Der derzeitige Stand der konservativen Therapie der Endometriose

Offizielles Organ: AGRBM, BRZ, DVR, DGA, DGGEF , DGRM, D·I·R, EFA, OEGRM, SRBM/DGE Krause & Pachernegg GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, A-3003 Gablitz Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie – Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology – Andrologie • Embryologie & Biologie • Endokrinologie • Ethik & Recht • Genetik Gynäkologie • Kontrazeption • Psychosomatik • Reproduktionsmedizin • Urologie Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus www.kup.at/repromedizin Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Der derzeitige Stand der konservativen Therapie der Endometriose Urdl W J. Reproduktionsmed. Endokrinol 2006; 3 (1), 24-30 20.-21. März 2026 Universitätsmedizin Mainz ENDOKRINOLOGIE & FERTILITÄT FÜR KLINIK & PRAXIS Weitere Informationen & Anmeldung unter Einladung zu unserer wissenschaftlichen Veranstaltung Endo-Ferti-Forum Brücke(n) zwischen Unikliniken und Praxen an Rhein und Main(z) – die aus dem bisherigen Format „Ferti Forum“ ab 2026 hervorgeht – Freuen Sie sich auf spannende Vorträge und den lebendigen Austausch mit Kolleg:innen und Expert:innen aus Klinik und Praxis. Freitagabend laden wir Sie herzlich zu einem entspannten Empfang ein – eine perfekte Gelegenheit, Kontakte zu knüpfen und den T ag genussvoll ausklingen zu lassen. Wissenschaftliche Leitung: Univ.-Professorin Annette Hasenburg, Dr. Susanne Theis, Universitätsmedizin Mainz, Sanitätsrat Dr. Werner Harlfinger, BVF Rheinland-Pfalz Dr. Rüdiger Gaase, BVF Hessen Dr. Klaus J. Doubek Schirmherrschaften: Prof. Nicole Sänger, Uniklinik Bonn, Prof. Jan-Steffen Krüssel, Uniklinik Düsseldorf, Dr. Annette Bachmann, Uniklinik Frankfurt am Main, Prof. Christine Skala, Uniklinik Köln 24 J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006 Eingegangen: 30.09.2005; akzeptiert nach Revision: 14.02.2006 Aus der Universitätsklinik Graz, Klinische Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin, Graz Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Wolfgang Urdl, Klinische Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Fort- pflanzungsmedizin, Geburtshilflich-Gynäkologische Universitäts- klinik Graz, A-8036 Graz, Auenbruggerplatz 14; E-Mail: [email protected] Der derzeitige Stand der konservativen Therapie der Endometriose W. Urdl Bei Verdacht auf Vorliegen einer Endometriose ist als erste Maßnahme, insbesondere bei bestehendem Kinderwunsch, die operative (prioritär endoskopische) Intervention mit Gewebsentnahme zur histologischen Sicherung der Diagnose und, nach Maßgabe, die Ablation bzw. E xzision endometriotisch veränderten Gewebes anzustreben. Vielfach wird postoperativ eine konservative Therapie angeschlossen. In ausgew ählten Fäl- len kann, nach Vorliegen der Histologie, eine ausschließlich medikamentöse Behandlung als Primärtherapie empfohlen werden. Es i st zu berück- sichtigen, daß in 20–80 % der Fälle innerhalb von fünf Jahren Rezidive bzw. rezidivierende Beschwerden auftreten, unabhängig da von, ob die Primärtherapie operativ, konservativ oder kombiniert erfolgte. Für das Verständnis konservativer Therapiekonzepte ist die Kenntnis der Theorien über die Pathogenese der Endometriose unerläßl ich. Die Entstehung des Krankheitsbildes Endometriose ist offensichtlich multifaktoriell. So scheinen Faktoren wie retrograde Menstruati on, Metaplasie des Peritonealepithels, aberrante Genexpressionen im eutopen Endometrium, wie auch in ektopen Endometrioseläsionen, der Einfluß erh öhter Estrogengewebskonzentrationen, eine relative Progesteronresistenz wie auch genetische, immunologische, inflammatorische und ang iogenetische Faktoren und Umwelteinflüsse eine Rolle zu spielen. Viele Jahre standen „klassische“ konservative Endometriosetherapiekonzepte (z. B. GnRH- Analoga, GnRH-Antagonisten, Antigonadotropine u. a.), denen eine Absenkung zirkulierender Estrogenspiegel als Wirkmechanismus zu grunde liegt, im Vordergrund. Um den daraus resultierenden Estrogenmangelsymptomen (insbesondere einer Osteoporose) entgegenzuwirken, wurden derartige Therapiekonzepte durch die Zugabe von Steroiden, Tibolon bzw. Bisphosphonaten („Add-back-Therapie“) erweitert. Basierend auf den derzeit in Diskussion stehenden pathogenetischen Mechanismen, wurde eine Vielzahl von Substanzen zur konserva tiven Therapie der Endometriose mit unterschiedlichem Erfolg in Studien getestet (z. B. selektive Estrogen- bzw. Progesteronrezeptorm odulatoren, Aromatasehemmer, Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, Angiogenesehemmer, Immunmodulatoren u. a.). Von den neueren Therapieoptionen hab en bisher insbesondere Aromatasehemmer und Cyclooxygenase-2-Inhibitoren Eingang in praktische Therapiekonzepte gefunden. Schlüsselwörter: Endometriose, konservative Therapie Current Concepts in the Medical Treatment of Endometriosis. If endometriosis is suspected in a patient with pelvic pain or particularly with infertility, the first step is surgical (primarily endoscopic) intervention to secure a tissue diagnosis and remove or ablate e ndometriotic implants. Surgery is generally followed by medical treatment. In some patients with a confirmed diagnosis, first-line medical treatment i s recommended. However, regardless of treatment, 20–80 % of patients overall will develop recurrence or recurrent pain within five years. Medical treatment plans require an understanding of the theories of the pathogenesis of endometriosis, which appears to be mult ifactorial. Retrograde menstruation, metaplasia of the peritoneal epithelium, aberrant gene expression in eutopic epithelium and endometrio tic lesions, increased local tissue estrogen concentrations, relative progestin resistance, as well as genetic, immunologic, inflammatory, a ngiogenetic and environmental influences appear to play a role. Traditional medical approaches to endometriosis include GnRH analogues, GnRH an tagonists, and antigonadotropins to decrease circulating estrogen levels. Strategies to counteract unwanted side effects such as osteoporo sis include the concomitant use of steroids, tibolone and bisphosphonates (add-back therapy). A number of medical approaches have been devised according to the proposed pathogenetic mechanisms of endometriosis. These stra tegies include selective estrogen and progesterone receptor modulators, aromatase inhibitors, COX-2 inhibitors, angiogenesis inhibitor s, and immunomodulators. Of the newer therapeutic options aromatase inhibitors and COX-2 inhibitors have been used most widely. J Reproduktionsmed Endokrinol 2006; 3 (1): 24–30. Key words: endometriosis, medical treatment I m Jahre 1860 beschrieb Karl von Rokitansky im Zen- tralblatt der Gesellschaft der Ärzte in Wien in der Mit- teilung mit dem Titel: „Über Uterusdrüsenneubildung in Uterus- und Ovarialsarkomen“ erstmals das Krankheits- bild der Endometriose (E) [1]. Definitionsgemäß versteht man unter E eine bei Frauen vorwiegend im geschlechtsreifen Alter vorkommende, primär gutartige, chronische, estrogenabhängige Erkran- kung, die meist mit Schmerzen (Dysmenorrhoe, Dyspar- eunie) und Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit (Sterilität, Infertilität) einhergeht. Eine E ist morphologisch charakterisiert durch das Vor- kommen von Endometrium-Gewebe außerhalb des Cavum uteri, wie im Myometrium, in den Ovarien, im Septum rektovaginale, im Beckenperitoneum, selten in anderen Organsystemen, wie z. B. im Bereich des Perikards, der Pleura, der Lunge, des Gehirns, der Haut u. a. m. Die Häufigkeit des Krankheitsbildes E beträgt 6–10 % al- ler Frauen, die sich in der Geschlechtsreife befinden. Hingegen weisen 35–50 % der Frauen mit Unterleib- schmerzen und/oder Sterilität Zeichen einer E auf. In Österreich können etwa 100.000 Endometriosepatientin- nen angenommen werden, wobei jedoch nur in etwa der Hälfte der Fälle, wegen des Schweregrades der Erkran- kung, der Schmerzsymptomatik und/oder endometriose- bedingter Sterilität eine Behandlung indiziert ist. Zur Einteilung des Schweregrades des Krankheitsbildes hat ein von der „American Fertility Society“ im Jahre 1997 revidierter„Endometriose-Score“ bis dato Gültigkeit [2]. Stellen chirurgisch-endoskopische Maßnahmen zur hi- stologischen Sicherung der Verdachtsdiagnose E, insbe- sondere bei Kinderwunsch und bei Verdacht auf Endo- metriom, den Therapieschritt der ersten Wahl dar, kön- nen konservativ-medikamentöse Behandlungsstrategien, additiv, aber auch alternativ, als Langzeitkonzept, indi- ziert sein bzw. diskutiert werden. In diesem Beitrag sollen bevorzugt derzeit anerkannte konservativ-medikamentöse Therapieformen, aber auch in Entwicklung befindliche Behandlungsoptionen darge- stellt werden. Für das Verständnis dieser Behandlungsstrategien ist die Kenntnis der Theorien zur Pathogenese einer E unerläßlich. For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. 25J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006 Derzeitig gültige Theorien zur Pathogenese der Endometriose Retrograde Menstruation [3–5] Der retrograde Übertritt von Menstruationsblut über das Fimbrienende in die freie Bauchhöhle soll eine perito- neale Implantation von Endometriumanteilen ermögli- chen. Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß die meisten Frauen im geschlechtsreifen Alter, mit unterschiedlicher Häufigkeit, eine retrograde Menstruation aufweisen, sich je- doch nur bei 6–10 % dieser Frauen eine E etabliert. Die Tatsa- che, daß eine E z. B. auch bei Frauen mit Mayer-Rokitansky- Küster-Hauser-Syndrom beobachtet werden kann, ist ein Hinweis darauf, daß, neben einer retrograden Menstruation, auch andere pathogenetische Mechanismen für die Entste- hung einer E eine Rolle spielen müssen [6]. Metaplasie [7–9] Die Metaplasie des Zölomepithels wird als pathogene- tischer Mechanismus für die Entstehung einer E verant- wortlich gemacht. Dieses Geschehen scheint bei der Ent- wicklung von Ovarialendometriomen und rektovaginalen Endometrioseherden eine wesentliche Rolle zu spielen. Genaberrationen [10] Das Endometrium von Frauen mit E weist, trotz unauffäl- liger, typischer Histologie, mikrobiologisch, im Vergleich zu jenem von Frauen ohne E, Besonderheiten auf und er- scheint daher in hohem Maße prädisponiert, sich ektop anzusiedeln. Diese mikrobiologischen Abnormitäten im eutopen Endometrium, wie auch in ektopen Endometrio- seherden, bestehen in einer aberranten Expression von Genen und Genprodukten, einer atypischen Glykopro- teinsynthese und Detoxifikation. Derartige Aberrationen, in Kombination mit biologisch-endokrinologischen An- omalien (siehe unten), sind offensichtlich auch für Implan- tationsstörungen verantwortlich, die bei Frauen mit E ge- häuft zu beobachten sind. Gene und Genprodukte, die im Endometrium von Frauen mit E aberrant e xprimiert werden und im „normalen“ Endometrium nicht oder in ei- ner von der Norm abweichenden Konzentration nach- weisbar sind, sind in Tabelle 1 gelistet. Estrogendominanz [11–14] Neben einer aberranten Expression von Genen und Gen- produkten stellen die gesteigerte, autonome, zyklusunab- hängige Estrogenproduktion und -aktivität, wie auch die verminderte Estrogeninaktivierung und, daraus resultie- rend, Zeichen einer Dauerproliferation typische Beson- derheiten endometriotischen Gewebes dar. Die gesteigerte lokale Estrogenproduktion und -aktivität wird durch eine, im Vergleich zum „normalen“ Endo- metrium, deutliche Überexpression des Enzyms Aroma- tase verursacht, wohingegen die verminderte Inaktivie- rung von Estrogen auf einen Mangel des Enzyms 17 β- Hydroxydehydrogenase (Typ II) im Gewebe zurückge- führt werden kann. Die Anhäufung von 17 β-Estradiol und dessen Metaboliten im eutopen Endometrium, wie auch in ektopen Endometrioseherden, löst ihrerseits eine vermehrte Produktion von Prostaglandin-E 2 aus, ein Um- stand, der im Sinne eines Circulus vitiosus zu einer wei- teren Steigerung der Aromataseaktivität führt. Die skiz- zierten pathogenetischen Mechanismen, basierend auf einer Estrogendominanz, stellen die Grundlage für den Einsatz von Aromataseinhibitoren bzw. selektiven Estro- genrezeptormodulatoren, SERMS (z. B. Raloxifen), als konservatives Therapiekonzept der E dar [15–23]. Progesteronresistenz [24–28] Im eutopen Endometrium wie auch in ektopen Läsionen von Frauen mit E sind Zeichen einer relativen Progesteron- resistenz nachweisbar, die, durch die beschriebene Estro- gendominanz begünstigt, auf eine in endometriotischen Implantaten isolierte Expression der Progesteronrezeptor- Isoform des Typs α, bei fehlender Expression der Pr oge- steronrezeptor-Isoform des Typs β mit zusätzlicher Dys- regulation der Progesteronrezeptor-Isoformen α und β im eutopen Endometrium zurückgeführt werden kann. Die- se Konstellation mit Vorhandensein inhibitorisch wirksa- mer Rezeptor-Isoformen α und dem Fehlen stimulato- risch wirksamer Rezeptor-Isoformen β verhindert die Ver- ringerung von Estrogenrezeptoren, ein Umstand, durch den die Estrogendominanz weiter verstärkt, und, in wei- terer Folge, eine komplette Transformation und Desqua- mation des Endometriums blockiert wird. Estrogendomi- nanz und relative Progesteronresistenz werden durch die Folgen einer persistierenden Expression bzw. Über- expression von Matrixmetalloproteinase- und Cyclooxy- genase-2-Genen, nachweisbar im eutopen Endometrium und in ektopen Endometrioseherden, additiv katalysiert (Abb. 1). Genetische Faktoren Eine familiäre Häufung von Endometrioseerkrankungen konnte in klinischen, epidemiologischen, wie auch in Tabelle 1: Aberrant exprimierte Gene und Genprodukte im Endometrium von Frauen mit Endometriose. Mod. nach [10].  Aromatase  Endometrial Bleeding Factor  Hepatocyte Growth Factor  17- β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase  HOX A10  HOX A11  Leukaemia Inhibitory Factor  Matrix-Metalloproteinasen 3, 7 und 11  Gewebsinhibitoren von Metalloproteinasen  Progesteron-Rezeptor-Isoformen  Komplement 3  Glutathion-Peroxidase  Katalase  Thrombospondin 1  Vascular Endothelial Growth Factor  Integrin α, β  Glycodelin Abbildung 1: Estrogendominanz und relative Progesteronresistenz im Endometriosegewebe. PGE2: Prostaglandin E2; COX-2: Cyclooxygenase 2. 26 J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006 Zwillingsstudien nachgewiesen werden. Das Risiko für Verwandte ersten Grades von Frauen mit E, ebenfalls von dieser Erkrankung betroffen zu sein, ist sechsfach erhöht [29–31]. Bei Geschwistern mit E fand sich häufig eine Übereinstimmung im Hinblick auf den Nachweis be- stimmter Gen-Polymorphismen (Estrogenrezeptor-α, CYP 17, Mikrosatellitmarker u. a. m.) [32]. Bedeutungsvoll er- scheint das signifikant häufigere Auftreten von Tumor- suppressorgen-Mutationen (z. B. p53) (Tab. 2). Gehäuft konnten bei Frauen mit E Genomveränderungen (veränderte DNA-Kopienanzahlen und Aneuploidien, letztere bevorzugt am Chromosom 17) nachgewiesen werden. Diese genetischen Besonderheiten, wie auch eine verminderte Immunkompetenz (siehe unten) erklä- ren das erhöhte Risiko von Frauen mit E, an Malignomen zu erkranken [6, 33–37]. So kommt es bei Frauen mit E häufiger zum Auftreten von: a) Ovarialkarzinomen (endometroid, klarzellig, gemischt) b) Endometroiden Karzinomen des Beckenperitoneums c) Non-Hodgkin-Lymphomen d) Mammakarzinomen e) Dysplastischen Naevi, Hautkarzinomen, Melanomen f) Malignen Transformationen ektoper Endometrioseher- de (0,7–1,0 % der Fälle) Immunologische, inflammatorische und angiogenetische Faktoren Immunologische Einflüsse als mögliche pathogenetische Mechanismen der E werden in erster Linie durch Funk- tionsabweichungen immunkompetenter Zellen bei Frauen mit E evident. Ein Mangel an adäquater Immunkontrolle findet sich insbesondere im Bereich des Peritoneums, bedingt durch eine Aktivierung peritonealer Makropha- gen, ein Umstand, der zu erhöhter Zytokinproduktion (Interleukin-1, -6, -8) mit gleichzeitiger Verminderung der Phagozytoseaktivität dieser Zellen und zu gesteiger- ter Produktion von „Endo 1“, einem Protein, ähnlich dem Haptoglobin, das vermehrt in der Peritonealflüssigkeit und in Endometrioseläsionen nachgewiesen werden kann, führt [10, 38–42]. Als immunologisch bedeutungsvoll im Sinne einer ver- minderten Immunkontrolle erscheint weiters die beein- trächtigte Aktivität von „Natural-Killerzellen“ im Bereich des Peritoneums [43]. Darüber hinaus finden sich in der Peritonealflüssigkeit von Frauen mit E signifikant erhöhte Konzentrationen von Wachstums- und Angiogenesefaktoren (Tumorne- krosefaktor-α, Vascular Endothelial Growth Factor, Epi- dermal Growth Factor, Fibroblast Growth Factor, Insulin- like Growth Factor-1, Trophoblast Growth Factor-β u. a. m.) und Interferon-γ. Die pathogenetische Bedeutung der er- wähnten immunologischen, inflammatorischen, angio- genetischen und wachstumsinduzierenden Faktoren wird durch die Tatsache unterstrichen, daß die Konzen- tration dieser Faktoren mit dem Schweregrad der E korre- liert [44–47]. Auch die Konzentration des sogenannten „RANTES- ( Regu- lated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted-) Proteins“ zeigt eine Korrelation mit dem Schweregrad der E. Unter seinem Einfluß kommt es zu einer vermehr- ten Migration von Monozyten und T-Lymphozyten in das Peritoneum und in ektope Endometrioseherde, ein Vor- gang, der zu einer Steigerung der Synthese des Vascular Endothelial Growth Factors mit nachfolgender gesteiger- ter Angiogenese führt [48]. Apoptose Pathogenetische Bedeutung wird einer Verringerung pro- apoptotischer Gene bei gleichzeitiger Steigerung anti- apoptotischer Gene (z. B. BCL 2, BAX), nachweisbar in endometriotischen Implantaten, beigemessen [49, 50]. Autoimmunätiologie der Endometriose [51–58] Eine mögliche Autoimmunätiologie der E wird aufgrund des signifikant häufigeren Nachweises veränderter Im- munparameter diskutiert. So finden sich im Serum und in der Peritonealflüssigkeit gesteigerte Aktivitäten von Polyklonal-B-Zellen, eine er- höhte Konzentration und abnorme Funktion von B- und T-Lymphozyten, eine erhöhte Konzentration der Autoanti- körper Ig-G, Ig-A, Ig-M sowie eine verminderte „Natural- Killerzell“-Aktivität. Einen weiteren Hinweis auf eine derartige Ätiologie stellt die hohe Rate an Autoimmunerkrankungen bei Frauen mit E dar (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis, Fibro- myalgie, Chronic-Fatigue-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom u. a. m.). Im besonderen ist zu berücksichtigen, daß Frauen mit ausgedehnter E ein höheres Risiko für das Auftreten einer prämaturen Menopause aufweisen. Dieser Umstand ist insbesondere bei Frauen über 35 Jahre in Überlegungen, das Ausmaß geplanter operativer Interventionen betref- fend, miteinzubeziehen [59]. Weiters ist bemerkenswert, daß in Koinzidenz mit E ge- häuft allergische Diathesen zu beobachten sind (Atopie, Asthma bronchiale u. a.) [60]. Umweltfaktoren [61–64] Der Einfluß von Umweltfaktoren scheint ebenfalls patho- genetische Bedeutung für die Entwicklung einer E zu be- sitzen. Tierexperimentell konnte mittels a) Protonen-Ganzkörperbestrahlung, b) Dioxin, c) Xenoestrogenen („Endocrine disruptors“) und d) bestimmten Chemikalien (z. B. in Kosmetika, Nagel- polituren, Gegenständen aus Plastik u. a. m.) das Wachstum typischen Endometriosegewebes indu- ziert werden. Am ehesten scheint jedoch die Kombination aufgezeigter möglicher pathogenetischer Mechanismen für die Ent- wicklung einer E verantwortlich zu sein [6, 10]. Tabelle 2: Genkandidaten, die für die Entwicklung einer Endometriose Bedeutung besitzen. Mod. nach [10].  Zytochrom P450 1A1  N-Acetyltransferase 2  Glutathion-S-Transferase M1, T1  Galaktose-1-Phosphaturidyltransferase  Estrogenrezeptor  Progesteronrezeptor  Androgenrezeptor  PTEN  p53  Peroxisom-Proliferator-activated-Rezeptor γ2 Pro-12Ala-Allele 27J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006 Die konservative Therapie der Endometriose Bei Verdacht auf E ist als erste Maßnahme eine Ge- websentnahme zur histologischen Sicherung der Dia- gnose anzustreben. In der Regel erfolgt im Rahmen die- ses (bevorzugt endoskopischen) Eingriffes die Ablation bzw. Exzision älterer bzw. progredienter Endometriose- herde, während frische Implantate eher einer konservati- ven Therapie zugeführt werden sollten. Steht die chirur- gische Intervention bei Kinderwunsch bzw. Verdacht auf Endometriom im Vordergrund, kann die Entscheidung, eine konservative Therapie additiv bzw. alternativ einzu- leiten, durch die Bestimmung von Steroidrezeptoren und Messung des Proliferationsmarkers „Ki 67“ im Gewebe erleichtert werden (Abb. 2). Morphologische, immuno- logische und biochemische Untersuchungen haben erge- ben, daß, neben Lokalisation und Schweregrad, insbe- sondere die proliferative Aktivität der Endometriose- implantate, ihr Wachstumstyp und ihre endokrine Ab- hängigkeit wichtige diagnostische Kriterien für die Einlei- tung eines anzustrebenden, individualisierten Thera- piekonzeptes sind [65]. In jedem Falle ist zu berücksichtigen, daß 5 Jahre nach Primärtherapie, je nach Stadium, in 20–80 % Rezidive bzw. rezidivierende Beschwerden zu beobachten sind, unabhängig davon, ob diese Therapie in einer operati- ven Sanierung bzw. einer konservativen Therapie mit medikamentöser Suppression der Ovarialfunktion oder in einer Kombination beider Maßnahmen bestanden hat [66]. Ziel jeglicher Therapie einer E ist die Verbesserung der Lebensqualität durch: a) Beseitigung von Schmerzen (Dysmenorrhoe, Dyspar- eunie, ev. Schmerzen bei der Entleerung von Blase und Mastdarm). Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß wiederholte chirurgische Eingriffe unter Umständen einen Organverlust (z. B. Ovar) nach sich ziehen und iatrogen, durch Narbenbildung und Verwachsungen zusätzlich Schmerzen verursacht werden können. b) Beseitigung von Funktionsstörungen betroffener Orga- ne wie Ovar, Blase, Rektum u. a. c) erfolgreiche Behandlung von Sterilität und Infertilität d) a–c Seit Jahrzehnten werden, neben Schmerztherapeutika, wie nichtsteroidale Antirheumatika und Retard-Opioi- den, sogenannte „klassische“ Therapieoptionen zur kon- servativen Behandlung der E eingesetzt (Tab. 3; Abb. 2). Grundlage für den Einsatz einiger dieser „klassischen“ Therapeutika (GnRH-Agonisten, GnRH-Antagonisten) stellt die damit verbundene Senkung zirkulierender Estro- genspiegel dar, basierend auf der Annahme, daß eine E, insbesondere bei geschlechtsreifen Frauen, als Erkran- kung mit Estrodominanz anzusehen ist. Bei Einleitung derartiger Behandlungen muß jedoch berücksichtigt wer- den, daß mit der Senkung des Estrogenspiegels genitale und systemische Estrogenmangelsymptome, insbesondere eine Osteoporose, auftreten können – eine Entwicklung, die deren Verabreichungsdauer zwingend begrenzt. Um solche Nebenwirkungen zu minimieren, wurden daher, durch Zugabe weiterer Pharmaka zu den genannten Therapeutika, sogenannte „Add-back“-Therapieschema- ta etabliert, die, bei nur moderater Absenkung des Serum- estradiolspiegels, gleichzeitig einen proliferationshem- menden Effekt auf Endometrioseherde wie auch einen Rückgang der Beschwerden gewährleisten sollen [67, 68]. „Add-back“-Therapeutika sind: a) Gestagene b) Estrogen-Gestagen-Kombinationen c) Tibolon d) Bisphosphonate Barbieri und Mitarbeiter postulierten 1987 die Berück- sichtigung eines sogenannten „therapeutic windows“, d. h. die medikamentöse Einstellung der 17 β-Estradiol- konzentration im Serum in einen Bereich zwischen 30 und 50 pg/ml. Damit soll die Balance zwischen der Blok- kade von Proliferationsvorgängen in Endometrioseher- den und der Minimierung von Estrogenmangelerschei- nungen gewährleistet sein [69]. Basierend auf den skizzierten Theorien zur Pathogenese der E werden derzeit eine Reihe neuer konservativer Therapieoptionen diskutiert (Tab. 4). Von diesen konnten bis dato in zahlreichen Studien er- mutigende Ergebnisse erzielt werden [70–72]. Lediglich Aromataseinhibitoren, Cyclooxygenase- (COX-) 2-Inhi- bitoren, Prostaglandinsynthese-Inhibitoren und, ansatz- weise, Immunmodulatoren des Typs Thiazolidinedione (Glitazone) fanden bisher Eingang in praktische Thera- piekonzepte. Tabelle 3: Die „klassische“ medikamentöse Therapie der Endometriose. Mod. nach [10]. 1. Steroide a) Orale Kontrazeptiva Estrogen-Progestagen-Kombination: Ethinylestradiol, 30–35 µg + Progestagen, 1 Tabl. tgl. für 4–6 Monate (bevorzugt im Langzyklus) b) Progestagene z. B. Medroxyprogesteronazetat: 20–30 mg tgl. oral für 6 Monate, dann 100 mg i. m. alle 2 Wochen für 2 Monate, danach 200 mg i. m. monatlich für 4 Monate c) Androgene Danokrin: 400–800 mg tgl. oral für 4–6 Monate 2. GnRH-Agonisten Leuprolide: 1 mg tgl. s. c. Leuprolide Depot: 3,75 mg i. m. alle 28 Tage Buserelin: 300–400 µg 3× tgl. intranasal Goserelin: 3,6 mg s. c. alle 28 Tage Nafarelin: 400–800 µg tgl. intranasal 3. GnRH-Antagonisten 4. Nichtsteroidale Antirheumatika, Retard-OpioideAbbildung 2: Die Behandlung der Endometriose 28 J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006 Aromataseinhibitoren Aromatasehemmer haben bisher zur Therapie von Frauen mit E höherer Schweregrade Bedeutung erlangt. Diese Pharmaka hemmen eine extraovarielle E 2-Produktion, so z. B. in Mammatumoren oder in ektopen Endometriose- herden. Bei Frauen mit E wurde die Wirksamkeit des Aromatase- hemmers Letrozol (2,5 mg/Tag über 3 Monate) unter- sucht. Es konnte eine signifikante Reduktion von Häufig- keit und Schweregrad einer Dysmenorrhoe und Dyspare- unie diagnostiziert werden. Laborchemisch zeigte sich eine signifikante Verminderung der Konzentration des Endometriosemarkers CA125 [21]. Takajama und Mitarbeiter beschrieben 2003 bei Verab- reichung des GnRH-Agonisten Goserelin (3,6 mg als De- pot, vierwöchentlich über 2 Jahre), der zusätzlichen Ver- abfolgung des Aromatasehemmers Anastrozol (1 mg/Tag, alternierend über 6 Monate) und der Gabe von 600 mg Kalzium und 400 I. E. Vitamin D 3 an Frauen mit E eine signifikante Reduktion der Rezidivhäufigkeit (7,5 % vs. 35 %), bei gleichzeitigem signifikantem Anstieg der Osteo- porosehäufigkeit [16]. Im Rahmen der assistierten Reproduktion wurden Aro- mataseinhibitoren bei Frauen mit Implantationsversagen erfolgreich eingesetzt. Die Verabreichung von Letrozol bei sogenannten „Poor-Responders“ führte zu einer ver- besserten ovariellen Reaktion und zu einer Erhöhung der Implantationsrate [73]. Derzeit kann jedoch der Einsatz von Aromatasehemmern zur Sterilitätsbehandlung bei Frauen mit E nicht uneingeschränkt empfohlen werden, da ein möglicher teratogener Effekt nicht sicher ausge- schlossen werden kann [74]. Cyclooxygenase- (COX-) 2-Inhibitoren Sowohl in malignen Tumoren (z. B. Kolonkarzinom, Mam- makarzinom) als auch im eutopen Endometrium von Frauen mit E und in ektopen E-Läsionen konnte eine er- höhte COX-2-Genexpression beobachtet werden. In peri- tonealen Endometrioseläsionen war dies in bis zu 78 % der Fall [75]. Derartige Überexpressionen scheinen eine erhöhte Mutagenität, eine gesteigerte Angiogenese mit Adhäsionsneigung, eine verminderte Aktivität von „Natu- ral-Killer“-Zellen, hervorgerufen durch eine Steigerung der Prostaglandin-E 2-Synthese, somit eine immunsup- pressive Reaktion und eine Verminderung der Apo- ptoserate zu verursachen [76]. Um den Auswirkungen ei- ner COX-2-Überexpression entgegenzuwirken, bieten sich therapeutisch sogenannte „COX-2-Hemmer“ wie z. B. das Präparat Celecoxib an. Andere Medikamente dieser Substanzgruppe (Rofecoxib, Valecoxib) wurden vor kurzem wegen gravierender Nebenwirkungen (Throm- boembolien u. a.) vom Markt genommen. Über eventuel- le teratogene Effekte letzterer Substanzen liegen jedoch bislang keine Daten vor [77]. In letzter Zeit wurden Insulinsensitizer (Thiazolidin- edion, Glitazone) als Pharmaka mit immunmodulieren- der (immunsuppressiver) Wirkung bei Frauen mit E im Rahmen von Studien eingesetzt. Es konnte gezeigt werden, daß diese Pharmaka zu einer Bindung an den nukleären PPAR- γ-Rezeptor, dessen Konzentration bei Frauen mit E in der Peritonealflüssigkeit erhöht ist, führt. Unter dem Einfluß dieser Substanzen wurde eine Hem- mung der Monozytenmigration, eine Hemmung der Ak- kumulation inflammatorischer Peritonealzellen und eine signifikante Reduktion der RANTES-Sekretion durch Makrophagen beobachtet. Insgesamt konnte mit einer derartigen Therapie die Rezidivhäufigkeit der E signifi- kant gesenkt werden [48]. Aufgrund der dargestellten pathogenetischen Mechanis- men (Abb. 1) stellt derzeit eine Behandlung mit Aroma- tasehemmern und/oder COX-2-Inhibitoren eine vielver- sprechende Alternative zu „klassischen“ konservativen Therapiekonzepten der E dar. Nicht zuletzt ist jedoch auch bei Einleitung einer Therapie mit Aromatasehem- mern, insbesondere bei Langzeitgabe, die Entwicklung von Estrogenmangelsymptomen (z. B. Osteoporose) zu berücksichtigen. Zukunftsperspektiven stellen, nach Ausschöpfung „klas- sischer“ Therapiekonzepte der E (Tab. 3, Abb. 2), insbe- sondere selektive Estrogenrezeptor- bzw. Progesteron- rezeptormodulatoren, Angiogeneseblocker und Immun- modulatoren dar. Endometriose, Sterilität und Infertilität Es ist zu berücksichtigen, daß die Schwangerschaftsrate bei Frauen mit E stadienabhängig, durch funktionelle oder/und mechanische Faktoren um ca. 35 % reduziert ist [78, 79]. Im Falle einer Gravidität ist die Rate an Fehl- und Frühgeburten, intrauteriner Wachstumsretardierung und Präeklampsie signifikant erhöht [8]. Als mögliche Ursachen hierfür können eine verminderte Ovarialreserve (erhöhtes FSH, verminderte Zahl antraler Follikel), eine verminderte Eizell- und Embryonenqualität, bedingt durch eine verminderte VEGF-Genexpression in Granulosa- zellen [80], eine gestörte Implantation, bedingt durch aberrante Genexpressionen (z. B. Aromatase-p450-Über- expression), die toxische Auswirkung erhöhter Konzen- trationen von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und akti- vierten Makrophagen auf Spermatozoenfunktion und Vi- talität der Embryonen [81–84] sowie eine verminderte Expression von αγβ 3-Integrin, eines Markers der Endo- metriumrezeptivität während der Implantationsphase [85], angeführt werden. Zur Behandlung der endometriosebedingten Sterilität bietet sich, insbesondere nach Ausschöpfung herkömmli- Tabelle 4: Neue Therapieoptionen zur konservativen Behandlung der Endometriose 1. Selektive Estrogenrezeptormodulatoren („SERMs“), z. B. Raloxifen 2. Selektive Progesteronrezeptormodulatoren („SPRMs“) 3. Aromataseinhibitoren 4. Cyclooxygenase-2-Inhibitoren 5. Prostaglandinsynthaseinhibitoren 6. Angiogeneseinhibitoren (z. B. VEGF-Antikörper) 7. Natürliche Immunmodulatoren: –T N F -α-Inhibitoren (Infliximab) – Interleukin-12 – Interferon- α-2b – Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren 8. Synthetische Immunmodulatoren: – Acetylcholin-Nikotin-Rezeptoragonisten (Levamisole) – Guanosin-Analoga (Loxoribene) – Thiazolidinedione (PPAR- γ-Liganden, Glitazone) 9. Pentoxifylline (Phosphodiesteraseinhibitor) 10. Neuere Schmerztherapeutika: Novaminsulfon, eventuell in Kombi- nation mit Kanalmodulatoren (z. B. Flupirtin) 29J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006 cher Therapiekonzepte, die assistierte Reproduktion an [86–90]. Eine Verbesserung der Resultate scheint hierbei durch die Anwendung einer prolongierten Verringerung unter Verwendung von GnRH-Analoga erzielt werden zu können [91]. In Ländern, in denen der gesetzliche Rahmen eine Eizell- spende erlaubt, wird diese, als Ultima ratio , mit gutem Erfolg bei Frauen mit E eingesetzt. Literatur: 1. Von Rokitansky K. Über Uterusdrüsen-Neubildung in Uterus und Ovarialsarcomen. Z Ges Aerzte Wien 1860; 37: 577–93. 2. American Society for Reproductive Medicine. 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