16]. Andererseits wurde gezeigt, dass selektive COX-2-Inhibitoren die Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen erhöhen [17– 19], bei Risikopatienten auch nach kurzfristiger Gabe [20]. Allerdings betrifft dies kaum die Frauen mit Endometriose. J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 35 Gestagen-Intrauterin-Pessar Ein mit Levonorgestrel beschichtetes Intrauterin-Pessar (LNG- IUD) ermöglicht die lokale intrauterine Gestagentherapie ohne Hemmung der ovariellen Hormonproduktion und mit nur geringer systemischer Wirkung [35]. In zwei Studien wurde die Wirkung dieses IUD bezüglich der Schmerzreduktion bei Endometriose getestet. In beiden Studien wurde eine hohe Patientenzufriedenheit beschrieben [36, 37]. Die bisherigen Ergebnisse zur Anwendung des LNG-IUD sind insbesondere für Frauen mit Dyspareunie und Dysmenorrhoe bei Adeno- myosis uteri oder rektovaginaler Endometriose vielverspre- chend [38, 39]. In einer randomisierten, kontrollierten Studie war das LNG- IUD im Vergleich zu abwartendem Management nach einer laparoskopischen Therapie bei symptomatischer Endometrio- se effektiver in der Reduktion der Dysmenorrhoe [39]. Aufgrund des in Serum und Peritonealflüssigkeit nachweis- baren LNG-Levels scheint das IUD auch für die Behandlung der peritonealen Endometrioseformen geeignet. Lockhat konnte eine Reduktion der Läsionen (beurteilt nach dem rASRM- Score bei einer Second-Look-Laparoskopie) nach sechs Mo- naten Therapie mit dem LNG-IUD belegen. Blutungsmenge und Höhe des Schmerzes, gemessen an einer V AS, waren re- duziert bei einem 3-Jahres-Follow-up [37]. So erscheint das LNG-IUD nach der bisherigen Studienlage ein gutes Mittel zur Langzeitanwendung. Das IUD ist für die Indikation „En- dometriose“ bzw. „Adenomyose“ nicht zugelassen, wohl aber für die Hypermenorrhoe. Schmierblutungen gehören zu den häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen (EBM Level II; Kategorie B). Medikamentöse Schmerztherapie der Endometriose T abelle 3: Orale Kontrazeptiva in der Therapie der Endometriose: Erreichen eines sog. „Pseudo-Pregnancy-Regimes“. NW: Durch- bruchsblutungen, Übelkeit, Brustspannen, Gewichtszunahme, Kopfschmerzen. Präparat- Empfohlene Kommentar Zusammen- Dosierung setzung Ethinylestradiol 1 x 1 Dragee Gute antiproliferative 0,03 mg Wirkung Dienogest 2 mg Kopfschmerzen Gewichtszunahme ↑ VTE Ethinylestradiol 1 x 1 Dragee Kopfschmerzen, 0,035 mg Hautreaktionen, Norgestimat 0,25 Chloasma, Natrium-, 3. Generation Wasserretention (Gewichtszunahme), Brustspannen, ↑ VTE Ethinylestradiol 1 x 1 Dragee Einfluss auf 0,03 mg NNR- u. SD-Funktion, Gestoden 0,075 mg Blutdruck 3. Generation Levonorgestrel 0,03 mg Möglichkeit 2. Generation androgener Restwirkung Norethisteronacetat 10 mg Cave! bei Sängerinnen: 2. Generation Stimmveränderungen; Übelkeit die zu einer sekretorischen Umwandlung und Dezidualisierung des proliferierten Endometriums, gefolgt von der Atrophie des Endometriosegewebes, führen soll. Gestagene Durch Gestagene (Gestagenmonotherapie und kombinierte „Pille“; Tab. 2) kommt es zur Verminderung der ovariellen Steroidsynthese, somit konstant niedrigeren Östrogenspie- geln. Die antiöstrogene Wirkung resultiert in einer Verminderung der östrogenabhängigen Proliferation, es kommt zur sekreto- rischen Transformation, zur Atrophie des Endometriums und auch Ruhigstellung des Myometriums. Es wird ein schwan- gerschaftsähnlicher hormoneller Zustand erreicht („Pseudo- Pregnancy-Regime“). Dies wird auf molekularer (Downregu- lierung der Östrogen- und Progesteronrezeptoren) und bio- chemischer Ebene (Hemmung der Prostaglandinsynthese und lokaler Östrogen-Synthese) erreicht. Außerdem kommt es durch die Reduktion von Entzündungs- mediatoren in der Peritonealflüssigkeit zu einer antiinflamma- torischen Wirkung. Gestagene scheinen die Apoptoserate im Endometrium zu erhöhen und auf molekularer Ebene eine Hemmung der Matrixmetalloproteinasen (MMP), die für die Implantation und das ektope Wachstum von Endometrium essenziell sind, zu bewirken [25–27]. Kürzlich wurden 27 Studien zur Wirksamkeit verschiedener Gestagene in der Therapie der symptomatischen Endometriose analysiert [28]. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Gestagene effektiv sind und vergleichbar gut wirken wie GnRH-a oder Danazol, um temporäre Schmerzfreiheit zu er- zielen (EBM Level I; Kategorie A). In Deutschland werden für die orale Gestagenbehandlung überwiegend Norethisteronacetat, Lynestrenol oder Medroxy- progesteronacetat eingesetzt (Tab. 2). Die Rezidivraten liegen zwischen 12 und 34 %. Die Nachbeobachtungszeiten variier- ten zwischen 6 und 17 Jahren [29, 30]. Die Konzeptionsrate (Empfängnisrate) nach Therapie liegt bei 44 % [28]. Gestrinon Gestrinon ist ein Derivat des 19-Nortestosterons mit antiöstro- genen, antigestagenen, androgenen sowie antigonadotropen Eigenschaften. Unter der Therapie kommt es zu einer Reduktion der Endometriose-Läsionen, aber nicht zu ihrem Verschwinden. Bei 50–100 % der Frauen kommt es zu einer Amenorrhoe, die scheinbar dosisabhängig ist. Ein V orteil von Gestrinon liegt bei oraler Einnahme in seiner langen Halbwertszeit (28 Stun- den) [28]. Mehrere große prospektiv-randomisierte Studien belegten eine äquivalente Wirkung im Vergleich mit Danazol [31, 32] oder GnRH-Agonisten [33]. Die Nebenwirkungen sind dosis- abhängig und ähnlich denen des Danazol, doch weit geringer ausgeprägt [31]. Beschrieben werden u. a. Übelkeit, Muskel- krämpfe, Hitzewallungen und androgene Effekte wie Ge- wichtszunahme, Akne und Seborrhoe. Unter Gestrinon ist auf sichere Kontrazeption zu achten, da es zur Maskulinisierung des Fetus kommen kann [34] (EBM Level I; Kategorie A). 36 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) anfänglichen Gonadotropin-Flush kommt es zur Downregu- lierung der Gonadotropine LH und FSH, d. h. zu einem hypo- gonadotropen, hypogonadalen Zustand. Diese „funktionelle Oophorektomie“ bewirkt eine Reduktion der endogenen Östra- diolproduktion der Ovarien entsprechend den Werten menopau- s aler Frauen. Für gewöhnlich wird eine Amenorrhoe erreicht. Eine kontrollierte randomisierte Studie verglich das GnRH-a Leuprorelinacetat mit einem Placebo. Es wurde eine deutliche Schmerzreduktion in der Gruppe der GnRH-a dokumentiert [44]. In zahlreichen Studien wurden GnRH-a mit Danazol verglichen, wobei vergleichbare Therapieeffekte belegt wurden [45–54]. Auch die Effektivität von OC gegenüber GnRH-Agonisten wurde geprüft: In einer Studie mit 57 Frauen war die zyklische OC-Gabe weniger effektiv in der Dysmenorrhoetherapie, fast gleich effektiv in der Dyspareunietherapie und gleich effektiv in der Therapie unspezifischer Unterbauchbeschwerden [55]. Die in Tabelle 4 aufgeführten Präparate führten je nach Schwe- regrad der Endometriose zu einer signifikanten Reduzierung des rASRM-Scores (revised American Society of Reproducti- ve Medicine Score – Stadieneinteilung anhand der Endomet- rioseherde [Größe, Tiefe, Lokalisation] und der Adhäsionen [dicht, schleierartig]) auf 42–51 % (20 Wochen Behandlungs- dauer) sowie zu einer Verbesserung der Symptome, insbe- sondere der Schmerzen, in 73–89 % [44, 45]. Nur für GnRH- Analoga ist eine wirksame Schmerzreduktion nach Ver sagen einer anderen primären hormonellen Schmerztherapie gezeigt worden [56]. Die Nebenwirkungen der Präparate erklären sich aus dem an- haltenden Östrogenentzug. Dabei kommt es zu einer signifi- kanten Abnahme der Knochendichte (6–12 % bei 6-monatiger Behandlungsdauer [45, 57–59], weshalb auch immer eine endo- krine Add-back-Therapie durchgeführt werden sollte, hierbei sollten Estradiol (E 2)- Serumlevel um 30–40 pg/ml erreicht werden, während die E2-Serumlevel bei einer GnRH-a-Thera- pie ohne Add-back zumeist unter 30 pg/ml E2 liegen [60, 61]. Zusätzlich empfiehlt sich die Kalzium-Substitution mit Vita- min-D3-Gabe. Die Rezidivrate wird 7 Jahre nach GnRH-a- Therapie mit 25,6 % beim Stadium I (r-AFS, jetzt rASRM) und mit 66,7 % beim Stadium IV angegeben [60] (EBM Level I; Kategorie A). GnRH-Antagonisten haben gegenüber den GnRH-Agonisten den V orteil, dass der Flare-up-Effekt der ersten Tage entfällt. Die Antagonisten blocken in der Hypophyse die GnRH-Re- zeptoren, was einen sofortigen dosisabhängigen Abfall der Gonadotropin-Sekretion zur Folge hat. Ob dieser sofortige Effekt der wesentlich teureren und noch nicht bei der Endo- metriose erprobten Antagonisten bei einer mehrmonatigen Suppression der Gonadotropine einen V orteil gegenüber den Agonisten hat, müssen klinische Studien erst noch zeigen. Die Untersuchungen mit GnRH-Antagonisten erscheinen je- doch insbesondere sinnvoll, da in einer Studie Endometriose- Patientinnen unter der Therapie mit GnRH-Analoga in den ersten Therapietagen im Vergleich zur Kontrollgruppe einen Anstieg des Schmerzscores angaben [62] (EBM Level II; Ka- tegorie B). Medikamentöse Schmerztherapie der Endometriose Orale Kontrazeptiva Orale Kontrazeptiva (OC) (Tab. 3) werden neben den NSAID und den Gestagenen in der Praxis sehr häufig zur Behandlung der primären und sekundären Dysmenorrhoe eingesetzt. Es kommt zu einer antigonadotropen Wirkung und zur Sup- pression der ovariellen Östrogenproduktion. Es sollen über einen hypoöstrogenen, hypergestagenen Zustand die Dezidu- alisierung, die bindegewebige Umwandlung und die Atrophie der Endometriose-Läsionen bewirkt werden. Bewährt haben sich gestagenbetonte monophasische Kombinationspräparate, die z. B. Desogestrel oder Dienogest enthalten und nonstop über mindestens 6 Monate appliziert werden. Wenn die Präparate gut vertragen werden, können sie über 1–2 Jahre verschrieben werden. Die V orteile gegenüber den reinen Gestagenmono- präparaten liegen in der besseren Zykluskontrolle (weniger Durchbruchsblutungen auch bei der Nonstop-Einnahme) und dem höheren antikonzeptiven Schutz bei jungen Frauen. Ein Nachteil ist in dem höheren Thromboserisiko zu sehen. Verschiedene OC sind teilweise ohne Placebo-Kontrollen als initialer Therapieansatz zur Behandlung der primären Dys- menorrhoe mit gutem Erfolg getestet worden [38, 40, 41]. In einer nicht kontrollierten Studie wurde die kontinuierliche Gabe eines OC, nachdem die zyklische Gabe versagt hatte, analysiert, wobei geschlussfolgert wurde, dass die kontinuier- liche Applikation der zyklischen OC-Gabe überlegen zu sein scheint [42, 43]. Die Effektivität der verschiedenen OC in der Schmerztherapie scheint nach Studienlage vergleichbar zu sein. Da es aber keinen direkten Vergleich der Pillenpräparate gibt, sollte die Wahl nach dem Nebenwirkungsprofil getroffen werden, so sollten z. B. bei androgenen Beschwerden wie Akne und Hirsutismus eher Präparate mit antiandrogener Wirkung gegeben werden. Bei Therapieversagen eines Präparates ist der Wechsel auf ein anderes OC nicht sinnvoll (EBM Level I; Kategorie A). GnRH-Agonisten und -Antagonisten GnRH-Agonisten (Tab. 4) binden mit einer verlängerten Halb- wertszeit an die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse. Nach einem T abelle 4: GnRH-Analoga in der Therapie der Endometriose: „Funktionelle Oophorektomie“ (hypogonadotroper, hypogonada- ler Zustand). NW: Hitzewallungen und Schweißausbrüche (80– 90%), Schlafstörungen (60–90%), Trockenheit der Scheide (30%), Kopfschmerzen (20–30%), Stimmungsänderungen (10%). Präparat- Empfohlene Kommentar Zusammen- Dosierung setzung Goserelinacetat 3,8 mg/4 Wochen 3,8 mg Implantat s.c. Leuporelinacetat 3,75 mg bzw. 3,75 mg 11,25/4 Wochen Leuporelinacetat Retard-Microkapseln 11,25 mg s.c., i.m. Triptorelinacetat 4,12 mg Buserelinacetat 3–4 x 300 µg täglich Nafarelinacetat 2–4 x 460 µg täglich Hitzewallungen Schweißausbrüche Kopfschmerzen Schlaflosigkeit Scheidentrockenheit Stimmungs- veränderungen Abnahme der Knochendichte Veränderung/ Abnahme der Libido Gewichtszunahme J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 37 Medikamentöse Schmerztherapie der Endometriose T abelle 5: Koanalgetika und Opioide in der Therapie der Endo- metriose Präparat- Empfohlene Kommentar Zusammen- Dosierung setzung Amitriptylin 12,5–75 mg/d Verbesserung der (abends) Schlafqualität, cholinerge NW, EKG-, Blutbild- und Transaminasenkontrolle, langsame Dosistitration Nortriptylin s. Amitriptylin s. Amitriptylin, weniger Sedierung und andere unerwünschte Wirkungen Gabapentin 1800–3600 mg/d Gut verträgliches (3 x tgl.) Antikonvulsivum, langsame Dosistitration (Alternative mit anxiolyti- schem Zusatzeffekt: Pregabalin 2x150–300 mg) Tramadol Individuelle Nicht BtmVV-pflichtig, Dosisanpassung schwaches Opioid, 100–200 mg retard zusätzlich nicht durch (2 x tgl.) Opioidrezeptoren vermittelte Analgesie Tilidin/Naloxon Individuelle Nicht BtmVV-pflichtig, Dosisanpassung Kombination mit 2 x 100 bis Opioidantagonisten 3 x 200 mg (antagonistischer Effekt retard/d nur bei Überdosierung) Morphinsulfat Individuelle Kurzzeitige Sedierung, Dosisanpassung Schwindel und Übelkeit, Atemdepression nur bei extremer Überdosierung, Mundtrockenheit, anhaltende Obstipation, orthostat. Regulationsstörungen, Libidoverlust Keine Kombination mit MAO- Hemmern, vergleichbare Wirkungen und Neben- wirkungen mit allen anderen „starken“ Opioiden Fentanyl Individuelle Bei Dysphagie und Dosisanpassung Compliance-Störungen als transdermales System (Wechsel alle 2–3 Tage), nicht zur Dosisfindung, vergleichbar mit trans- dermalem Buprenorphin kontinuierliche Dosissteigerung in ein- bis zweimonatigen Abständen müsste in diesem Sinne als Kontraindikation zur Fortführung der Opioidtherapie aufgefasst werden. Therapie- empfehlungen mit Leitliniencharakter können derzeit nicht formuliert werden. Die Empfehlungen einer DGSS- (Deutsche Gesellschaft zum Studium des Schmerzes) Konsensuskonfe- renz beinhalten jedoch praktische und teilweise gut validierte Hinweise für einen strukturierten Therapieplan mit Opioiden beim chronischen Nichttumorschmerz [68] (EBM Level V; Kategorie C). Zur Langzeitanwendung sollten Opioide mit retardierter Ga- lenik oder langer Wirkungsdauer zur peroralen oder transder- malen Applikation eingesetzt werden. Für die Rezeptierung des Opioids sollte nur ein Behandler verantwortlich sein, um Dosierungsfehler und Missbrauch möglichst zu vermeiden. Danazol Danazol war das erste „klassische“ Therapeutikum der Endome- triose und in den 1970er-Jahren der Goldstandard. Auch in Meta- analysen (z. B. Cochrane Database) konnte gezeigt werden, dass Danazol effektiv in der Behandlung der Endometriose ist [63]. Aufgrund seiner erheblichen androgenen Nebenwirkungen (Akne, Hyperandrogenismus, Hirsutismus, Stimmveränderung) bei gleicher Wirksamkeit wie GnRH-Analoga wurde die Dana- zol-Therapie zugunsten der GnRH-Analoga und der anderen Präparate verlassen. Danazol ist ein Androgenderivat mit sehr komplexem Wir- kungsprofil. Es zeigt Wirkungen auf der hypothalamisch-hypo- physären Ebene und auf Rezeptorebene der Sexualsteroid- erfolgsorgane. Aktuell sind nun alternative Darreichungsformen in der klinischen Erprobung, so Danazol-haltige Vaginal-Sup- positorien sowie ein mit Danazol beschichteter Vaginalring [64–66]. Die vorläufigen Ergebnisse der bisher kleinen, nicht kontrollierten Studien lassen hoffen, dass signifikante Wir- kungen bei geringeren Nebenwirkungen vorhanden sind (EBM Level II; Kategorie B). „„„„„ Dauer der Behandlung Die Mehrzahl der Frauen (bis 90 %) gibt unter der medikamen- tösen endokrinen Therapie eine Reduktion der Schmerzen an. In Publikationen werden niedrigere Staging-Scores mit deutlicher Abnahme von Größe und Anzahl der Implantate beschrieben. Trotz dieser Daten muss berücksichtigt werden, dass die endo- krine medikamentöse Therapie derzeit noch eine symptomati- sche Therapie ist. So wie das Endometrium seine Funktion nach Absetzen der Hormontherapie wieder aufnimmt, geschieht dies auch in den ektopen Läsionen [57, 67]. Das Wiederauf- treten der Schmerzen nach Absetzen der Therapie wird abhängig vom Beobachtungszeitraum zwischen 30 und 70 % angegeben. Der beschwerdefreie Zeitraum differiert zwischen 6 und 18 Monaten. „„„„„ Opioidanalgetika und Koanalgetika Opioidanalgetika Kommt es durch die genannten Analgetika und endokrinen The- rapien nicht zu einer ausreichenden Schmerzreduktion, so kann eine Therapie mit Opioiden in Betracht gezogen werden (Tab. 5). Opioide haben auch in der Langzeittherapie des Nichttumor- schmerzes ihren Stellenwert im Rahmen eines multimodalen, interdisziplinären Therapiekonzeptes. V orteilhaft sind die feh- lende Organtoxizität und die sich in aller Regel kurzfristig einstellende Toleranz gegenüber opioidtypischen unerwünsch- ten Wirkungen. Ein anhaltender analgetischer und funktions- verbessernder Effekt ist jedoch nur bei einer Minderheit der Patienten zu erwarten, sodass die Indikation einer Opioidthe- rapie kritisch zu prüfen ist. Insbesondere muss der Nachweis einer langfristigen Dosiskonstanz nach initialer Dosistitration erbracht werden, um zwischen unspezifischen und spezifi- schen Wirkungen der Opioide unterscheiden zu können. Eine 38 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) Medikamentöse Schmerztherapie der Endometriose 1. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lan- cet 2004; 364: 1789–99. 2. Vercellini P , Trespidi L, De Giorgi O, Cortesi I, Parazzini F , Crosignani PG. Endometriosis and pelvic pain: relation to disease stage and localization. Fertil Steril 1996; 65: 299–304. 3. Fedele L, Parazzini F, Bianchi S, Arcaini L, Candiani GB. Stage and localization of pelvic endometriosis and pain. Fertil Steril 1990; 53: 155–8. 4. Marjoribanks J, Proctor ML, Farquhar C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for primary dysmenorrhoea. Cochrane Data- base Syst Rev 2003; 4: CD001751. 5. Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. 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Koanalgetika Koanalgetika (Tab. 5) sind Schmerzmittel, die initial für an- dere Indikationen entwickelt wurden. Die wichtigsten Phar- makonklassen sind (trizyklische) Antidepressiva und Antikon- vulsiva. Bei Hinweisen auf einen neuropathischen Schmerztyp (kontinuierlich-brennende oder attackenförmig-einschießen- de Schmerzqualität durch Läsion von Nervenstrukturen) ist alternativ zu den trizyklischen Antidepressiva auch die An- wendung von Antikonvulsiva zu erwägen. Natriumkanalblocker wie Carbamazepin oder Oxcarbazepin scheinen dabei vor allem bei attackenförmigen und Kalziumkanalblocker wie Gabapentin oder Pregabalin eher bei kontinuierlichen schmerz- haften Dysästhesien geeignet zu sein. Der adäquate Einsatz von Koanalgetika setzt eine ausführliche Anamnese zum Aus- schluss von Kontraindikationen, eine langsame Dosissteige- rung über Wochen, teilweise regelmäßige Laborkontrollen und eine ausreichende Behandlungszeit zur Effektbeobach- tung voraus. Die Dosierung erfolgt nicht anhand von Serum- konzentrationsmessungen, sondern nach Wirkung (EBM Le- vel I; Kategorie A). Bei allen schwer therapierbaren Schmerzzuständen sollte – gemäß dem biopsychosozialen Modell der Schmerzentste- hung – nach Chronifizierungsfaktoren gesucht werden (v. a. depressive oder Angststörungen sowie psychosoziale Belas- tungsfaktoren). Schmerzfragebögen können dafür diagnos- tisch hilfreiche Hinweise geben (z. B. gemeinsamer Schmerz- fragebogen der DGSS und der Deutschen Gesellschaft für Schmerztherapie DGS: www.dgss.org). „„„„„ Verbessert eine medikamentöse Therapie nach chirurgischer Therapie die Schmerz- reduktion? Diese Frage wird kontrovers diskutiert, wobei folgende As- pekte belegt sind: 1. Schmerzsymptome nach chirurgischer Therapie kehren durchschnittlich nach einem Jahr wieder [69]. 2. Eine Kurztherapie (z. B. 3 Monate GnRH-Analogon) ver- zögert nicht das Wiederauftreten des Endometriose-asso- ziierten Schmerzes [70]. 3. Längere Therapiedauern (6 Monate oder mehr) zeigen in Studien einen nachhaltigeren Schutz und vermindern die Notwendigkeit einer baldigen Reoperation [69] (EBM Level I; Kategorie A). „„„„„ Abschließende Beurteilung ● NSAID sind wirksam in der Therapie der Endometriose- assoziierten Schmerzen, aber sie beeinflussen weder die Endometriose-Läsionen noch den Verlauf der Erkrankung. ● Alle Hormontherapien sind gleich wirksam in der Be- handlung der Endometriose-assoziierten Schmerzen. Die Therapieentscheidung sollte sich an den Bedürfnissen der J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 39 Medikamentöse Schmerztherapie der Endometriose Dr. med. Gülden Halis Nach dem Studium der Humanmedizin an der Freien Universität Berlin absolvierte Frau Dr. Gülden Halis die Facharztausbildung in der Gynäkologie an der Universitäts-Frauenklinik der Freien Universität Berlin, heute Klinik für Gynäkologie der Charité-Hochschulmedizin. Seit der Gründung des Endometriosezentrums (2000) liegt hier ihr Schwerpunkt in Klinik und Forschung. Nach ihrer Facharztprüfung war sie von 2002–2003 Stipendiatin der DFG an der Yale-Universität (USA) mit dem Schwer- punkt Endometriose und Signaltransduktion. Frau Dr. Halis hat eine abgeschlossene Ausbildung in der gynäkologischen Endokrinologie und Reproduktionsmedizin und arbeitet seit Juli 2008 im Kinderwunsch- und Endometriosezentrum Berlin (kez-berlin). dometriosis. Zoladex Endometriosis Study Team. Fertil Steril 1992; 58: 265–72. 55. Vercellini P , Trespidi L, Colombo A, Vendola N, Marchini M, Crosignani PG. A gonadotropin-releasing hormone agonist versus a low-dose oral contraceptive for pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril 1993; 60: 75–9. 56. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endo- metriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol 1999; 93: 51–8. 57. 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