{"paper_id":"25ff77aa-e879-4766-b80a-8c9b0ff230d4","body_text":"Offizielles Organ:  AGRBM,  BRZ,  DVR,  DGA,  DGGEF ,  DGRM,  D·I·R,  EFA,  OEGRM,  SRBM/DGE\nKrause & Pachernegg  GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, A-3003 Gablitz\nJournal für\nReproduktionsmedizin \nund Endokrinologie\n– Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology –\nAndrologie • Embryologie & Biologie • Endokrinologie • Ethik & Recht • Genetik \nGynäkologie • Kontrazeption • Psychosomatik • Reproduktionsmedizin • Urologie\nIndexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus\nwww.kup.at/repromedizin\nOnline-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche\nDer derzeitige Stand der konservativen Therapie der\nEndometriose\nUrdl W\nJ. Reproduktionsmed. Endokrinol 2006; 3 (1), 24-30\n\n\n20.-21. März 2026\nUniversitätsmedizin Mainz\nENDOKRINOLOGIE & FERTILITÄT\nFÜR KLINIK & PRAXIS\nWeitere Informationen\n& Anmeldung unter\nEinladung zu unserer wissenschaftlichen Veranstaltung Endo-Ferti-Forum\nBrücke(n) zwischen Unikliniken und Praxen an Rhein und Main(z)\n– die aus dem bisherigen Format „Ferti Forum“ ab 2026 hervorgeht –\nFreuen Sie sich auf spannende Vorträge und den lebendigen Austausch mit Kolleg:innen und Expert:innen aus Klinik und\nPraxis. Freitagabend laden wir Sie herzlich zu einem entspannten Empfang ein –\neine perfekte Gelegenheit, Kontakte zu knüpfen und den T ag genussvoll ausklingen zu lassen.\nWissenschaftliche Leitung: Univ.-Professorin Annette Hasenburg, Dr. Susanne Theis, Universitätsmedizin Mainz,\nSanitätsrat Dr. Werner Harlfinger, BVF Rheinland-Pfalz Dr. Rüdiger Gaase, BVF Hessen Dr. Klaus J. Doubek\nSchirmherrschaften: Prof. Nicole Sänger, Uniklinik Bonn, Prof. Jan-Steffen Krüssel, Uniklinik Düsseldorf,\nDr. Annette Bachmann, Uniklinik Frankfurt am Main, Prof. Christine Skala, Uniklinik Köln\n\n24 J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006\nEingegangen: 30.09.2005; akzeptiert nach Revision: 14.02.2006\nAus der Universitätsklinik Graz, Klinische Abteilung für\nGynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin, Graz\nKorrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med.  Wolfgang Urdl,\nKlinische Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Fort-\npflanzungsmedizin, Geburtshilflich-Gynäkologische Universitäts-\nklinik Graz, A-8036 Graz, Auenbruggerplatz 14;\nE-Mail: wolfgang.urdl@meduni-graz.at\nDer derzeitige Stand der konservativen Therapie\nder Endometriose\nW. Urdl\nBei Verdacht auf Vorliegen einer Endometriose ist als erste Maßnahme, insbesondere bei bestehendem Kinderwunsch, die operative (prioritär\nendoskopische) Intervention mit Gewebsentnahme zur histologischen Sicherung der Diagnose und, nach Maßgabe, die Ablation bzw. E xzision\nendometriotisch veränderten Gewebes anzustreben. Vielfach wird postoperativ eine konservative Therapie angeschlossen. In ausgew ählten Fäl-\nlen kann, nach Vorliegen der Histologie, eine ausschließlich medikamentöse Behandlung als Primärtherapie empfohlen werden. Es i st zu berück-\nsichtigen, daß in 20–80 % der Fälle innerhalb von fünf Jahren Rezidive bzw. rezidivierende Beschwerden auftreten, unabhängig da von, ob die\nPrimärtherapie operativ, konservativ oder kombiniert erfolgte.\nFür das Verständnis konservativer Therapiekonzepte ist die Kenntnis der Theorien über die Pathogenese der Endometriose unerläßl ich. Die\nEntstehung des Krankheitsbildes Endometriose ist offensichtlich multifaktoriell. So scheinen Faktoren wie retrograde Menstruati on, Metaplasie des\nPeritonealepithels, aberrante Genexpressionen im eutopen Endometrium, wie auch in ektopen Endometrioseläsionen, der Einfluß erh öhter\nEstrogengewebskonzentrationen, eine relative Progesteronresistenz wie auch genetische, immunologische, inflammatorische und ang iogenetische\nFaktoren und Umwelteinflüsse eine Rolle zu spielen. Viele Jahre standen „klassische“ konservative Endometriosetherapiekonzepte (z. B. GnRH-\nAnaloga, GnRH-Antagonisten, Antigonadotropine u. a.), denen eine Absenkung zirkulierender Estrogenspiegel als Wirkmechanismus zu grunde\nliegt, im Vordergrund. Um den daraus resultierenden Estrogenmangelsymptomen (insbesondere einer Osteoporose) entgegenzuwirken, wurden\nderartige Therapiekonzepte durch die Zugabe von Steroiden, Tibolon bzw. Bisphosphonaten („Add-back-Therapie“) erweitert.\nBasierend auf den derzeit in Diskussion stehenden pathogenetischen Mechanismen, wurde eine Vielzahl von Substanzen zur konserva tiven\nTherapie der Endometriose mit unterschiedlichem Erfolg in Studien getestet (z. B. selektive Estrogen- bzw. Progesteronrezeptorm odulatoren,\nAromatasehemmer, Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, Angiogenesehemmer, Immunmodulatoren u. a.). Von den neueren Therapieoptionen hab en\nbisher insbesondere Aromatasehemmer und Cyclooxygenase-2-Inhibitoren Eingang in praktische Therapiekonzepte gefunden.\nSchlüsselwörter: Endometriose, konservative Therapie\nCurrent Concepts in the Medical Treatment of Endometriosis.  If endometriosis is suspected in a patient with pelvic pain or particularly with\ninfertility, the first step is surgical (primarily endoscopic) intervention to secure a tissue diagnosis and remove or ablate e ndometriotic implants.\nSurgery is generally followed by medical treatment. In some patients with a confirmed diagnosis, first-line medical treatment i s recommended.\nHowever, regardless of treatment, 20–80 % of patients overall will develop recurrence or recurrent pain within five years.\nMedical treatment plans require an understanding of the theories of the pathogenesis of endometriosis, which appears to be mult ifactorial.\nRetrograde menstruation, metaplasia of the peritoneal epithelium, aberrant gene expression in eutopic epithelium and endometrio tic lesions,\nincreased local tissue estrogen concentrations, relative progestin resistance, as well as genetic, immunologic, inflammatory, a ngiogenetic and\nenvironmental influences appear to play a role. Traditional medical approaches to endometriosis include GnRH analogues, GnRH an tagonists,\nand antigonadotropins to decrease circulating estrogen levels. Strategies to counteract unwanted side effects such as osteoporo sis include the\nconcomitant use of steroids, tibolone and bisphosphonates (add-back therapy).\nA number of medical approaches have been devised according to the proposed pathogenetic mechanisms of endometriosis. These stra tegies\ninclude selective estrogen and progesterone receptor modulators, aromatase inhibitors, COX-2 inhibitors, angiogenesis inhibitor s, and\nimmunomodulators. Of the newer therapeutic options aromatase inhibitors and COX-2 inhibitors have been used most widely. J Reproduktionsmed\nEndokrinol 2006; 3 (1): 24–30.\nKey words: endometriosis, medical treatment\n I\nm Jahre 1860 beschrieb Karl von Rokitansky im Zen-\ntralblatt der Gesellschaft der Ärzte in Wien in der Mit-\nteilung mit dem Titel: „Über Uterusdrüsenneubildung in\nUterus- und Ovarialsarkomen“ erstmals das Krankheits-\nbild der Endometriose (E) [1].\nDefinitionsgemäß versteht man unter E eine bei Frauen\nvorwiegend im geschlechtsreifen Alter vorkommende,\nprimär gutartige, chronische, estrogenabhängige Erkran-\nkung, die meist mit Schmerzen (Dysmenorrhoe, Dyspar-\neunie) und Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähigkeit\n(Sterilität, Infertilität) einhergeht.\nEine E ist morphologisch charakterisiert durch das Vor-\nkommen von Endometrium-Gewebe außerhalb des Cavum\nuteri, wie im Myometrium, in den Ovarien, im Septum\nrektovaginale, im Beckenperitoneum, selten in anderen\nOrgansystemen, wie z. B. im Bereich des Perikards, der\nPleura, der Lunge, des Gehirns, der Haut u. a. m.\nDie Häufigkeit des Krankheitsbildes E beträgt 6–10 % al-\nler Frauen, die sich in der Geschlechtsreife befinden.\nHingegen weisen 35–50 % der Frauen mit Unterleib-\nschmerzen und/oder Sterilität Zeichen einer E auf. In\nÖsterreich können etwa 100.000 Endometriosepatientin-\nnen angenommen werden, wobei jedoch nur in etwa der\nHälfte der Fälle, wegen des Schweregrades der Erkran-\nkung, der Schmerzsymptomatik und/oder endometriose-\nbedingter Sterilität eine Behandlung indiziert ist.\nZur Einteilung des Schweregrades des Krankheitsbildes hat\nein von der „American Fertility Society“ im Jahre 1997\nrevidierter„Endometriose-Score“ bis dato Gültigkeit [2].\nStellen chirurgisch-endoskopische Maßnahmen zur hi-\nstologischen Sicherung der Verdachtsdiagnose E, insbe-\nsondere bei Kinderwunsch und bei Verdacht auf Endo-\nmetriom, den Therapieschritt der ersten Wahl dar, kön-\nnen konservativ-medikamentöse Behandlungsstrategien,\nadditiv, aber auch alternativ, als Langzeitkonzept, indi-\nziert sein bzw. diskutiert werden.\nIn diesem Beitrag sollen bevorzugt derzeit anerkannte\nkonservativ-medikamentöse Therapieformen, aber auch\nin Entwicklung befindliche Behandlungsoptionen darge-\nstellt werden.\nFür das Verständnis dieser Behandlungsstrategien ist die\nKenntnis der Theorien zur Pathogenese einer E unerläßlich.\nFor personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.\n\n25J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006\nDerzeitig gültige Theorien zur Pathogenese\nder Endometriose\nRetrograde Menstruation [3–5]\nDer retrograde Übertritt von Menstruationsblut über das\nFimbrienende in die freie Bauchhöhle soll eine perito-\nneale Implantation von Endometriumanteilen ermögli-\nchen. Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß die meisten\nFrauen im geschlechtsreifen Alter, mit unterschiedlicher\nHäufigkeit, eine retrograde Menstruation aufweisen, sich je-\ndoch nur bei 6–10 % dieser Frauen eine E etabliert. Die Tatsa-\nche, daß eine E z. B. auch bei Frauen mit Mayer-Rokitansky-\nKüster-Hauser-Syndrom beobachtet werden kann, ist ein\nHinweis darauf, daß, neben einer retrograden Menstruation,\nauch andere pathogenetische Mechanismen für die Entste-\nhung einer E eine Rolle spielen müssen [6].\nMetaplasie [7–9]\nDie Metaplasie des Zölomepithels wird als pathogene-\ntischer Mechanismus für die Entstehung einer E verant-\nwortlich gemacht. Dieses Geschehen scheint bei der Ent-\nwicklung von Ovarialendometriomen und rektovaginalen\nEndometrioseherden eine wesentliche Rolle zu spielen.\nGenaberrationen [10]\nDas Endometrium von Frauen mit E weist, trotz unauffäl-\nliger, typischer Histologie, mikrobiologisch, im Vergleich\nzu jenem von Frauen ohne E, Besonderheiten auf und er-\nscheint daher in hohem Maße prädisponiert, sich ektop\nanzusiedeln. Diese mikrobiologischen Abnormitäten im\neutopen Endometrium, wie auch in ektopen Endometrio-\nseherden, bestehen in einer aberranten Expression von\nGenen und Genprodukten, einer atypischen Glykopro-\nteinsynthese und Detoxifikation. Derartige Aberrationen,\nin Kombination mit biologisch-endokrinologischen An-\nomalien (siehe unten), sind offensichtlich auch für Implan-\ntationsstörungen verantwortlich, die bei Frauen mit E ge-\nhäuft zu beobachten sind. Gene und Genprodukte, die\nim Endometrium von Frauen mit E aberrant e xprimiert\nwerden und im „normalen“ Endometrium nicht oder in ei-\nner von der Norm abweichenden Konzentration nach-\nweisbar sind, sind in Tabelle 1 gelistet.\nEstrogendominanz [11–14]\nNeben einer aberranten Expression von Genen und Gen-\nprodukten stellen die gesteigerte, autonome, zyklusunab-\nhängige Estrogenproduktion und -aktivität, wie auch die\nverminderte Estrogeninaktivierung und, daraus resultie-\nrend, Zeichen einer Dauerproliferation typische Beson-\nderheiten endometriotischen Gewebes dar.\nDie gesteigerte lokale Estrogenproduktion und -aktivität\nwird durch eine, im Vergleich zum „normalen“ Endo-\nmetrium, deutliche Überexpression des Enzyms Aroma-\ntase verursacht, wohingegen die verminderte Inaktivie-\nrung von Estrogen auf einen Mangel des Enzyms 17 β-\nHydroxydehydrogenase (Typ II) im Gewebe zurückge-\nführt werden kann. Die Anhäufung von 17 β-Estradiol\nund dessen Metaboliten im eutopen Endometrium, wie\nauch in ektopen Endometrioseherden, löst ihrerseits eine\nvermehrte Produktion von Prostaglandin-E\n2 aus, ein Um-\nstand, der im Sinne eines Circulus vitiosus zu einer wei-\nteren Steigerung der Aromataseaktivität führt. Die skiz-\nzierten pathogenetischen Mechanismen, basierend auf\neiner Estrogendominanz, stellen die Grundlage für den\nEinsatz von Aromataseinhibitoren bzw. selektiven Estro-\ngenrezeptormodulatoren, SERMS (z. B. Raloxifen), als\nkonservatives Therapiekonzept der E dar [15–23].\nProgesteronresistenz [24–28]\nIm eutopen Endometrium wie auch in ektopen Läsionen\nvon Frauen mit E sind Zeichen einer relativen Progesteron-\nresistenz nachweisbar, die, durch die beschriebene Estro-\ngendominanz begünstigt, auf eine in endometriotischen\nImplantaten isolierte Expression der Progesteronrezeptor-\nIsoform des Typs α, bei fehlender Expression der Pr oge-\nsteronrezeptor-Isoform des Typs β mit zusätzlicher Dys-\nregulation der Progesteronrezeptor-Isoformen α und β im\neutopen Endometrium zurückgeführt werden kann. Die-\nse Konstellation mit Vorhandensein inhibitorisch wirksa-\nmer Rezeptor-Isoformen α und dem Fehlen stimulato-\nrisch wirksamer Rezeptor-Isoformen β verhindert die Ver-\nringerung von Estrogenrezeptoren, ein Umstand, durch\nden die Estrogendominanz weiter verstärkt, und, in wei-\nterer Folge, eine komplette Transformation und Desqua-\nmation des Endometriums blockiert wird. Estrogendomi-\nnanz und relative Progesteronresistenz werden durch\ndie Folgen einer persistierenden Expression bzw. Über-\nexpression von Matrixmetalloproteinase- und Cyclooxy-\ngenase-2-Genen, nachweisbar im eutopen Endometrium\nund in ektopen Endometrioseherden, additiv katalysiert\n(Abb. 1).\nGenetische Faktoren\nEine familiäre Häufung von Endometrioseerkrankungen\nkonnte in klinischen, epidemiologischen, wie auch in\nTabelle 1: Aberrant exprimierte Gene und Genprodukte im Endometrium\nvon Frauen mit Endometriose. Mod. nach [10].\n Aromatase\n Endometrial Bleeding Factor\n Hepatocyte Growth Factor\n 17- β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase\n HOX A10\n HOX A11\n Leukaemia Inhibitory Factor\n Matrix-Metalloproteinasen 3, 7 und 11\n Gewebsinhibitoren von Metalloproteinasen\n Progesteron-Rezeptor-Isoformen\n Komplement 3\n Glutathion-Peroxidase\n Katalase\n Thrombospondin 1\n Vascular Endothelial Growth Factor\n Integrin  α, β\n Glycodelin Abbildung 1: Estrogendominanz und relative Progesteronresistenz im\nEndometriosegewebe. PGE2: Prostaglandin E2; COX-2: Cyclooxygenase 2.\n\n\n26 J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006\nZwillingsstudien nachgewiesen werden. Das Risiko für\nVerwandte ersten Grades von Frauen mit E, ebenfalls von\ndieser Erkrankung betroffen zu sein, ist sechsfach erhöht\n[29–31]. Bei Geschwistern mit E fand sich häufig eine\nÜbereinstimmung im Hinblick auf den Nachweis be-\nstimmter Gen-Polymorphismen (Estrogenrezeptor-α, CYP\n17, Mikrosatellitmarker u. a. m.) [32]. Bedeutungsvoll er-\nscheint das signifikant häufigere Auftreten von Tumor-\nsuppressorgen-Mutationen (z. B. p53) (Tab. 2).\nGehäuft konnten bei Frauen mit E Genomveränderungen\n(veränderte DNA-Kopienanzahlen und Aneuploidien,\nletztere bevorzugt am Chromosom 17) nachgewiesen\nwerden. Diese genetischen Besonderheiten, wie auch\neine verminderte Immunkompetenz (siehe unten) erklä-\nren das erhöhte Risiko von Frauen mit E, an Malignomen\nzu erkranken [6, 33–37].\nSo kommt es bei Frauen mit E häufiger zum Auftreten von:\na) Ovarialkarzinomen (endometroid, klarzellig, gemischt)\nb) Endometroiden Karzinomen des Beckenperitoneums\nc) Non-Hodgkin-Lymphomen\nd) Mammakarzinomen\ne) Dysplastischen Naevi, Hautkarzinomen, Melanomen\nf) Malignen Transformationen ektoper Endometrioseher-\nde  (0,7–1,0 % der Fälle)\nImmunologische, inflammatorische und angiogenetische\nFaktoren\nImmunologische Einflüsse als mögliche pathogenetische\nMechanismen der E werden in erster Linie durch Funk-\ntionsabweichungen immunkompetenter Zellen bei Frauen\nmit E evident. Ein Mangel an adäquater Immunkontrolle\nfindet sich insbesondere im Bereich des Peritoneums,\nbedingt durch eine Aktivierung peritonealer Makropha-\ngen, ein Umstand, der zu erhöhter Zytokinproduktion\n(Interleukin-1, -6, -8) mit gleichzeitiger Verminderung\nder Phagozytoseaktivität dieser Zellen und zu gesteiger-\nter Produktion von „Endo 1“, einem Protein, ähnlich dem\nHaptoglobin, das vermehrt in der Peritonealflüssigkeit\nund in Endometrioseläsionen nachgewiesen werden kann,\nführt [10, 38–42].\nAls immunologisch bedeutungsvoll im Sinne einer ver-\nminderten Immunkontrolle erscheint weiters die beein-\nträchtigte Aktivität von „Natural-Killerzellen“ im Bereich\ndes Peritoneums [43].\nDarüber hinaus finden sich in der Peritonealflüssigkeit\nvon Frauen mit E signifikant erhöhte Konzentrationen\nvon Wachstums- und Angiogenesefaktoren (Tumorne-\nkrosefaktor-α, Vascular Endothelial Growth Factor, Epi-\ndermal Growth Factor, Fibroblast Growth Factor, Insulin-\nlike Growth Factor-1, Trophoblast Growth Factor-β u. a. m.)\nund Interferon-γ. Die pathogenetische Bedeutung der er-\nwähnten immunologischen, inflammatorischen, angio-\ngenetischen und wachstumsinduzierenden Faktoren\nwird durch die Tatsache unterstrichen, daß die Konzen-\ntration dieser Faktoren mit dem Schweregrad der E korre-\nliert [44–47].\nAuch die Konzentration des sogenannten „RANTES- (\nRegu-\nlated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted-)\nProteins“ zeigt eine Korrelation mit dem Schweregrad\nder E. Unter seinem Einfluß kommt es zu einer vermehr-\nten Migration von Monozyten und T-Lymphozyten in das\nPeritoneum und in ektope Endometrioseherde, ein Vor-\ngang, der zu einer Steigerung der Synthese des Vascular\nEndothelial Growth Factors mit nachfolgender gesteiger-\nter Angiogenese führt [48].\nApoptose\nPathogenetische Bedeutung wird einer Verringerung pro-\napoptotischer Gene bei gleichzeitiger Steigerung anti-\napoptotischer Gene (z. B. BCL\n2, BAX), nachweisbar in\nendometriotischen Implantaten, beigemessen [49, 50].\nAutoimmunätiologie der Endometriose [51–58]\nEine mögliche Autoimmunätiologie der E wird aufgrund\ndes signifikant häufigeren Nachweises veränderter Im-\nmunparameter diskutiert.\nSo finden sich im Serum und in der Peritonealflüssigkeit\ngesteigerte Aktivitäten von Polyklonal-B-Zellen, eine er-\nhöhte Konzentration und abnorme Funktion von B- und\nT-Lymphozyten, eine erhöhte Konzentration der Autoanti-\nkörper Ig-G, Ig-A, Ig-M sowie eine verminderte „Natural-\nKillerzell“-Aktivität.\nEinen weiteren Hinweis auf eine derartige Ätiologie\nstellt die hohe Rate an Autoimmunerkrankungen bei\nFrauen mit E dar (z. B. Hashimoto-Thyreoiditis, Fibro-\nmyalgie, Chronic-Fatigue-Syndrom, systemischer Lupus\nerythematodes, Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom\nu. a. m.).\nIm besonderen ist zu berücksichtigen, daß Frauen mit\nausgedehnter E ein höheres Risiko für das Auftreten einer\nprämaturen Menopause aufweisen. Dieser Umstand ist\ninsbesondere bei Frauen über 35 Jahre in Überlegungen,\ndas Ausmaß geplanter operativer Interventionen betref-\nfend, miteinzubeziehen [59].\nWeiters ist bemerkenswert, daß in Koinzidenz mit E ge-\nhäuft allergische Diathesen zu beobachten sind (Atopie,\nAsthma bronchiale u. a.) [60].\nUmweltfaktoren [61–64]\nDer Einfluß von Umweltfaktoren scheint ebenfalls patho-\ngenetische Bedeutung für die Entwicklung einer E zu be-\nsitzen. Tierexperimentell konnte mittels\na) Protonen-Ganzkörperbestrahlung,\nb) Dioxin,\nc) Xenoestrogenen („Endocrine disruptors“) und\nd) bestimmten Chemikalien (z. B. in Kosmetika, Nagel-\npolituren, Gegenständen aus Plastik u. a. m.)\ndas Wachstum typischen Endometriosegewebes indu-\nziert werden.\nAm ehesten scheint jedoch die \nKombination aufgezeigter\nmöglicher pathogenetischer Mechanismen für die Ent-\nwicklung einer E verantwortlich zu sein [6, 10].\nTabelle 2: Genkandidaten, die für die Entwicklung einer Endometriose\nBedeutung besitzen. Mod. nach [10].\n Zytochrom P450 1A1\n N-Acetyltransferase 2\n Glutathion-S-Transferase M1, T1\n Galaktose-1-Phosphaturidyltransferase\n Estrogenrezeptor\n Progesteronrezeptor\n Androgenrezeptor\n PTEN\n p53\n Peroxisom-Proliferator-activated-Rezeptor γ2 Pro-12Ala-Allele\n\n27J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006\nDie konservative Therapie der Endometriose\nBei Verdacht auf E ist als erste Maßnahme eine Ge-\nwebsentnahme zur histologischen Sicherung der Dia-\ngnose anzustreben. In der Regel erfolgt im Rahmen die-\nses (bevorzugt endoskopischen) Eingriffes die Ablation\nbzw. Exzision älterer bzw. progredienter Endometriose-\nherde, während frische Implantate eher einer konservati-\nven Therapie zugeführt werden sollten. Steht die chirur-\ngische Intervention bei Kinderwunsch bzw. Verdacht auf\nEndometriom im Vordergrund, kann die Entscheidung,\neine konservative Therapie additiv bzw. alternativ einzu-\nleiten, durch die Bestimmung von Steroidrezeptoren und\nMessung des Proliferationsmarkers „Ki 67“ im Gewebe\nerleichtert werden (Abb. 2). Morphologische, immuno-\nlogische und biochemische Untersuchungen haben erge-\nben, daß, neben Lokalisation und Schweregrad, insbe-\nsondere die proliferative Aktivität der Endometriose-\nimplantate, ihr Wachstumstyp und ihre endokrine Ab-\nhängigkeit wichtige diagnostische Kriterien für die Einlei-\ntung eines anzustrebenden, individualisierten Thera-\npiekonzeptes sind [65].\nIn jedem Falle ist zu berücksichtigen, daß 5 Jahre nach\nPrimärtherapie, je nach Stadium, in 20–80 % Rezidive\nbzw. rezidivierende Beschwerden zu beobachten sind,\nunabhängig davon, ob diese Therapie in einer operati-\nven Sanierung bzw. einer konservativen Therapie mit\nmedikamentöser Suppression der Ovarialfunktion oder\nin einer Kombination beider Maßnahmen bestanden hat\n[66].\nZiel jeglicher Therapie einer E ist die Verbesserung der\nLebensqualität durch:\na) Beseitigung von Schmerzen (Dysmenorrhoe, Dyspar-\neunie, ev. Schmerzen bei der Entleerung von Blase\nund Mastdarm). Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß\nwiederholte chirurgische Eingriffe unter Umständen\neinen Organverlust (z. B. Ovar) nach sich ziehen und\niatrogen, durch Narbenbildung und Verwachsungen\nzusätzlich Schmerzen verursacht werden können.\nb) Beseitigung von Funktionsstörungen betroffener Orga-\nne wie Ovar, Blase, Rektum u. a.\nc) erfolgreiche Behandlung von Sterilität und Infertilität\nd) a–c\nSeit Jahrzehnten werden, neben Schmerztherapeutika,\nwie nichtsteroidale Antirheumatika und Retard-Opioi-\nden, sogenannte „klassische“ Therapieoptionen zur kon-\nservativen Behandlung der E eingesetzt (Tab. 3; Abb. 2).\nGrundlage für den Einsatz einiger dieser „klassischen“\nTherapeutika (GnRH-Agonisten, GnRH-Antagonisten)\nstellt die damit verbundene Senkung zirkulierender Estro-\ngenspiegel dar, basierend auf der Annahme, daß eine E,\ninsbesondere bei geschlechtsreifen Frauen, als Erkran-\nkung mit Estrodominanz anzusehen ist. Bei Einleitung\nderartiger Behandlungen muß jedoch berücksichtigt wer-\nden, daß mit der Senkung des Estrogenspiegels genitale\nund systemische Estrogenmangelsymptome, insbesondere\neine Osteoporose, auftreten können – eine Entwicklung,\ndie deren Verabreichungsdauer zwingend begrenzt. Um\nsolche Nebenwirkungen zu minimieren, wurden daher,\ndurch Zugabe weiterer Pharmaka zu den genannten\nTherapeutika, sogenannte „Add-back“-Therapieschema-\nta etabliert, die, bei nur moderater Absenkung des Serum-\nestradiolspiegels, gleichzeitig einen proliferationshem-\nmenden Effekt auf Endometrioseherde wie auch einen\nRückgang der Beschwerden gewährleisten sollen [67, 68].\n„Add-back“-Therapeutika sind:\na) Gestagene\nb) Estrogen-Gestagen-Kombinationen\nc) Tibolon\nd) Bisphosphonate\nBarbieri und Mitarbeiter postulierten 1987 die Berück-\nsichtigung eines sogenannten „therapeutic windows“,\nd. h. die medikamentöse Einstellung der 17 β-Estradiol-\nkonzentration im Serum in einen Bereich zwischen 30\nund 50 pg/ml. Damit soll die Balance zwischen der Blok-\nkade von Proliferationsvorgängen in Endometrioseher-\nden und der Minimierung von Estrogenmangelerschei-\nnungen gewährleistet sein [69].\nBasierend auf den skizzierten Theorien zur Pathogenese\nder E werden derzeit eine Reihe neuer konservativer\nTherapieoptionen diskutiert (Tab. 4).\nVon diesen konnten bis dato in zahlreichen Studien er-\nmutigende Ergebnisse erzielt werden [70–72]. Lediglich\nAromataseinhibitoren, Cyclooxygenase- (COX-) 2-Inhi-\nbitoren, Prostaglandinsynthese-Inhibitoren und, ansatz-\nweise, Immunmodulatoren des Typs Thiazolidinedione\n(Glitazone) fanden bisher Eingang in praktische  Thera-\npiekonzepte.\nTabelle 3: Die „klassische“  medikamentöse Therapie der Endometriose.\nMod. nach [10].\n1. Steroide\na) Orale Kontrazeptiva\nEstrogen-Progestagen-Kombination: Ethinylestradiol,\n30–35 µg + Progestagen, 1 Tabl. tgl. für 4–6 Monate\n(bevorzugt im Langzyklus)\nb) Progestagene\nz. B. Medroxyprogesteronazetat: 20–30 mg tgl. oral für 6 Monate,\ndann 100 mg i. m. alle 2 Wochen für 2 Monate, danach 200 mg\ni. m. monatlich für 4 Monate\nc) Androgene\nDanokrin: 400–800 mg tgl. oral für 4–6 Monate\n2. GnRH-Agonisten\nLeuprolide: 1 mg tgl. s. c.\nLeuprolide Depot: 3,75 mg i. m. alle 28 Tage\nBuserelin: 300–400 µg 3× tgl. intranasal\nGoserelin: 3,6 mg s. c. alle 28 Tage\nNafarelin: 400–800 µg tgl. intranasal\n3. GnRH-Antagonisten\n4. Nichtsteroidale Antirheumatika, Retard-OpioideAbbildung 2: Die Behandlung der Endometriose\n\n\n28 J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006\nAromataseinhibitoren\nAromatasehemmer haben bisher zur Therapie von Frauen\nmit E höherer Schweregrade Bedeutung erlangt. Diese\nPharmaka hemmen eine extraovarielle E\n2-Produktion, so\nz. B. in Mammatumoren oder in ektopen Endometriose-\nherden.\nBei Frauen mit E wurde die Wirksamkeit des Aromatase-\nhemmers Letrozol (2,5 mg/Tag über 3 Monate) unter-\nsucht. Es konnte eine signifikante Reduktion von Häufig-\nkeit und Schweregrad einer Dysmenorrhoe und Dyspare-\nunie diagnostiziert werden. Laborchemisch zeigte sich\neine signifikante Verminderung der Konzentration des\nEndometriosemarkers CA125 [21].\nTakajama und Mitarbeiter beschrieben 2003 bei Verab-\nreichung des GnRH-Agonisten Goserelin (3,6 mg als De-\npot, vierwöchentlich über 2 Jahre), der zusätzlichen Ver-\nabfolgung des Aromatasehemmers Anastrozol (1 mg/Tag,\nalternierend über 6 Monate) und der Gabe von 600 mg\nKalzium und 400 I. E. Vitamin D\n3 an Frauen mit E eine\nsignifikante Reduktion der Rezidivhäufigkeit (7,5 % vs.\n35 %), bei gleichzeitigem signifikantem Anstieg der Osteo-\nporosehäufigkeit [16].\nIm Rahmen der assistierten Reproduktion wurden Aro-\nmataseinhibitoren bei Frauen mit Implantationsversagen\nerfolgreich eingesetzt. Die Verabreichung von Letrozol\nbei sogenannten „Poor-Responders“ führte zu einer ver-\nbesserten ovariellen Reaktion und zu einer Erhöhung der\nImplantationsrate [73]. Derzeit kann jedoch der Einsatz\nvon Aromatasehemmern zur Sterilitätsbehandlung bei\nFrauen mit E nicht uneingeschränkt empfohlen werden,\nda ein möglicher teratogener Effekt nicht sicher ausge-\nschlossen werden kann [74].\nCyclooxygenase- (COX-) 2-Inhibitoren\nSowohl in malignen Tumoren (z. B. Kolonkarzinom, Mam-\nmakarzinom) als auch im eutopen Endometrium von\nFrauen mit E und in ektopen E-Läsionen konnte eine er-\nhöhte COX-2-Genexpression beobachtet werden. In peri-\ntonealen Endometrioseläsionen war dies in bis zu 78 %\nder Fall [75]. Derartige Überexpressionen scheinen eine\nerhöhte Mutagenität, eine gesteigerte Angiogenese mit\nAdhäsionsneigung, eine verminderte Aktivität von „Natu-\nral-Killer“-Zellen, hervorgerufen durch eine Steigerung\nder Prostaglandin-E\n2-Synthese, somit eine immunsup-\npressive Reaktion und eine Verminderung der Apo-\nptoserate zu verursachen [76]. Um den Auswirkungen ei-\nner COX-2-Überexpression entgegenzuwirken, bieten\nsich therapeutisch sogenannte „COX-2-Hemmer“ wie\nz. B. das Präparat Celecoxib an. Andere Medikamente\ndieser Substanzgruppe (Rofecoxib, Valecoxib) wurden vor\nkurzem wegen gravierender Nebenwirkungen (Throm-\nboembolien u. a.) vom Markt genommen. Über eventuel-\nle teratogene Effekte letzterer Substanzen liegen jedoch\nbislang keine Daten vor [77].\nIn letzter Zeit wurden \nInsulinsensitizer (Thiazolidin-\nedion, Glitazone) als Pharmaka mit immunmodulieren-\nder (immunsuppressiver) Wirkung bei Frauen mit E im\nRahmen von Studien eingesetzt. Es konnte gezeigt\nwerden, daß diese Pharmaka zu einer Bindung an den\nnukleären PPAR- γ-Rezeptor, dessen Konzentration bei\nFrauen mit E in der Peritonealflüssigkeit erhöht ist, führt.\nUnter dem Einfluß dieser Substanzen wurde eine Hem-\nmung der Monozytenmigration, eine Hemmung der Ak-\nkumulation inflammatorischer Peritonealzellen und eine\nsignifikante Reduktion der RANTES-Sekretion durch\nMakrophagen beobachtet. Insgesamt konnte mit einer\nderartigen Therapie die Rezidivhäufigkeit der E signifi-\nkant gesenkt werden [48].\nAufgrund der dargestellten pathogenetischen Mechanis-\nmen (Abb. 1) stellt derzeit eine Behandlung mit Aroma-\ntasehemmern und/oder COX-2-Inhibitoren eine vielver-\nsprechende Alternative zu „klassischen“ konservativen\nTherapiekonzepten der E dar. Nicht zuletzt ist jedoch\nauch bei Einleitung einer Therapie mit Aromatasehem-\nmern, insbesondere bei Langzeitgabe, die Entwicklung\nvon Estrogenmangelsymptomen (z. B. Osteoporose) zu\nberücksichtigen.\nZukunftsperspektiven stellen, nach Ausschöpfung „klas-\nsischer“ Therapiekonzepte der E (Tab. 3, Abb. 2), insbe-\nsondere selektive Estrogenrezeptor- bzw. Progesteron-\nrezeptormodulatoren, Angiogeneseblocker und Immun-\nmodulatoren dar.\nEndometriose, Sterilität und Infertilität\nEs ist zu berücksichtigen, daß die Schwangerschaftsrate\nbei Frauen mit E stadienabhängig, durch funktionelle\noder/und mechanische Faktoren um ca. 35 % reduziert\nist [78, 79]. Im Falle einer Gravidität ist die Rate an Fehl-\nund Frühgeburten, intrauteriner Wachstumsretardierung\nund Präeklampsie signifikant erhöht [8]. Als mögliche\nUrsachen hierfür können eine verminderte Ovarialreserve\n(erhöhtes FSH, verminderte Zahl antraler Follikel), eine\nverminderte Eizell- und Embryonenqualität, bedingt durch\neine verminderte VEGF-Genexpression in Granulosa-\nzellen [80], eine gestörte Implantation, bedingt durch\naberrante Genexpressionen (z. B. Aromatase-p450-Über-\nexpression), die toxische Auswirkung erhöhter Konzen-\ntrationen von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und akti-\nvierten Makrophagen auf Spermatozoenfunktion und Vi-\ntalität der Embryonen [81–84] sowie eine verminderte\nExpression von αγβ\n3-Integrin, eines Markers der Endo-\nmetriumrezeptivität während der Implantationsphase\n[85], angeführt werden.\nZur Behandlung der endometriosebedingten Sterilität\nbietet sich, insbesondere nach Ausschöpfung herkömmli-\nTabelle 4: Neue Therapieoptionen zur konservativen Behandlung der\nEndometriose\n1. Selektive Estrogenrezeptormodulatoren („SERMs“), z. B. Raloxifen\n2. Selektive Progesteronrezeptormodulatoren („SPRMs“)\n3. Aromataseinhibitoren\n4. Cyclooxygenase-2-Inhibitoren\n5. Prostaglandinsynthaseinhibitoren\n6. Angiogeneseinhibitoren (z. B. VEGF-Antikörper)\n7. Natürliche Immunmodulatoren:\n–T N F -α-Inhibitoren (Infliximab)\n– Interleukin-12\n– Interferon- α-2b\n– Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren\n8. Synthetische Immunmodulatoren:\n– Acetylcholin-Nikotin-Rezeptoragonisten (Levamisole)\n– Guanosin-Analoga (Loxoribene)\n– Thiazolidinedione (PPAR- γ-Liganden, Glitazone)\n9. Pentoxifylline (Phosphodiesteraseinhibitor)\n10. Neuere Schmerztherapeutika: Novaminsulfon, eventuell in Kombi-\nnation mit Kanalmodulatoren (z. B. Flupirtin)\n\n29J. REPRODUKTIONSMED. ENDOKRINOL. 1/2006\ncher Therapiekonzepte, die assistierte Reproduktion an\n[86–90]. Eine Verbesserung der Resultate scheint hierbei\ndurch die Anwendung einer prolongierten Verringerung\nunter Verwendung von GnRH-Analoga erzielt werden zu\nkönnen [91].\nIn Ländern, in denen der gesetzliche Rahmen eine Eizell-\nspende erlaubt, wird diese, als \nUltima ratio , mit gutem\nErfolg bei Frauen mit E eingesetzt.\nLiteratur:\n1. Von Rokitansky K. Über Uterusdrüsen-Neubildung in Uterus und\nOvarialsarcomen. Z Ges Aerzte Wien 1860; 37: 577–93.\n2. American Society for Reproductive Medicine. 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