{"paper_id":"3850410a-0115-4d21-ac16-a459bb1c48f0","body_text":"J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2007; 10 (1) 0\nOffizielles Organ der Österreichischen\nIVF-Gesellschaft\nOffizielles Organ der Österreichischen\nMenopause-Gesellschaft\nIndexed in EMBASE/Scopus/Excerpta Medica\nwww.kup.at/gynaekologie\nHomepage:\nwww.kup.at/gynaekologie\nOnline-Datenbank mit\n Autoren- und Stichwortsuche\nMember of the\nMedikamentöse Schmerztherapie der Endometriose\nHalis G, Kopf A, Oehmke F, Ebert AD\nJournal für Gynäkologische Endokrinologie 2008; 2 (2)\n(Ausgabe für Österreich), 32-39\nJournal für Gynäkologische Endokrinologie 2008; 2 (2)\n(Ausgabe für Schweiz), 29-36\n\n\n\n\n32 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2)\nAbbildung 1:  Beispiele für visuelle Analogskalen\nAbbildung 2:  Beispiel für numerische Analogskala\n„„„„„ Einleitung\nEndometriose ist eine chronische, östrogenabhängige Erkran-\nkung der Frau im reproduktionsfähigen Alter. Allein in Deutsch-\nland ist über eine Million Frauen betroffen. Die Leitsymptome\nder Erkrankung sind Infertilität, Blutungsstörungen (65 %)\nund vor allem Schmerzen wie chronische Unterbauchschmerzen\nund Dysmenorrhoe (90 %), Dyspareunie (60 %), Dyschezie\n(70 %) und Dysurie (10 %) [1]. Aber auch unspezifische Be-\nschwerden wie Rückenschmerzen, besonders perimenstruelle\nBlähungen oder Kopfschmerzen und Fatigue-ähnliche Emp-\nfindungsstörungen sind häufig.\nDie Therapie der Schmerzen bei der Endometriose ist erschwert\ndurch\n● methodologische Differenzen und Schwierigkeiten,\n„Schmerz“ zu messen,\n● ein mangelhaftes Verständnis der Mechanismen der\nSchmerzentstehung durch Endometriose,\n● Schwierigkeiten, den Erfolg der medikamentösen und chi-\nrurgischen Therapien mit Placebo zu vergleichen,\n● die Tendenz chronischer Schmerzen, umgebende Organ-\nsysteme progressiv mit einzubeziehen.\nMedikamentöse Schmerztherapie der Endometriose\nG. Halis1, A. Kopf 2, F. Oehmke3, A. D. Ebert 4\nAus dem 1 Kinderwunsch- und Endometriosezentrum Berlin, dem 2 Schmerzzentrum,\nKlinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin, Charité – Universitäts-\nmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin (Direktor: Prof. Dr. med. Christoph Stein),\ndem 3 Universitätsklinikum Giessen und Marburg GmbH, Standort Giessen (Direktor:\nProf. Dr. H.-R. Tinneberg) und dem 4 Endometriosezentrum Berlin-Brandenburg, Klinik\nfür Gynäkologie und Geburtsmedizin, V ivantes Humboldt-Klinikum (Direktor: Prof. Dr.\nA. D. Ebert\nKorrespondenzadresse:  Dr. med. Gülden Halis, Kinderwunsch- und Endometriose-\nzentrum Berlin (kez-berlin), D-10789 Berlin, Rankestraße 34, E-Mail: halis@kez-berlin.de\nKurzfassung:  Die Therapie der Endometriose-asso-\nziierten Schmerzen ist eine Herausforderung in der\närztlichen Praxis. Die derzeit bekannten medikamen-\ntösen endokrinen Behandlungskonzepte wurden in\nMetaanalysen als äquivalent gewertet. So wird die\nWahl des primären Therapieansatzes bestimmt durch\ndie Lebenssituation der Patientin (z. B. Kinderwunsch),\nden Leidensdruck, das Nebenwirkungsprofil und auch\ndurch die Kosten der Medikamente. Eine histologische\nSicherung der Endometriose im Rahmen einer opera-\ntiven Laparoskopie steht am Anfang des Behand-\nlungskonzeptes.\nIn der Praxis besteht die Therapie der Endometriose\nund des damit assoziierten Schmerzes überwiegend\nin der Gabe oraler Kontrazeptiva (OC) und verschie-\ndener nicht steroidaler Antiphlogistika (NSAID).\nBevorzugt werden sollten niedrig dosierte, monopha-\nsische OC-Präparate in der Nonstop-Anwendung.\nAlternativ stehen Gestagene zur Verfügung, die oral,\nals Depot-Injektion oder als Spirale differenziell\nappliziert werden können. In Fällen ausgedehnter\nEndometriose (Stadien rASRM III und IV) ist die pri-\nmäre Gabe von GnRH-Analoga mit Add-back-Therapie\nsinnvoll. Diese Stufung ist nicht als starres Schema\nzu verstehen. Alle genannten medikamentösen The-\nrapeutika sind rein symptomatisch und überwiegend\nkontrazeptiv. Doch selbst beim Einsatz dieser effizi-\nenten endokrinen Präparate ist mit hohen Rezidiv-\nraten zu rechnen. Wenn medikamentöse Therapie-\nkonzepte nicht greifen oder die Nebenwirkungen von\nder Patientin nicht toleriert werden, sollte eine er-\nneute sanierende Operation angestrebt werden, ggf.\ngefolgt von einem nochmaligen Versuch der medika-\nmentösen Therapie.\nDie Indikation zur Verschreibung von Opioiden,\nKoanalgetika oder zur Durchführung neuroablativer\nVerfahren sollte bei Patientinnen mit chronischen\nSchmerzzuständen nach Prüfung aller medikamentösen\nund operativen Möglichkeiten in Zusammenarbeit\nmit einem Schmerztherapeuten, einem erfahrenen\nOperateur und ggf. einem Psychotherapeuten gestellt\nwerden.\nAbstract: Drug Therapy of Endometriosis. Therapy\nof endometriosis associated pain might be a chal-\nlenge even for the experienced clinician. Common\nendocrine methods of treatment might be considered\nas more or less equivalent. The choice of therapy\nshould take into consideration life-style and circum-\nstances (e. g. family planning) of the patient, side-\neffects and costs of the medication.\nMost clinicians will chose oral contraceptives (OC)\nand NSAID for the treatment of endometriosis asso-\nciated pain. There are data suggesting that prefer-\nential treatment might be low dosage OC, given non-\nstop. An alternative might be gestagenes, which are\ngiven oral, as depot-injection or intrauterine device.\nIn cases of extended disease (rASRM III or IV) GnRH-\nanaloga combined with an add-back therapy are rec-\nommended. These recommendations must not be\nconsidered as a rigid therapy plan – and may vary\nfrom patient to patient. If medical treatment is not\nsuccessful surgery should be taken into considera-\ntion, and if needed be followed by a new trial of drug\ntherapy.\nPrescription of opioids and co-analgesics or neuro-\nablative surgery should only be taken into considera-\ntion after thorough investigation of all treatment\npossibilities and after consultation with a pain thera-\npist, an experienced surgeon and if needed with a\npsychotherapist. J Gynäkol Endokrinol 2008; 18 (2):\n32–39.\nFor personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. \n\nJ GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 33\nMedikamentöse Schmerztherapie der Endometriose\nZwischen der Schmerzsymptomatik und dem Stadium der\nErkrankung gibt es keine Korrelation – das subjektive\nSchmerzempfinden der Patientinnen ist sehr unterschiedlich\n[2, 3].\nZur Beurteilung des Analgesieerfolges im Verlauf der\nSchmerztherapie müssen die subjektive Schmerzlinderung\nund die Verbesserung funktionaler Parameter regelmäßig und\nkonsequent gemessen werden. Hierfür haben sich sogenannte\nAnalogskalen (V AS = visuelle Analogskala oder NAS = nu-\nmerische Analogskala) bewährt (Abb. 1, 2).\nAuch ein durch die Patientin auszufüllender Schmerzfragebo-\ngen (ggf. unter Mithilfe des Arztes) kann die Dokumentation\nund Beurteilung des Therapieerfolgs erleichtern.\nGrundlage der Beschwerden sind zwar die Endometriose-\nLäsionen, aber Schmerz entsteht auf vielfältigen Ebenen. So\nsind Komponenten, die bei der Therapie nicht außer Acht ge-\nlassen werden dürfen, die Psyche (Angst, Depression), sozia-\nle Probleme (Isolation durch die Erkrankung, Partnerschafts-\nprobleme oder -verlust und berufliche Einschränkungen),\naber auch Spiritualität (Sinnverlust des Lebens durch chroni-\nsche Erkrankung).\nBei der Therapieplanung (Abb. 3) sollte daher immer Raum\nbleiben für einen persönlichen Therapeuten, der die Patientin\n„als ganzes Individuum“ kennt, betreut und in schweren\nKrankheitsphasen Zuspruch leisten kann („tender loving care“).\nFür ein umfassendes schmerztherapeutisches Regime sollten\nauch Physiotherapie und unterstützende Verfahren wie Ver-\nhaltenstherapie (VT), Komplementärmedizin (Traditionelle\nChinesische Medizin mit oder ohne Akupunktur, Yoga) und\nKomedikationen wie Trizyklische Antidepressiva und Anti-\nkonvulsiva in Betracht gezogen werden.\nFür die Therapieentscheidung ist wesentlich, dass alle NSAID in\nder Therapie der Dysmenorrhoe gleich wirksam sind und bisher\nkeine Aussage vorliegt, ob eines der Präparate sicherer als ein\nanderes ist [4] und ob GnRH-Analoga und OC gleich wirksam in\nder Therapie der Dysmenorrhoe bei Endometriose sind [5].\nIn die Therapieentscheidung müssen daher neben „evidence\nbased medicine“-Angaben auch Bedürfnisse der Patientin\n(Kinderwunsch oder Verbesserung der Lebensqualität) ein-\nAbbildung 3:  Erweitertes WHO-Stufenschema zur Schmerztherapie\n\n34 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2)\nInteressanterweise wurde die Expression der COX-2 in nor-\nmalem Endometrium und die Überexpression in Endometrio-\nse-Läsionen sowie in der Adenomyosis uteri beschrieben\n[21], sodass selektive COX-2-Inhibitoren auch einen additi-\nven kausalen Therapieansatz darstellen könnten. Tierexperi-\nmentelle Studien belegen, dass die COX-2-Überexpression\nTumoreigenschaften wie Zelladhäsion, Apoptose, Invasivität\nund Angiogenese moduliert [22–24].\nBei Endometriose wurde die Wirksamkeit des spezifischen\nCOX-2-Inhibitors Rofecoxib (25 mg/d) gegenüber einem Pla-\ncebo in der Therapie des Endometriose-assoziierten Schmer-\nzes geprüft. Eine signifikante rezidivfreie Verbesserung der\nUnterbauchschmerzen und der Dyspareunie (sogar sechs\nMonate nach Beendigung der Studie unter Rofecoxib) wurde\nbeschrieben, während in der Placebogruppe zwei Rezidive auf-\ntraten. Aufgrund von Nebenwirkungen in der Langzeittherapie\nwurde Rofecoxib vom Markt genommen.\n„„„„„ Endokrine Therapieansätze\nDer Wirkmechanismus der endokrinen Therapieansätze basiert\nzumeist in der antiöstrogenen Wirkung auf das Endometrium,\nMedikamentöse Schmerztherapie der Endometriose\nT abelle 2: Gestagene in der Therapie der Endometriose: Sekre-\ntorische Transformation östrogenvorbehandelten Endometriums.\nNW: Durchbruchsblutungen (40–80 %), Gewichtsprobleme und\nWasserretention (40–50 %), Akne (20 %), Brustspannen (10 %),\nKopfschmerzen (10 %), Hitzewallungen, trockene Scheide,\nHaarausfall, Knochendichteverlust, Stimmungsschwankungen\n(10 %) sowie die Beeinflussung des atherogenen Indexes\n(↑LDL, ↓HDL). Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels\n(↓Glukosetoleranz, ↑Insulinresistenz)\nPräparat- Empfohlene Kommentar\nZusammen- Dosierung\nsetzung\n1. Progesteronderivate\nMedroxy- 50–100 mg ↑ VTE\nprogesteron-\nacetat (MPA) Bei sensiblen Frauen\nHautprobleme\nMedrogeston 5–10 mg Mastodynie\n↑ Gefäßwiderstand\nDydrogesteron 25–75 mg Leichte natriuretische\nWirkung\n2. Nortestosteronderivate\nLynestrenol 10 mg Chloasma\nVeränderung Zervixsekret\nCandidiasis\nMastodynie\nNorethisteron- 10 mg Cave! bei Sängerinnen:\nacetat Stimmveränderungen!\nÜbelkeit\nLevonorgestrel 0,03 mg Möglichkeit androgener\nRestwirkung\nGestagen d. 3. Generation\nDesogestrel 0,075–0,15 mg Hautprobleme\n(1–2 Dragees täglich ) Kopfschmerzen\nMastodynie\nAlopezie\n↑ VTE\nT abelle 1: Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID) in der Thera-\npie der Endometriose\nPräparat- Empfohlene Kommentar\nZusammen- Dosierung\nsetzung\nDiclofenac 50–150 mg/d Cave:\n(2–3 x tgl.) erhöhtes Ulkusrisiko,\noder Ulkus-Prophylaxe\n100 mg Retard- mit Therapiebeginn\ntabletten/d (alle NSAID vergleichbar)\nIbuprofen 200–2400 mg/d Schlaflosigkeit,(3–4 x tgl.) Asthma, Alopezie,oder psychot. Reaktionen,Ibuprofen 800 mg retard Gewichtszunahme(max. 3 x 800 mg/d) (Ödembildung,\nNaproxen 500–1000 mg/d Risiko für alle NSAID\n(2–4 x tgl.) vergleichbar), ↑ VTE\nMetamizol-Na 8–16 mg Cave:\npro kg Körpergewicht bei Metamizol-Na\nbis 4 x tgl. anaphylaktische Reaktion\nCelecoxib 2 x 200–400 mg/d Ödeme, Diarrhoe,\nSchwindel;\nselten Arrythmien und\nkardiovaskuläre\nEreignisse;\nkeine ausreichenden\nErfahrungen in der\nSchwangerschaft\nund Stillzeit\nfließen, aber auch Nebenwirkungsprofil und die Kosten sowie\ndie klinische Erfahrung des Therapeuten.\n„„„„„ Nicht steroidale antiinflammatorische\nMedikamente (NSAID)\nNSAID beeinflussen weder die Endometriose-Läsionen noch\nden Verlauf der Erkrankung; über die Langzeiteinnahme lie-\ngen bisher keine Daten vor. Trotzdem gelten sie in der Praxis\nals Mittel der ersten Wahl. Die Wirksamkeit der NSAID wur-\nde in randomisierten, kontrollierten Studien für die primäre\nDysmenorrhoe bestätigt [6–11].\nDie aktuelle Cochrane Database kommt zu dem Ergebnis,\ndass es keine signifikanten Unterschiede in der Wirkung der\nverschiedenen NSAID bei Dysmenorrhoe gibt – vor den uner-\nwünschten Wirkungen wird gewarnt [12].\nDie in der gynäkologischen Praxis am häufigsten verwende-\nten NSAID sind die in ihrer Wirkung vergleichbaren präferen-\nziellen Cyclooxygenase-Inhibitoren Ibuprofen und Diclofe-\nnac (Tab. 1). Seit 1999 sind selektive Cyclooxygenase-2\n(COX-2)- Inhibitoren  auf dem Markt. Im Vergleich zu den\nunspezifischen COX-Hemmern sollten einerseits die uner-\nwünschten gastrointestinalen Wirkungen bei den selektiven\nCOX-2-Hemmern um mehr als die Hälfte vermindert sein.\nDiese Ergebnisse sind in neueren Studien relativiert worden.\nAußerdem ist das Blutungsrisiko durch fehlende thrombo-\nzytenaggregationshemmende Wirkung reduziert [13–16].\nAndererseits wurde gezeigt, dass selektive COX-2-Inhibitoren\ndie Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen erhöhen [17–\n19], bei Risikopatienten auch nach kurzfristiger Gabe [20].\nAllerdings betrifft dies kaum die Frauen mit Endometriose.\n\nJ GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 35\nGestagen-Intrauterin-Pessar\nEin mit Levonorgestrel beschichtetes Intrauterin-Pessar (LNG-\nIUD) ermöglicht die lokale intrauterine Gestagentherapie\nohne Hemmung der ovariellen Hormonproduktion und mit nur\ngeringer systemischer Wirkung [35]. In zwei Studien wurde\ndie Wirkung dieses IUD bezüglich der Schmerzreduktion bei\nEndometriose getestet. In beiden Studien wurde eine hohe\nPatientenzufriedenheit beschrieben [36, 37]. Die bisherigen\nErgebnisse zur Anwendung des LNG-IUD sind insbesondere\nfür Frauen mit Dyspareunie und Dysmenorrhoe bei Adeno-\nmyosis uteri oder rektovaginaler Endometriose vielverspre-\nchend [38, 39].\nIn einer randomisierten, kontrollierten Studie war das LNG-\nIUD im Vergleich zu abwartendem Management nach einer\nlaparoskopischen Therapie bei symptomatischer Endometrio-\nse effektiver in der Reduktion der Dysmenorrhoe [39].\nAufgrund des in Serum und Peritonealflüssigkeit nachweis-\nbaren LNG-Levels scheint das IUD auch für die Behandlung\nder peritonealen Endometrioseformen geeignet. Lockhat konnte\neine Reduktion der Läsionen (beurteilt nach dem rASRM-\nScore bei einer Second-Look-Laparoskopie) nach sechs Mo-\nnaten Therapie mit dem LNG-IUD belegen. Blutungsmenge\nund Höhe des Schmerzes, gemessen an einer V AS, waren re-\nduziert bei einem 3-Jahres-Follow-up [37]. So erscheint das\nLNG-IUD nach der bisherigen Studienlage ein gutes Mittel\nzur Langzeitanwendung. Das IUD ist für die Indikation „En-\ndometriose“ bzw. „Adenomyose“ nicht zugelassen, wohl aber\nfür die Hypermenorrhoe. Schmierblutungen gehören zu den\nhäufigsten unerwünschten Nebenwirkungen (EBM Level II;\nKategorie B).\nMedikamentöse Schmerztherapie der Endometriose\nT abelle 3: Orale Kontrazeptiva in der Therapie der Endometriose:\nErreichen eines sog. „Pseudo-Pregnancy-Regimes“. NW: Durch-\nbruchsblutungen, Übelkeit, Brustspannen, Gewichtszunahme,\nKopfschmerzen.\nPräparat- Empfohlene Kommentar\nZusammen- Dosierung\nsetzung\nEthinylestradiol 1 x 1 Dragee Gute antiproliferative\n0,03 mg Wirkung\nDienogest 2 mg Kopfschmerzen\nGewichtszunahme\n↑ VTE\nEthinylestradiol 1 x 1 Dragee Kopfschmerzen,\n0,035 mg Hautreaktionen,\nNorgestimat 0,25 Chloasma, Natrium-,\n3. Generation Wasserretention\n(Gewichtszunahme),\nBrustspannen,\n↑ VTE\nEthinylestradiol 1 x 1 Dragee Einfluss auf\n0,03 mg NNR- u. SD-Funktion,\nGestoden 0,075 mg Blutdruck\n3. Generation\nLevonorgestrel 0,03 mg Möglichkeit\n2. Generation androgener Restwirkung\nNorethisteronacetat 10 mg Cave! bei Sängerinnen:\n2. Generation Stimmveränderungen;\nÜbelkeit\ndie zu einer sekretorischen Umwandlung und Dezidualisierung\ndes proliferierten Endometriums, gefolgt von der Atrophie\ndes Endometriosegewebes, führen soll.\nGestagene\nDurch Gestagene (Gestagenmonotherapie und kombinierte\n„Pille“; Tab. 2) kommt es zur Verminderung der ovariellen\nSteroidsynthese, somit konstant niedrigeren Östrogenspie-\ngeln.\nDie antiöstrogene Wirkung resultiert in einer Verminderung\nder östrogenabhängigen Proliferation, es kommt zur sekreto-\nrischen Transformation, zur Atrophie des Endometriums und\nauch Ruhigstellung des Myometriums. Es wird ein schwan-\ngerschaftsähnlicher hormoneller Zustand erreicht („Pseudo-\nPregnancy-Regime“). Dies wird auf molekularer (Downregu-\nlierung der Östrogen- und Progesteronrezeptoren) und bio-\nchemischer Ebene (Hemmung der Prostaglandinsynthese und\nlokaler Östrogen-Synthese) erreicht.\nAußerdem kommt es durch die Reduktion von Entzündungs-\nmediatoren in der Peritonealflüssigkeit zu einer antiinflamma-\ntorischen Wirkung. Gestagene scheinen die Apoptoserate im\nEndometrium zu erhöhen und auf molekularer Ebene eine\nHemmung der Matrixmetalloproteinasen  (MMP), die für\ndie Implantation und das ektope Wachstum von Endometrium\nessenziell sind, zu bewirken [25–27].\nKürzlich wurden 27 Studien zur Wirksamkeit verschiedener\nGestagene in der Therapie der symptomatischen Endometriose\nanalysiert [28]. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass\nGestagene effektiv sind und vergleichbar gut wirken wie\nGnRH-a oder Danazol, um temporäre Schmerzfreiheit zu er-\nzielen (EBM Level I; Kategorie A).\nIn Deutschland werden für die orale Gestagenbehandlung\nüberwiegend Norethisteronacetat, Lynestrenol oder Medroxy-\nprogesteronacetat eingesetzt (Tab. 2). Die Rezidivraten liegen\nzwischen 12 und 34 %. Die Nachbeobachtungszeiten variier-\nten zwischen 6 und 17 Jahren [29, 30]. Die Konzeptionsrate\n(Empfängnisrate) nach Therapie liegt bei 44 % [28].\nGestrinon\nGestrinon ist ein Derivat des 19-Nortestosterons mit antiöstro-\ngenen, antigestagenen, androgenen sowie antigonadotropen\nEigenschaften. Unter der Therapie kommt es zu einer Reduktion\nder Endometriose-Läsionen, aber nicht zu ihrem Verschwinden.\nBei 50–100 % der Frauen kommt es zu einer Amenorrhoe, die\nscheinbar dosisabhängig ist. Ein V orteil von Gestrinon liegt\nbei oraler Einnahme in seiner langen Halbwertszeit (28 Stun-\nden) [28].\nMehrere große prospektiv-randomisierte Studien belegten\neine äquivalente Wirkung im Vergleich mit Danazol [31, 32]\noder GnRH-Agonisten [33]. Die Nebenwirkungen sind dosis-\nabhängig und ähnlich denen des Danazol, doch weit geringer\nausgeprägt [31]. Beschrieben werden u. a. Übelkeit, Muskel-\nkrämpfe, Hitzewallungen und androgene Effekte wie Ge-\nwichtszunahme, Akne und Seborrhoe. Unter Gestrinon ist auf\nsichere Kontrazeption zu achten, da es zur Maskulinisierung\ndes Fetus kommen kann [34] (EBM Level I; Kategorie A).\n\n36 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2)\nanfänglichen Gonadotropin-Flush kommt es zur Downregu-\nlierung der Gonadotropine LH und FSH, d. h. zu einem hypo-\ngonadotropen, hypogonadalen Zustand. Diese „funktionelle\nOophorektomie“ bewirkt eine Reduktion der endogenen Östra-\ndiolproduktion der Ovarien entsprechend den Werten menopau-\ns\naler Frauen. Für gewöhnlich wird eine Amenorrhoe erreicht.\nEine kontrollierte randomisierte Studie verglich das GnRH-a\nLeuprorelinacetat mit einem Placebo. Es wurde eine deutliche\nSchmerzreduktion in der Gruppe der GnRH-a dokumentiert [44].\nIn zahlreichen Studien wurden GnRH-a mit Danazol verglichen,\nwobei vergleichbare Therapieeffekte belegt wurden [45–54].\nAuch die Effektivität von OC gegenüber GnRH-Agonisten\nwurde geprüft: In einer Studie mit 57 Frauen war die zyklische\nOC-Gabe weniger effektiv in der Dysmenorrhoetherapie, fast\ngleich effektiv in der Dyspareunietherapie und gleich effektiv\nin der Therapie unspezifischer Unterbauchbeschwerden [55].\nDie in Tabelle 4 aufgeführten Präparate führten je nach Schwe-\nregrad der Endometriose zu einer signifikanten Reduzierung\ndes rASRM-Scores (revised American Society of Reproducti-\nve Medicine Score – Stadieneinteilung anhand der Endomet-\nrioseherde [Größe, Tiefe, Lokalisation] und der Adhäsionen\n[dicht, schleierartig]) auf 42–51 % (20 Wochen Behandlungs-\ndauer) sowie zu einer Verbesserung der Symptome, insbe-\nsondere der Schmerzen, in 73–89 % [44, 45]. Nur für \nGnRH-\nAnaloga ist eine wirksame Schmerzreduktion nach Ver sagen\neiner anderen primären hormonellen Schmerztherapie gezeigt\nworden [56].\nDie Nebenwirkungen der Präparate erklären sich aus dem an-\nhaltenden Östrogenentzug. Dabei kommt es zu einer signifi-\nkanten Abnahme der Knochendichte (6–12 % bei 6-monatiger\nBehandlungsdauer [45, 57–59], weshalb auch immer eine endo-\nkrine Add-back-Therapie durchgeführt werden sollte, hierbei\nsollten Estradiol (E\n2)- Serumlevel um 30–40 pg/ml erreicht\nwerden, während die E2-Serumlevel bei einer GnRH-a-Thera-\npie ohne Add-back zumeist unter 30 pg/ml E2 liegen [60, 61].\nZusätzlich empfiehlt sich die Kalzium-Substitution mit Vita-\nmin-D3-Gabe. Die Rezidivrate wird 7 Jahre nach GnRH-a-\nTherapie mit 25,6 % beim Stadium I (r-AFS, jetzt rASRM) und\nmit 66,7 % beim Stadium IV angegeben [60] (EBM Level I;\nKategorie A).\nGnRH-Antagonisten haben gegenüber den GnRH-Agonisten\nden V orteil, dass der Flare-up-Effekt der ersten Tage entfällt.\nDie Antagonisten blocken in der Hypophyse die GnRH-Re-\nzeptoren, was einen sofortigen dosisabhängigen Abfall der\nGonadotropin-Sekretion zur Folge hat. Ob dieser sofortige\nEffekt der wesentlich teureren und noch nicht bei der Endo-\nmetriose erprobten Antagonisten bei einer mehrmonatigen\nSuppression der Gonadotropine einen V orteil gegenüber den\nAgonisten hat, müssen klinische Studien erst noch zeigen.\nDie Untersuchungen mit GnRH-Antagonisten erscheinen je-\ndoch insbesondere sinnvoll, da in einer Studie Endometriose-\nPatientinnen unter der Therapie mit GnRH-Analoga in den\nersten Therapietagen im Vergleich zur Kontrollgruppe einen\nAnstieg des Schmerzscores angaben [62] (EBM Level II; Ka-\ntegorie B).\nMedikamentöse Schmerztherapie der Endometriose\nOrale Kontrazeptiva\nOrale Kontrazeptiva (OC) (Tab. 3) werden neben den NSAID\nund den Gestagenen in der Praxis sehr häufig zur Behandlung\nder primären und sekundären Dysmenorrhoe eingesetzt.\nEs kommt zu einer antigonadotropen Wirkung und zur Sup-\npression der ovariellen Östrogenproduktion. Es sollen über\neinen hypoöstrogenen, hypergestagenen Zustand die Dezidu-\nalisierung, die bindegewebige Umwandlung und die Atrophie\nder Endometriose-Läsionen bewirkt werden. Bewährt haben\nsich gestagenbetonte monophasische Kombinationspräparate,\ndie z. B. Desogestrel oder Dienogest enthalten und nonstop über\nmindestens 6 Monate appliziert werden. Wenn die Präparate\ngut vertragen werden, können sie über 1–2 Jahre verschrieben\nwerden. Die V orteile gegenüber den reinen Gestagenmono-\npräparaten liegen in der besseren Zykluskontrolle (weniger\nDurchbruchsblutungen auch bei der Nonstop-Einnahme) und\ndem höheren antikonzeptiven Schutz bei jungen Frauen. Ein\nNachteil ist in dem höheren Thromboserisiko zu sehen.\nVerschiedene OC sind teilweise ohne Placebo-Kontrollen als\ninitialer Therapieansatz zur Behandlung der primären Dys-\nmenorrhoe mit gutem Erfolg getestet worden [38, 40, 41].\nIn einer nicht kontrollierten Studie wurde die kontinuierliche\nGabe eines OC, nachdem die zyklische Gabe versagt hatte,\nanalysiert, wobei geschlussfolgert wurde, dass die kontinuier-\nliche Applikation der zyklischen OC-Gabe überlegen zu sein\nscheint [42, 43].\nDie Effektivität der verschiedenen OC in der Schmerztherapie\nscheint nach Studienlage vergleichbar zu sein. Da es aber keinen\ndirekten Vergleich der Pillenpräparate gibt, sollte die Wahl nach\ndem Nebenwirkungsprofil getroffen werden, so sollten z. B.\nbei androgenen Beschwerden wie Akne und Hirsutismus eher\nPräparate mit antiandrogener Wirkung gegeben werden. Bei\nTherapieversagen eines Präparates ist der Wechsel auf ein\nanderes OC nicht sinnvoll (EBM Level I; Kategorie A).\nGnRH-Agonisten und -Antagonisten\nGnRH-Agonisten (Tab. 4) binden mit einer verlängerten Halb-\nwertszeit an die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse. Nach einem\nT abelle 4: GnRH-Analoga in der Therapie der Endometriose:\n„Funktionelle Oophorektomie“ (hypogonadotroper, hypogonada-\nler Zustand). NW: Hitzewallungen und Schweißausbrüche (80–\n90%), Schlafstörungen (60–90%), Trockenheit der Scheide\n(30%), Kopfschmerzen (20–30%), Stimmungsänderungen (10%).\nPräparat- Empfohlene Kommentar\nZusammen- Dosierung\nsetzung\nGoserelinacetat 3,8 mg/4 Wochen\n3,8 mg Implantat s.c.\nLeuporelinacetat 3,75 mg bzw.\n3,75 mg 11,25/4 Wochen\nLeuporelinacetat Retard-Microkapseln\n11,25 mg s.c., i.m.\nTriptorelinacetat\n4,12 mg\nBuserelinacetat 3–4 x 300 µg täglich\nNafarelinacetat 2–4 x 460 µg täglich\nHitzewallungen\nSchweißausbrüche\nKopfschmerzen\nSchlaflosigkeit\nScheidentrockenheit\nStimmungs-\nveränderungen\nAbnahme der\nKnochendichte\nVeränderung/\nAbnahme der Libido\nGewichtszunahme\n\nJ GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 37\nMedikamentöse Schmerztherapie der Endometriose\nT abelle 5: Koanalgetika und Opioide in der Therapie der Endo-\nmetriose\nPräparat- Empfohlene Kommentar\nZusammen- Dosierung\nsetzung\nAmitriptylin 12,5–75 mg/d Verbesserung der\n(abends) Schlafqualität,\ncholinerge NW, EKG-,\nBlutbild- und\nTransaminasenkontrolle,\nlangsame Dosistitration\nNortriptylin s. Amitriptylin s. Amitriptylin, weniger\nSedierung und andere\nunerwünschte Wirkungen\nGabapentin 1800–3600 mg/d Gut verträgliches\n(3 x tgl.) Antikonvulsivum,\nlangsame Dosistitration\n(Alternative mit anxiolyti-\nschem Zusatzeffekt:\nPregabalin 2x150–300 mg)\nTramadol Individuelle Nicht BtmVV-pflichtig,\nDosisanpassung schwaches Opioid,\n100–200 mg retard zusätzlich nicht durch\n(2 x tgl.) Opioidrezeptoren\nvermittelte Analgesie\nTilidin/Naloxon Individuelle Nicht BtmVV-pflichtig,\nDosisanpassung Kombination mit\n2 x 100 bis Opioidantagonisten\n3 x 200 mg (antagonistischer Effekt\nretard/d nur bei Überdosierung)\nMorphinsulfat Individuelle Kurzzeitige Sedierung,\nDosisanpassung Schwindel und Übelkeit,\nAtemdepression nur bei\nextremer Überdosierung,\nMundtrockenheit, anhaltende\nObstipation, orthostat.\nRegulationsstörungen,\nLibidoverlust\nKeine Kombination mit MAO-\nHemmern, vergleichbare\nWirkungen und Neben-\nwirkungen mit allen anderen\n„starken“ Opioiden\nFentanyl Individuelle Bei Dysphagie und\nDosisanpassung Compliance-Störungen\nals transdermales System\n(Wechsel alle 2–3 Tage),\nnicht zur Dosisfindung,\nvergleichbar mit trans-\ndermalem Buprenorphin\nkontinuierliche Dosissteigerung in ein- bis zweimonatigen\nAbständen müsste in diesem Sinne als Kontraindikation zur\nFortführung der Opioidtherapie aufgefasst werden. Therapie-\nempfehlungen mit Leitliniencharakter können derzeit nicht\nformuliert werden. Die Empfehlungen einer DGSS- (Deutsche\nGesellschaft zum Studium des Schmerzes) Konsensuskonfe-\nrenz beinhalten jedoch praktische und teilweise gut validierte\nHinweise für einen strukturierten Therapieplan mit Opioiden\nbeim chronischen Nichttumorschmerz [68] (EBM Level V;\nKategorie C).\nZur Langzeitanwendung sollten Opioide mit retardierter Ga-\nlenik oder langer Wirkungsdauer zur peroralen oder transder-\nmalen Applikation eingesetzt werden. Für die Rezeptierung\ndes Opioids sollte nur ein Behandler verantwortlich sein, um\nDosierungsfehler und Missbrauch möglichst zu vermeiden.\nDanazol\nDanazol war das erste „klassische“ Therapeutikum der Endome-\ntriose und in den 1970er-Jahren der Goldstandard. Auch in Meta-\nanalysen (z. B. Cochrane Database) konnte gezeigt werden, dass\nDanazol effektiv in der Behandlung der Endometriose ist [63].\nAufgrund seiner erheblichen androgenen Nebenwirkungen\n(Akne, Hyperandrogenismus, Hirsutismus, Stimmveränderung)\nbei gleicher Wirksamkeit wie GnRH-Analoga wurde die Dana-\nzol-Therapie zugunsten der GnRH-Analoga und der anderen\nPräparate verlassen.\nDanazol ist ein Androgenderivat mit sehr komplexem Wir-\nkungsprofil. Es zeigt Wirkungen auf der hypothalamisch-hypo-\nphysären Ebene und auf Rezeptorebene der Sexualsteroid-\nerfolgsorgane. Aktuell sind nun alternative Darreichungsformen\nin der klinischen Erprobung, so Danazol-haltige Vaginal-Sup-\npositorien sowie ein mit Danazol beschichteter Vaginalring\n[64–66]. Die vorläufigen Ergebnisse der bisher kleinen, nicht\nkontrollierten Studien lassen hoffen, dass signifikante Wir-\nkungen bei geringeren Nebenwirkungen vorhanden sind (EBM\nLevel II; Kategorie B).\n„„„„„ Dauer der Behandlung\nDie Mehrzahl der Frauen (bis 90 %) gibt unter der medikamen-\ntösen endokrinen Therapie eine Reduktion der Schmerzen an. In\nPublikationen werden niedrigere Staging-Scores mit deutlicher\nAbnahme von Größe und Anzahl der Implantate beschrieben.\nTrotz dieser Daten muss berücksichtigt werden, dass die endo-\nkrine medikamentöse Therapie derzeit noch eine symptomati-\nsche Therapie ist. So wie das Endometrium seine Funktion nach\nAbsetzen der Hormontherapie wieder aufnimmt, geschieht\ndies auch in den ektopen Läsionen [57, 67]. Das Wiederauf-\ntreten der Schmerzen nach Absetzen der Therapie wird abhängig\nvom Beobachtungszeitraum zwischen 30 und 70 % angegeben.\nDer beschwerdefreie Zeitraum differiert zwischen 6 und 18\nMonaten.\n„„„„„ Opioidanalgetika und Koanalgetika\nOpioidanalgetika\nKommt es durch die genannten Analgetika und endokrinen The-\nrapien nicht zu einer ausreichenden Schmerzreduktion, so kann\neine Therapie mit Opioiden in Betracht gezogen werden (Tab. 5).\nOpioide haben auch in der Langzeittherapie des Nichttumor-\nschmerzes ihren Stellenwert im Rahmen eines multimodalen,\ninterdisziplinären Therapiekonzeptes. V orteilhaft sind die feh-\nlende Organtoxizität und die sich in aller Regel kurzfristig\neinstellende Toleranz gegenüber opioidtypischen unerwünsch-\nten Wirkungen. Ein anhaltender analgetischer und funktions-\nverbessernder Effekt ist jedoch nur bei einer Minderheit der\nPatienten zu erwarten, sodass die Indikation einer Opioidthe-\nrapie kritisch zu prüfen ist. Insbesondere muss der Nachweis\neiner langfristigen Dosiskonstanz nach initialer Dosistitration\nerbracht werden, um zwischen unspezifischen und spezifi-\nschen Wirkungen der Opioide unterscheiden zu können. Eine\n\n38 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2)\nMedikamentöse Schmerztherapie der Endometriose\n1. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lan-\ncet 2004; 364: 1789–99.\n2. Vercellini P , Trespidi L, De Giorgi O, Cortesi\nI, Parazzini F , Crosignani PG. Endometriosis\nand pelvic pain: relation to disease stage\nand localization. Fertil Steril 1996; 65:\n299–304.\n3. Fedele L, Parazzini F, Bianchi S, Arcaini\nL, Candiani GB. Stage and localization of\npelvic endometriosis and pain. Fertil Steril\n1990; 53: 155–8.\n4. Marjoribanks J, Proctor ML, Farquhar C.\nNonsteroidal anti-inflammatory drugs for\nprimary dysmenorrhoea. Cochrane Data-\nbase Syst Rev 2003; 4: CD001751.\n5. Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice\nA. 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Bei Hinweisen auf einen neuropathischen Schmerztyp\n(kontinuierlich-brennende oder attackenförmig-einschießen-\nde Schmerzqualität durch Läsion von Nervenstrukturen) ist\nalternativ zu den trizyklischen Antidepressiva auch die An-\nwendung von Antikonvulsiva zu erwägen. Natriumkanalblocker\nwie Carbamazepin oder Oxcarbazepin scheinen dabei vor\nallem bei attackenförmigen und Kalziumkanalblocker wie\nGabapentin oder Pregabalin eher bei kontinuierlichen schmerz-\nhaften Dysästhesien geeignet zu sein. Der adäquate Einsatz\nvon Koanalgetika setzt eine ausführliche Anamnese zum Aus-\nschluss von Kontraindikationen, eine langsame Dosissteige-\nrung über Wochen, teilweise regelmäßige Laborkontrollen\nund eine ausreichende Behandlungszeit zur Effektbeobach-\ntung voraus. Die Dosierung erfolgt nicht anhand von Serum-\nkonzentrationsmessungen, sondern nach Wirkung (EBM Le-\nvel I; Kategorie A).\nBei allen schwer therapierbaren Schmerzzuständen sollte –\ngemäß dem biopsychosozialen Modell der Schmerzentste-\nhung – nach Chronifizierungsfaktoren gesucht werden (v. a.\ndepressive oder Angststörungen sowie psychosoziale Belas-\ntungsfaktoren). Schmerzfragebögen können dafür diagnos-\ntisch hilfreiche Hinweise geben (z. B. gemeinsamer Schmerz-\nfragebogen der DGSS und der Deutschen Gesellschaft für\nSchmerztherapie DGS: \nwww.dgss.org).\n„„„„„ Verbessert eine medikamentöse Therapie\nnach chirurgischer Therapie die Schmerz-\nreduktion?\nDiese Frage wird kontrovers diskutiert, wobei folgende As-\npekte belegt sind:\n1. Schmerzsymptome nach chirurgischer Therapie kehren\ndurchschnittlich nach einem Jahr wieder [69].\n2. Eine Kurztherapie (z. B. 3 Monate GnRH-Analogon) ver-\nzögert nicht das Wiederauftreten des Endometriose-asso-\nziierten Schmerzes [70].\n3. Längere Therapiedauern (6 Monate oder mehr) zeigen in\nStudien einen nachhaltigeren Schutz und vermindern die\nNotwendigkeit einer baldigen Reoperation [69] (EBM\nLevel I; Kategorie A).\n„„„„„ Abschließende Beurteilung\n● NSAID sind wirksam in der Therapie der Endometriose-\nassoziierten Schmerzen, aber sie beeinflussen weder die\nEndometriose-Läsionen noch den Verlauf der Erkrankung.\n● Alle Hormontherapien sind gleich wirksam in der Be-\nhandlung der Endometriose-assoziierten Schmerzen. Die\nTherapieentscheidung sollte sich an den Bedürfnissen der\n\nJ GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 39\nMedikamentöse Schmerztherapie der Endometriose\nDr. med. Gülden Halis\nNach dem Studium der Humanmedizin an der\nFreien Universität Berlin absolvierte Frau Dr.\nGülden Halis die Facharztausbildung in der\nGynäkologie an der Universitäts-Frauenklinik\nder Freien Universität Berlin, heute Klinik für\nGynäkologie der Charité-Hochschulmedizin.\nSeit der Gründung des Endometriosezentrums\n(2000) liegt hier ihr Schwerpunkt in Klinik und\nForschung. Nach ihrer Facharztprüfung war\nsie von 2002–2003 Stipendiatin der DFG an\nder Yale-Universität (USA) mit dem Schwer-\npunkt Endometriose und Signaltransduktion. Frau Dr. Halis hat eine\nabgeschlossene Ausbildung in der gynäkologischen Endokrinologie und\nReproduktionsmedizin und arbeitet seit Juli 2008 im Kinderwunsch- und\nEndometriosezentrum Berlin (kez-berlin).\ndometriosis. Zoladex Endometriosis Study\nTeam. Fertil Steril 1992; 58: 265–72.\n55. Vercellini P , Trespidi L, Colombo A,\nVendola N, Marchini M, Crosignani PG. 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