Associação entre os sintomas e a topografia das lesões da endometriose pélvica

1. INTRODUÇÃO .................................................................................................... 2 1.1. Endometriose ............................................................................................. 2 1.2. Topografia das lesões de endometriose pélvica ..................................... 4 1.3. Fisiopatogenia da dor ................................................................................ 5 1.4. Associação entre estadiamento e sintomas ............................................ 7 1.5. Associação entre topografia das lesões e sintomas ............................ 10 1.6. Associação entre topografia das lesões e infertilidade ........................ 16 1.7. Relevância do tema .................................................................................. 17 2. OBJETIVOS ...................................................................................................... 19 2.1. Objetivo geral ........................................................................................... 19 2.2. Objetivos específicos ............................................................................... 19 3. MÉTODOS ........................................................................................................ 21 3.1. Desenho do estudo .................................................................................. 21 3.2. Tamanho amostral.................................................................................... 23 3.3. Análise Estatística .................................................................................... 24 4. RESULTADOS .................................................................................................. 27 5. DISCUSSÃO ..................................................................................................... 48 6. CONCLUSÕES ................................................................................................. 66 7. ANEXOS ........................................................................................................... 68 8. REFERÊNCIAS ................................................................................................. 72 LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E SIGLAS % Porcentagem ± Mais ou menos ≥ Maior ou igual ≤ Menor ou igual Maior = Igual Abd. Abdominais AFS American Fertility Society ASRM American Society for Reproductive Medicine CAPpesq Comitê de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa Cir. Cirurgias cm Centímetros CNPJ Cadastro Nacional da Pessoa Jurídica D. Doenças DCV Doenças cardiovasculares D.I. Doença inflamatória DP Desvio padrão DPA Dor pélvica acíclica DSM Dismenorreia DSP Dispareunia DSQ Disquezia DSU Disúria EDT Endometriose EE Etinilestradiol EVA Escala visual analógica et al. E outros GnRH Hormônio liberador de gonadotrofinas HC-FMUSP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo IC Intervalo de confiança IMC Índice de massa corpórea INF Infertilidade Int. Intervalo Lig. Ligamento Malf. Malformações Medic. Medicações mm Milímetros n Número de indivíduos/ amostra NS Não significativo OR Odds ratio p p valor r-AFS Estadiamento revisado da American Fertility Society r-ASRM Estadiamento revisado da American Society for Reproductive Medicine REDCap Research Eletronic Data Capture S. Síndromes SF-36 Short Form 36 SIU-LNG Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Tamanho amostral para proporção, considerando a significância de 0,05 e variando a margem de erro................................................................24 Tabela 2 - Análises descritivas das características das pacientes : dados sociodemográficos...........................................................................28 Tabela 3 - Análises descritivas das características das pacientes : dados clínicos.............................................................................................28 Tabela 4 - Análises descritivas dos sintomas, topografia das lesões, classificação e estadiamento da endometriose..............................................................30 Tabela 5 - Análises simples sintomas dismenorreia, dispareunia e dor pélvica acíclica e características das pacientes.............................................34 Tabela 6 - Análises simples sintomas disquezia, disúria e infertilidade e características das pacientes...........................................................35 Tabela 7 - Regressão logística sintomas e todas as variáveis...............................37 Tabela 8 - Análises simples sintomas e compartimentos das lesões profundas......40 Tabela 9 - Análises simples sintomas e compartimentos das lesões superficiais....41 Tabela 10 - Regressão logística sintomas e classificação da endometriose...........42 Tabela 11 - Associação entre os sintomas dismenorreia, dispareunia e dor pélvica acíclica e o tamanho das lesões superficiais, ovarianas e profundas...........................................................................................44 Tabela 12 - Associação entre os sintomas disquezia, disúria e infertilidade e o tamanho das lesões superficiais, ovarianas e profundas...........................................................................................45 Tabela 13 - Associação entre as comorbidades e a classificação da endometriose...............................................................................46 RESUMO Rocha TP. Associação entre os sintomas e a topografia das lesões da endometriose pélvica [dissertação]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2022. Introdução: A endometriose acomete cerca de 10 a 15% das mulheres em idade reprodutiva e tem como principais sintomas : dismenorreia, dispareunia de profundidade, dor pélvica acíclica, sintomas intestinais e urinários cíclicos e infertilidade. A maioria dos estudos que avaliam a associação entre os sintomas e a topografia das le sões de endometriose possu i pequenas amostras, metodologia heterogênea, além de resultados discordantes . Entretanto, na prática clínica é comum que a ressecção de lesões em determinadas topografias ocasione a melhora de sintomas específicos, o que confirma a necessidade de elucida r essa associação. Objetivo: Avaliar a associação entre os sintomas e a topografia das lesões de endometriose. Métodos: Estudo retrospectivo incluindo 1116 pacientes submetidas à laparoscopia para tratamento de endometriose entre 2009 e 2019, provenientes do Setor de Endometriose da Divisão de Ginecologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP e da Clínica Medicina da Mulher. Para a avaliação dos sintomas, as pacientes foram divididas em dois grupos conforme a intensidade dos sintomas na escala visual analógica de dor: escore <7 e escore ≥7, de acordo com questionário realizado no pré-operatório. As topografias das lesões foram descritas no pós-operatório e as pacientes divididas conforme o estadiamento da r-ASRM (1997), a classificação da doença (superficial, ovariana e profunda), os compartimentos acometidos (anterior, posterior e lateral) e o tamanho das lesões (<1 cm, ≥1 e <3 cm, ≥3 cm). Os dados coletados foram tabulados e posteriormente submetidos à análise estatística . Foram considerados sig nificativos valores de p0,05. Resultados: Após a análise multivariada foi encont rada associação entre dismenorreia ≥7 e endometriose de retossigmoide e tubas (OR=1,53; IC 1,12-2,09; p<0,01 e OR=1,93; IC 1,25 -2,99; p<0,01, respectivamente ); dispareunia ≥7 e endometriose de retossigm oide ( OR=1,54; IC 1,19 -1,98; p<0,01 ); dor pélvica acíclica ≥7 e endometriose de tubas (OR=1,47; IC 1,06-2,03; p=0,02); disquezia ≥7 e endometriose de vagina, ureter e retossigmoide (OR=1,46; IC 1,05-2,03; p=0,02, OR=1,90; IC 1,04-3,49; p=0,04; OR=2,29; IC 1,74 -3,00; p<0,01, respectivamente); disúria ≥7 e endometriose de bexiga, tubas e intestinal direita (OR=6,46; IC 3, 75- 11,13; p<0,01, OR=1,61; IC 1,01 -2,55; p=0,04, OR=1,64; IC 1,02 -2,65; p=0,04, respectivamente); infertilidade e endometriose de peritônio, vagina, retossigm oide e tubas (OR=1,70; IC 1,14-2,53; p<0,01, OR=1,88; IC 1,14-3,10; p=0,01, OR=1,60; IC 1,09 -2,35; p=0,02 e OR=2,21; IC 1,37 -3,54; p<0,01, respectivamente) . Os sintomas dismenorre ia, dispareunia, disquezia e disúria com intensidade ≥7 apresentaram associação com maior frequência de endometriose profunda e menor frequência de endometriose superficial (p=0,01; 0,04; <0,01 e 0,02; respectivamente). Já a endometriose ovariana não demonstrou correlação com nenhum dos sintomas. Além disso, foi observada associação entre o acometimento de múltiplos compartimentos pela endometriose profunda e maior chance de ocorrência de sintomas dolorosos severos e infertilidade. Conclusões: Este estudo confirma a associação entre as diferentes topografias d as lesões de endometriose e sintomas específicos, além da influência do número de compartimentos acometidos pela endometriose profunda na severidade dos sintomas dolorosos e na chance de infertilidade. Descritores: Endometriose; Sinais e sintomas; Dismenorre ia; Dispareunia; Dor pélvica; Infertilidade.

Rocha TP. Association between symptoms and topography of pelvic endometriosis lesions [dissertation]. São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2022.

Endometriosis affects about 10 to 15% of women in reproductive age and the main symptoms include: dysmenorrhea, deep dyspareunia, noncyclic chronic pelvic pain, cyclic gastrointestinal and urinary symptoms, and infertility. Most studies that assess the association between symptoms and sit es of disease have small samples, heterogeneous methodology, and conflicting results. However, in clinical practice, it is common that resection of certain lesions results in improvement of specific symptoms, which confirms the need to clarify this association. Objective: To e valuate the association between the symptoms and topography of endometriosis lesions. Methods: Retrospective study including 1116 consecutive patients who underwent laparoscopy for endometriosis treatment between 2009 and 2019, from Endometriosis Section, Gynecologic Division of Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP and Clínica Medicina da Mulher . For the assessment of symptoms, patients were divided into two groups (score <7 and score ≥7), according to the intensity of the symptoms in a 10 cm visual analogue scale questionary applied before surgery . After the surgery, the sites of lesions were described and the patients divided according to the r -ASRM stage (1997), the endometriosis classification (superficial, ovarian and deep), the affected compartments (anterior, posterior and lateral) , and the lesion size (<1 cm, ≥1 e <3 cm, ≥3 cm). Data was collected and submitted to statistical analyses and p value <0,05 was considered statistically significant. Results: After multivariate analyses it was observed an association between dysmenorrhea ≥7 and rectos igmoid and fallopian tubes endometriosis ( OR=1.53; CI 1 .12-2.09; p<0 .01 and OR=1 .93; CI 1.25-2.99; p<0 .01, respec tively); dyspareunia ≥7 and rectosigmoid endometriosis (OR=1.54; CI 1 .19-1.98; p<0 .01); noncyclic chronic pelvic pain ≥7 and fallopian tubes endometriosis (OR=1.47; CI 1 .06-2.03; p=0.02); dyschezia ≥7 and vaginal, ureter, and rectosigmoid endometriosis (OR=1.46; CI 1.05-2.03; p=0.02, OR=1.90; CI 1.04-3.49; p=0.04 and OR=2.29; CI 1.74-3.00; p<0.01, respectively); dysuria ≥7 and bladder, fallopian tubes, and right intestinal endometriosis (OR=6.46; CI 3.75- 11.13; p<0.01, OR=1.61; CI 1.01-2.55; p=0.04 and OR=1.64; CI 1.02-2.65; p=0.04, respectively); infertility and peritoneum , vaginal, rectosigmoid, and fallopian tubes endometriosis ( OR=1.70; CI 1 .14-2.53; p<0 .01, OR=1 .88; CI 1 .14-3.10; p=0 .01, OR=1.60; CI 1 .09-2.35; p=0.02 and OR=2 .21; CI 1 .37-3.54; p<0.01, respectively). The symptoms dysmenorrhea, dyspareunia, dyschezia, and dysuria with intensity ≥7 were associated with a higher frequency of d eep endometriosis and lower frequency of superficial endometriosis (p=0.01; 0.04; <0.01 and 0.02, respectively). Ovarian endometriosis was not related to any of the sympto ms. In addition, it was observed an association between the involvement of multiple compartments by deep endometriosis and a greater chance of severe pain symptoms and infertility.

This study confirms the association between different localizations of endometriosis lesions and specific pain symptoms, as well as the influence of the number of deep endometriosis compartments affected on the severity of pain symptoms and the chance of infertility. Descriptors: Endometriosis; Signs and symptoms; Dysmenorrhea; Dyspareunia; Chronic pelvic pain; Infertility. INTRODUÇÃO 2 1. INTRODUÇÃO 1.1. Endometriose A endometriose é caracterizada pela presença de tecido endometrial (glândulas ou estroma) fora da cavidade uterina e acomete cerca de 10 a 15% das mulheres em idade reprodutiva (1). O sintoma mais comum observado no momento do diagnóstico é a dismenorreia (62 - 79%), seguido de dor pélvica acíclica (56 - 69%) e dispareunia (45 - 54%). Disquezia e disúria são menos frequentes (29% e 10% , respectivamente) (2, 3). Em mulheres com dor pélvica crônica , estima-se que 71 - 87% possuem endometriose e naquelas com infertilidade entre 20 - 50% t êm o diagnóstico da doença (4). É frequente haver um atraso de 4 a 11 anos entre o início dos sintomas e o diagnóstico, o que causa grande repercussão na qualidade de vida da mulher além de diminuir significativamente sua produtividade e onerar a saúde pública e privada (5, 6). Esse impacto na qualidade de vida pode ser mensurado através da aplicação de questionários direcionados, como o SF -36 (Short Form 36 ) (7), em que são observados prejuízos nos domínios da saúde física e mental diretamente proporcionais à intensidade da dor da paciente (8). Poucas características foram associadas de forma consistente a um aumento do risco de endometriose, como: baixo peso ao nascer, menarca precoce, ciclos menstruais curtos, menor paridade e baixo índice de massa corpórea ( IMC). Entretanto, existe uma dificuldade em interpretar se essas condições são fatores de risco ou consequências da doença, devido a problemas metodológicos no desenho desses estudos (9). Algumas comorbidades são observadas com maior frequência em mulheres com endometriose, provavelmente devido à fatores etiológicos em comum, como por exemplo: distúrbios tireoidianos, doenças autoimunes (lúpus eritematoso 3 sistêmico, síndrome de Sjögren, artrite reumatoide, doença celíaca, esclerose múltipla e doença inflamatória intestinal) , alergias e asma (10-13). Doenças cardiovasculares e alguns tipos de câncer (ovário, melanoma, linfoma não Hodgkin) também podem estar associados (12). Outras doenças encontradas em associação têm em comum a presença de sintomas dolorosos, com mecanismos de gênese e perpetuação da dor semelhantes, como: síndrome do intestino irritável, síndrome miofascial, síndrome da bexiga dolorosa, enxaqueca e fibromialgia (14-18). Além disso, a coexistência de distúrbios psiquiátricos já é bem estabelecida, com maiores incidências de depressão, ansiedade e transtornos de humor (19). O diagnóstico da endometriose é realizado principalmente através de exames de imagem especializados, além de uma anamnese e exame clínico detalhados. Entretanto, a laparoscopia com biópsia ainda é considerada o padrão ouro para a confirmação da doença (20). Em relação aos exames de imagem, atualmente a ultrassonografia transvaginal e abdominal com preparo intestinal é considerada o método de primeira linha, por apresentar alta sensibilidade e especificidade (89 – 98% e 97 – 100%, respectivamente), além de baixo custo, fácil acesso, não necessita de sedação ou contraste e te m capacidade de acessar todos os possíveis sítios pélvicos comprometidos pela doença profunda (20-22). Outros métodos que podem ser utilizados são a ultrassonografia transretal e a ressonância magnética de abdome e pelve, ambos também com elevada acurácia. A ultrassonografia transretal deve ser considerada como ferramenta diagnóstica de segunda linha por ser um exame invasivo , que requer sedação, e ter sensibilidade comparável a ultrassonografia transvaginal apenas na avaliação de endometriose de retossigmoide. A ressonância magnética pode ser utilizada como alternativa em locais onde não há profissional treinado para realizar a ultr assonografia com preparo, uma vez que é um exame com custo elevado (23). Quanto à classificação da endometriose, morfologicamente, a doença pode ser dividida em superficial, ovariana e profunda (24). A endometriose superficial é caracterizada por focos de endométrio localizados no peritônio de forma superficial, a doença ovariana por cistos de conteúdo achocolatado e a profunda por implantes 4 endometriais de profundidade maior que 5 mm. Essa classificação atualmente é a mais aceita, uma vez que esses três tipos de les ão possuem fisiopatogenia diferentes entre si (25). A classificação revisada da American Society for Reproductive Medicine (r- ASRM, 1997) divide a endometriose em estádios I, II, III e IV conforme um escore calculado através dos achados cirúrgicos, como tamanho das lesões, presença de aderências e de bloqueio de fundo de saco posterior (26). Essa classificação é ainda a mais utilizada em pesquisa, porém, atualmente, é bastante criticada uma vez que não consegue predizer a intensidade dos sintomas, a resposta ao tratamento clínico, o risco de recorrência da doença, tampouco tem correlação com medidas de qualidade de vida (27). 1.2. Topografia das lesões de endometriose pélvica Os sítios pélvicos que podem ser acometidos pela endometriose incluem: peritônio (65,9% – 66,3%), ovários (60,2% – 66,9%), ligamentos uterossacros ou região retrocervical (45,5 – 85,3%), vagina (12,3 – 22,2%), tubas uterinas ( 3,8 – 11,8%) e ligamentos redondos (2,5 – 6,7%) (28-32). Em 8-12% dos casos, a endometriose pode acometer o trato gastrointestinal, sendo o local mais frequente o reto e a junção retossigmoide (65,7%), seguido do sigmoide (17,4%), apêndice (6,4%), ceco e válvula ileocecal (4,1%), intestino delgado (4,7%) e omento (1,7%) (28, 33). A endometriose do reto médio geralmente faz parte de um nódulo complexo que envolve a região retrocervical, fórnice vaginal e parede anterior do reto com obstrução do fundo de saco posterior (34). É comum a associação com lesões em outras topografias, como ovário (48%) e retrocervical (84%), além da presença de mais de uma lesão intestinal na mesma paciente. Multifocalidade e multicentricidade são observadas em 62% e 38% dos casos , respectivamente (33). Além do tecido endometrial ectópico, as lesões intestinais são constituídas também de fibras musculares lisas e tec ido fibrótico, este último podendo representar até 80% da lesão. Essa característica justifica a dificuldade e complexidade da abordagem cirúrgica da doença (33, 34). 5 A incidência da endometriose do trato urinário varia de 1-5,5% e envolve mais frequentemente a bexiga (84%) e o ureter (10%), sendo também descrito o acometimento dos rins (4%) e da uretra (2%) (35, 36) . Apesar de ambas pertencerem ao sistema urinário, a endometriose da bexiga e do ureter se comportam de forma bastante distinta. A endometriose vesical associa-se à presença de sintomas urinários como disúria, polaciúria e hematúria e é incomum encontrar-se em conjunto com lesões de compartimento posterior. Já a doença de ureter parece ter correlação com uma maior intensidade da dismenorreia e com a presença de endometriose de retossigmoide e retrocervical (35). Em 30% dos casos pode ser assintomática e apresentar-se como perda silenciosa da função renal (36). Existe uma preferência pelo acometimento do lado esquerdo e do terço distal do ureter, entre 3 a 4 cm da junção vesicoureteral. Atualmente, entende-se que a endometriose ureteral, na maioria das vezes, tem origem como uma extensão lateral da endometriose retrocervical em direção ao paramétrio. Pode ser classificada como extrínseca, quando atinge apenas a adventícia, ou intrínseca, quando há invasão da camada muscular. (37). Diversos estudos descreveram uma distribuição assimétrica da endometriose em relação à lateralidade e comp artimentos da pelve e abdome acometidos (28- 30). As lesões pélvicas são mais frequentes do lado esquerdo (67,8%) e no compartimento posterior (94,3%). Já as lesões abdominais são mais prevalentes do lado direito (apêndice, ceco e íleo), assim como a doença do diafragma e do tórax (28). Essa distribuição reforça o papel da menstruação retrógrada e do fluxo de fluido peritoneal na etiologia da endometriose , uma vez que esse fluxo ocorre no sentido horário e termina do lado esquerdo da pelve (29). 1.3. Fisiopatogenia da dor Apesar da grande associação da endometriose com dor pélvica , a manifestação dos sintomas é bastante heterogênea, sendo comum tanto pacientes com estádios avançados da doença serem assintomáticas, quanto aquelas com doença peritoneal superficial apresentarem dor incapacitante. Essa 6 heterogeneidade nos leva a pensar que o mecanismo de desenvolvimento da dor possa ser multifatorial (38, 39). A dor é um sintoma bastante subjetivo e pode sofrer influência de diversos fatores, como a nocicepção, contexto do estímulo doloroso, questões psicológicas e experiências passadas. Além disso, um estímulo periférico recorrente pode causar sensibilização do sistema nervoso central e consequente cronificação e amplificação da dor (40). Diversos estudos observaram a presença de fibras nervosas nas lesões de endometriose, e que estas poderiam gerar estímulo doloroso através de indução de dor neuropática ou inflamação neurogênica (41, 42) . O processo de i nflamação neurogênica seria desencadeado pela produção de fator de crescimento nervoso e ação do estrogênio, que causariam redução das fibras simpáticas e aumento das fibras sensitivas . Estas últimas iniciam um processo inflamatório através da liberação de neuropeptídios (42). Outros autores demonstraram que essas terminações nervosas estariam distribuídas de forma heterogênea nos diferentes tipos de doença, sendo mais numerosas nos focos profundos e menos presentes na endometriose ovariana (43- 45). Além disso, parece haver uma relação direta entre a quantidade de fibras nervosas e de citocinas inflamatórias no fluido peritoneal e a intensidade da dor (44- 47). Wang et al . (43) encontraram associação entre um maior número de fibras nervosas em algumas topografias e a presença de determinados sintomas, como: lesões de ligamentos uterossacro s e dor pélvica , lesões de tórus uterino e septo retovaginal com disquezia e dispareunia. Através desses achados é possível inferir que a quantidade de terminações nervosas expressa s em diferentes locais da doença pode ria influenciar na percepção de sintomas específicos, como dispareunia, por exemplo. No caso da endometriose peritoneal , também é observado esse processo de neurogênese, a ssim como a produção de mediadores inflamatórios, como prostaglandinas, interleucinas e histamina, que poderiam estimular nociceptores e participar da formação do estímulo doloroso. (41, 42). Esses fatores podem justificar 7 o motivo de lesões pequenas superficiais poderem causar dor intensa desproporcional ao seu tamanho. Alterações no sistema nervoso central também podem ser observadas em pacientes com endometriose e dor pélvica crônica como: diminuição do limiar de dor, disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e modificações na atividade e no volume de áreas cerebrais relacionadas à percepção dolorosa (40). Esses mecanismos podem ser responsáveis p or perpetuação dos sintomas dolorosos mesmo após a remoção do estímulo periférico (40, 48). Além disso, explicam em parte a associação de endometriose com outras doenças causadoras de dor crônica em diferentes regiões do corpo, como fibromialgia e enxaqueca (49). 1.4. Associação entre estadiamento e sintomas Diversos estudos tentaram correlacionar os estádios da r -ASRM com a intensidade dos sintomas da doença e não observaram associação estatisticamente significativa (50-53). Vercellini et al., em 1996, avaliaram 244 pacientes com endometriose confirmada cirurgicamente e que tinham como principal sintoma dor pélvica com uma duração mínima de 6 meses. Os sintomas dismenorreia, dispareunia e dor pélvica acíclica foram verificados através de questionários estruturados e da escala visual analógica (EVA) de 0 a 10 e o estadiamento revisado da antiga American Fertility Society (r-AFS) de 1985 foi realizado durante o procedimento cirúrgico. Foi observado que o estadiamento não estava relacionado com a frequência e severidade da dismenorreia e da dor acíclica. Além disso, constataram que pacientes com endometriose ovariana isolada apresentavam uma menor frequência e intensidade de dismenorreia e dispareunia e que aquelas com doença profunda tinham uma maior frequência de dispareunia de profundidade (p=0,018, OR=2,55) (52). O Gruppo Italiano per lo Studio de ll’Endometriosi, em estudo multicêntrico realizado em 2001 (51) com 469 mulheres e metodologia semelhante à Vercellini et al. em 1996 (52), também observaram que a intensidade d a dismenorreia, da 8 dispareunia e da dor acíclica não estavam relacionadas com o estadiamento da doença. Houve também uma tendência de menor intensidade dos escores de dor em pacientes com doença ovariana e maior frequência de dispareunia na presença de doença profunda, porém sem significância estatística (51). Szendei et al. , em 2005, ava liaram 181 pacientes com endometriose que apresentavam dor pélvica como principal sintoma e foram submetidas a procedimento cirúrgico para confirmação da doença e estadiamento da r-AFS. Os sintomas dismenorreia, dispareunia e dor pélvica acíclica foram avaliados por meio de questionário estruturado antes e após o procedimento cirúrgico. O grupo também não observou associação entre a intensidade da dor e o estadiamento (50). Em 2015, Schliep et al. em estudo de coorte retrospectiva, compararam os sintomas de mulheres com e sem endometriose submetidas à laparoscopia para avaliação de dor pélvica, massa pélvica, miomas, laqueadura tubária e infertilidade. A intensidade da dor foi avaliada através de EVA de 0 a 10 e o estadiamento da r - ASRM foi avaliado durante a laparoscopia. As pacientes com endometriose apresentaram uma incidência significativamente maior de dor pélvica crônica (44,2% versus 30,2%, p=0.04), dor pélvica cíclica (49,5% versus 33.1%, p<0.001), dispareunia de profundidade (53,2% versus 30,9%, p<0,001) e disquezia (44,2% versus 25,7%, p=0,002) em relação às pacientes com a pelve normal , porém não houve associação desses sintomas com a topografia das lesões nem o estadiamento da doença (53). Os achados desses estudos podem ser justificados pelo fato do estadiamento da r -ASRM considerar o volume do endometrioma ovariano e a presença de aderências como principais fatores para ganho de pontos, sendo pouco relevante o tamanho das lesões profundas para a classificação da gravidade da doença. Evidências atuais demonstram que a endometriose ovariana parece ter pouca contribuição para a intensidade dos sintomas dolorosos, uma vez que possui menor densidade de fibras nervosas do que as lesões profundas (43-45). Além disso, a quantidade de fibras nervosas presentes nas lesões de endometriose parece não ter relação com o estadiamento da doença (43). 9 Chapron et al. , em 2012 (54), em estudo retrospectivo com 300 pacientes consecutivas submetidas à cirurgia para tratamento de endometriose e com endometrioma ovariano maior que 2 cm , observaram que o tamanho do endometrioma não estava relacionado com a intensidade dos sintomas , e, sim, à presença de doença profunda. Pacientes com endometriose ovariana e profunda associadas apresentaram maiores escores de dismenorreia (7,8±1,9 versus 5,9±2,0, p<0,001), dispareunia de profundidade (5,2±3,1 versus 3,2±3,3, p<0,001), dor pélvica acíclica ( 3,8±3,1 versus 2,2±3,0, p<0,001), sintomas gastrointestinais (6,0±3,2 versus 1,8±2,8, p<0,001) e sintomas urinários (1,4±2,8 versus 0,1±0,5, p<001) quando comparadas àquelas com en dometriose ovariana isolada e sem doença profunda. Outros trabalho s confirmaram a relação entre a presença da endometriose profunda e a intensidade da dismenorreia (55-57). Em 2003, Chapron et al., avaliaram 209 pacientes submetidas à cirurgia para endometriose profunda e após análise múltipla concluíram que a endometriose profunda do compartimento posterior d o reto e da vagina e a presença de aderências anexiais foram os únicos fatores associados com uma maior intensidade da dismenorreia (55). Em 2012, Dai et al. , realizaram estudo para comparar os sintomas de 177 pacientes com endometriose superficial e 177 com doença profunda diagnosticadas através de videolaparoscopia e também observaram que as mulheres com endometriose profunda apresentavam maior duração dos sintomas dolorosos e maior intensidade da dismenorreia (56). Mais recentemente, em 2016, Apostolopoulos et al . realizaram estudo prospectivo com 144 mulheres submetidas à laparoscopia diagnóstica para dor pélvica crônica, 96 dessas com diagnóstico de endometriose. As pacientes com endometriose foram divididas em dois grupos conforme o estadiamento da ASRM: estádio I-II (n=42) e estádio III-IV (n=54) e foi constatado que aquelas com estádio III-IV apresentavam maior intensidade da dismenorreia (p=0,02). Além disso, as pacientes com endometriose retovaginal apresentaram maiores intensidades de dismenorreia e disquezia quando comparadas àquelas sem lesões nessa topografia 10 (p=0,002 e 0,0001 respectivamente). Aquelas com doença profunda também apresentaram maior intensidade de dismenorreia e dispareunia em relação às com somente doença superficial (p=0,001 e 0,004 respectivamente) (57). Portanto, as evidências apontam que o principal fator relacionado com a intensidade dos sintomas dolorosos é a presença da endometriose profunda e que o estadiamento da r-ASRM nem sempre é capaz de predizer a gravidade da doença e de suas manifestações clínicas. 1.5. Associação entre topografia das lesões e sintomas A associação entre a topografia das lesões de endometriose e os sintomas dolorosos das pacientes ainda é controve rsa. A lguns trabalhos observaram ausência de associação (51, 53), enquanto outros demonstraram relação de lesões retrocervicais/ ligamentos uterossacros e vaginais com dispareunia (31, 52, 54, 58- 60), de fundo de saco posterior e compartimento posterior com dispareunia (32, 61), de vagina e septo retovaginal com disquezia (31, 57) , de doença intestinal com sintomas gastrointestinais (31, 54, 59, 60, 62) e de doença vesical com sintomas urinários (31, 35, 60 , 63) . Entretanto, a maioria dos estudos possui amostra pequena, o que pode ter limitado o poder estatístico , além de utilizarem diferentes metodologias para estabelecer as topografias das lesões e mensurar a intensidade dos sintomas. Em 2001, o Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi (51) realizou estudo incluindo 469 mulheres com diagnóstico cirúrgico de endometriose entre 1998 e 1999, e que apresentavam dor pélvica como principal indicação do procedimento. Os sintomas dolorosos foram avaliados através de EVA de 0 a 10 e não houve associação entre a frequência e intensidade da dismenorreia, dor pélvica acíclica e dispareunia e os locais da doença. Schliep et al. , em 2015 (53), avaliaram os sintomas de 190 pacientes com diagnóstico cirúrgico incidental de endometriose e também não encontraram nenhum padrão consistente entre as características dos sintomas dolorosos e a topografia das lesões. Entretanto, em ambos os estudos não houve descrição detalhada de como foi realizada a classificação dos locais de 11 doença das pacientes e por isso não é possível afirmar que todas as localizações foram corretamente avaliadas. Em relação à associação de lesões retrocervicais / ligamentos uterossacros e vaginais com dispareunia, os trabalhos mostram resultados mais consistentes (31, 52, 54, 58-60). Em 2002, Fauconnier et al. (31), em estudo retrospectivo com 225 pacientes submetidas à cirurgia para endometriose entre 1992 e 1999, avaliaram os sintomas: dismenorreia, dispareunia, dor pélvica acíclica, disquezia e disúria no período menstrual, além de outros sintomas intestinais e urinários crônicos. A topografia das lesões foi analisada retrospectivamente através da descrição cirúrgica, do relatório do estadiamento da r -AFS e de desenhos das localizações anatômicas. Foi observada associação entre lesões de ligamentos uterossacros e dispareun ia de profundidade (OR=3,4; IC 95% 1,4 – 8,2), que se manteve após regressão logística. Ferrero et al. (58), em 2005, dividiram 309 mulheres submetidas à laparoscopia para infertilidade, dor pélvica ou massa anexial entre 2001 e 2003 em três gru pos: pacientes com endometriose do ligamento uterossacro, com endometriose sem acometimento do ligamento uterossacro e grupo controle (sem endometriose). Antes da cirurgia a intensidade da dispareunia de profundidade foi aferida através de EVA de 0 a 100 e as pacientes preencheram um questionário de saúde sexual . Foi constatado que as mulheres com lesão de ligamento uterossacro apresentavam maiores scores de dispareunia em relação àquelas de outros grupos (p<0,05), além de orgasmos menos satisfatórios (p<0,05), menos relaxamento e satisfação após o sexo em relação ao grupo controle (p<0,05). Chapron et al. , em 2012, também observaram uma associação entre lesões de ligamentos uterossacros e dispareunia de profundidade (OR=2,0; IC 95% 1,1 – 3,5) (54). Dois autores observaram relação entre lesões vaginais e dispareunia e profundidade (52, 59). Em 1996, Vercellini et al. (52) encontraram uma associação entre lesões vaginais e maior chance de dispareunia de profundidade (OR=2,55; IC 95% 1,21 – 5,39). Dai et al. (59), em 2010, compararam os sintomas de pacientes com endometriose de compartimento posterior (n=176) e sem endometriose nesse compartimento (n=179) diagnosticadas por laparoscopia e encontraram uma maior 12 incidência de dispareunia de profundidade naquelas com lesão de fórnice vaginal (p<0,05). Outros trabalhos associaram a presença desse sintoma com lesões d e fundo de saco posterior e compartimento posterior da pelve (32, 61). Vercellini et al., em 2007 (61), avaliaram uma amostra de 1 .054 pacientes consecutivas que foram submetidas à cirurgia para tratamento de endometriose no período de 1996 e 2002. Os sintomas dismenorreia, dispareunia de profundidade e dor pélvica acíclica foram avaliados através de uma escala multidimensional categórica de 0 a 3 e também pela EVA de 0 a 10. Os sintomas intestinais e urinários não foram avaliados. Foi observada uma forte associação entre lesões de fundo de saco posterior e dispareunia de profundidade (OR=2,64; p=0.001), porém a informação sobre dispareunia não pôde ser obtida em 309 casos. Em 2014, Menakaya et al. , em estudo observacional prospectivo com 104 pacientes consecutivas submetidas à laparoscopia para tratamento de endometriose, encontraram uma associação forte entre dispareunia de profundidade e lesões de compartimento posterior (p=0,0086) e lateral (p=0,0004) (32). Mais recentemente, Montanari et al., em um trabalho retrospectivo publicado em 2019 (60), avaliaram os sintomas de 245 mulheres submetidas à cirurgia para endometriose profunda entre 2014 e 2018 através de EVA de 0 a 10 e encontraram uma associação entre lesões de ligamento uterossacro e paramétrio com dispareunia (p=0,002). O tamanho das lesões foi classificado em 3 cm e também foi observada uma associação entre o tamanho das lesões de ligamento uterossacro e paramétrio com a intensidade da dispareunia (p=0,046). A endometriose intestinal também tem sido frequentemente relacionada à presença de disquezia e sintomas intestinais cíclicos (31, 54, 59, 60, 62). Em 2012, Roman et al. (62) realizaram estudo prospectivo comparativo entre três grupos de pacientes com endom etriose: doença superficial isolada (n=21), doença profunda sem acometimento intestinal (n=42) e doença profunda com acometimento intestinal (n=53). Os sintomas intestinais foram avaliados no pré e pós-operatório através de questionários gastrointestinais padronizados e a presença de estenose intestinal foi verificada por meio de colonoscopia virtual 13 baseada em tomografia computadorizada. Os autores o bservaram que mulheres com endometriose profunda intestinal apresentavam maior frequência de disquezia (38,1% versus 42,9% versus 67,9%, respectivamente; p=0,02), constipação cíclica (33,3% versus 26,2% versus 54,7%, respectivamente; p=0,01) e distúrbios do apetite (19,1% versus 7,1% versus 34%, respectivamen te; p<0,01) . Além disso, após regressão logística, a presença de estenose intestinal foi um fator relacionado à dificuldade de esvaziamento retal de forma independente (p=0,013). Dai et al. (59), em 2010, também encontraram associação entre endometriose de retossigmoide e a presença de disquezia (p<0,05). Montanari et al . (60), em 2019, além da a ssociação entre lesões intestinais e disquezia (p<0,001), também verificaram que o tamanho das lesões estava relacionado com a intensidade desse sintoma (p<0,001). Em 2002, Fauconnier et al. (31), observaram que pacientes com endometriose intestinal apresentavam maior incidência de sintomas gastrointestinais (cíclicos e não cíclicos) como diarreia, constipação, sangramento retal, tenesmo e dor retal (OR=4,4; IC 95% 1,7 – 11,4), em relação àquelas sem doença nessa topografia . Chapron et al. (54), em 2012, também encontraram a mesma associação entre endometriose intestinal e sintomas gastrointestinais (OR=7,1; IC 95% 3,3 – 15,3). O sintoma disquezia também foi associado à presença de lesões vaginais e de septo retovaginal por alguns autores, o que pode ser atribuído à coexistência da endometriose intestinal com as lesões nessas topografias (31, 57). Em relação aos sintomas urinários cíclicos e disúria , existem evidências de associação entre essas queixas e a presença de endometriose vesical (31, 60). Fauconnier et al. (31), em 2002, observaram que mulheres com endometriose vesical (n=21) apresentavam uma maior incidência de sintomas urinários como disúria, hematúria, polaciúria e infecções urinárias de repetição (OR=51,8; IC 95% 13,6 – 197,7). Entretanto, o intervalo de confiança alargado demonstra que a amostra foi pequena, provavelmente pela baixa frequência de endometriose nessa topografia. Em 2019, Montanari et al. (60) realizaram estudo incluindo 35 pacientes com endometriose vesical e também observaram associação entre lesões de bexiga e a presença de disúria (p<0,001). 14 Alguns autores avaliaram os sintomas de pacientes com endometriose do trato urinário e observaram que aquelas com doença vesical apresentavam maior incidência de sintomas urinários em relação àquelas com doença ureteral. (35, 63). Em 2009, Abrao et al. (35) compararam três grupos de pacientes submetidas à videolaparoscopia para o tratamento de endometriose: endometriose ureteral (n=12), vesical (n=26) e grupo controle sem doença nessas topografias (n=652). Foi observado que as mulheres com endometriose vesical apresentavam maior incidência de sintomas urinários cíclicos em relação àquelas com doença ureteral e sem doença do trato urinário (34,6% versus 16,7% versus 9,8%, respectivamente; p<0,05). Gabriel et al., em estudo retrospectivo publicado em 2011 (63), avaliaram os sintomas de 43 pacientes submetidas à laparoscopia para o tratamento de endometriose do trato urinário (ureteral ou vesical). Encontraram uma maior frequência de sintomas urinários como: disúria (49% versus 13%), hematúria (12% versus 0%) e infecções urinárias de repetição com polaciúria (18% versus 4%) nas mulheres com endometriose vesical , em comparação àquelas sem doença nessa topografia (p<0,01). Outros estudos observaram associação entre uma maior intensidade da dismenorreia e a presença de endometriose em localizações consideradas mais graves, como endometriose intestinal, de paramétrio ou ureter (35, 54, 62, 64). Roman et al. , em 2012 (62), observaram que pacientes com endometriose profunda intestinal apresentavam uma maior duração da dismenorreia em comparação àquelas com doença profunda sem acometimento intestinal (5,8±3,5 versus 4±2; p<0,01). Chapron et al. , em 2012 (54), após análise multivariada, também encontraram uma associação entre endometriose intestinal e maior intensidade da dismenorreia (OR=5,2; IC 95% 2,7 – 10,3). Em 2019, Mabrouk et al. (64) constataram que pacientes com endometriose de paramétrio apresentavam maior intensidade da dismenorreia (p<0,001), além de maior frequência de sintomas urinários (p<0,001) e de constipação intestinal (p=0,02) do que aquelas sem doença nessa topografia. Abrao et al., em 2009, também encontraram associação de lesões ureterais (que também podem ser consideradas como marcadores de doença de paramétrio) e dismenorreia incapacitante (35). 15 No caso da endometriose peritoneal superficial, pouc os pesquisadores avaliaram sua associação com os sintomas dolorosos, principalmente quando presente de forma isolada (62, 65-69). Estudo publicado em 2020 de Reis et al. (65), comparou os sintomas entre dois grupos de pacientes submetidas à cirurgia para tratamento de doenças ginecológicas: um com endometriose peritoneal isolada com confirmação histológica (n=203) e outro sem endometriose (n=1292). Foi encontrada uma associação da doença superficial com dismenorreia moderada a severa (80,8% versus 56,0%; p<0,0001) e dispareunia de profundidade moderada a severa (46,5% versus 29,9%; p <0,0001), além de infertilidade primária (33,2% versus 18,3%; p<0,0001). Roman et al. (62), em 2012, também encontraram associação entre um maior scor e de dispareunia de profundidade na EVA em pacientes com endometriose peritoneal isolada, quando comparada àquelas com doença profunda sem acometimento intestinal e com acometimento intestinal (7,6±2,1 versus 6,2±2,1 versus 5,4±2,2, respectivamente; p<0,01). Khan et al., em coorte retrospectiva publicada em 2012 (68), compararam dois grupos de mulheres submetidas a procedimentos cirúrgicos e com endometrioma ovariano: um com e ndometriose ovariana e peritoneal associadas (n=269) e outro com endometriose ovariana isolada (n=81). Foi constatada uma maior incidência de dor pélvica em pacientes com endometrioma ovariano e endometriose peritoneal concomitantes em comparação àquela s com endometrioma ovariano isolado (85,4% versus 38,3%; p<0,01), o que sugere um papel importante da doença superficial na etiologia da dor pélvica. Apesar das evidência s atuais sugerirem existir uma associação entre a endometriose peritoneal isolada e os sintomas dolorosos, poucos autores tentaram correlacionar a topografia das lesões superficiais com sintomas específicos. Em 2011, Hsu et al. (69) realizaram estudo com 96 mulheres com endometriose e dor pélvica submetidas à laparoscopia para tratamento da doença . Os sintomas dolorosos foram quantificados por EVA de 0 a 10 no pré-operatório e as lesões de endometriose foram descritas detalhadamente em relação ao tamanho, localização e profundidade após a cirurgia. Foi encontrada uma associação entre lesões 16 peritoneais vesicais e disúria (OR 3,5; IC 95% 1,2 – 10,6), o que indica que a topografia da doença peritoneal isolada também pode interferir no tipo de sintoma da paciente. 1.6. Associação entre topografia das lesões e infertilidade Alguns m ecanismos podem explicar a infertilidade em mulheres com endometriose, como: distorções da anatomia pélvica com obstrução tubária, alterações do fluido peritoneal, distúrbios do transporte tubário, distúrbios ovulatórios, distúrbios da implantação e da receptividade endometrial, diminuição da qualidade dos oócitos e embriões (70). No caso da doença peritoneal, a presença de citocinas inflamatórias no fluido peritoneal parece ter um papel importante nesse impacto na fertilidade (71). Apenas três estudos compararam as topografias das lesões de endometriose e as características das pacientes com e sem infertilidade. Todos encontraram associação estatisticamente significativa entre infertilidade e endometriose peritoneal superficial na forma isolada (72-74). Hassa et al., em 2005 (74), avaliaram 68 mulheres com diagnóstico cirúrgico de endometriose peritoneal e/ ou ovariana e encontraram uma associação entre a presença de infertilidade e endometriose peritoneal isolada (p=0,008). Em 2018, Aliani et al. (72) comparam três grupos de pacientes com endometriose diagnosticada por laparoscopia: infertilidade primária (n=139), inferti lidade secundária (n=54) e dor pélvica (n= 11). Foi observada uma maior incidência de endometriose peritoneal em mulheres com infertilidade primária e secundária em comparação com àquelas sem infertilidade (47,5% e 44,4% versus 9,1% ; p=0,01). Entretanto, esses dois autores classificaram as pacientes apenas quanto à presença de endometriose peritoneal isolada, ovariana isolada e peritoneal em associação com ovariana, sem avaliação da doença profunda (72, 74). Em 2016, Santulli et al. (73) realizaram estudo com 870 pacientes com endometriose diagnosticada por laparoscopia e confirmação histológica , e compararam dois grupos: com infertilidade (n=307) e sem infertilidade (n=563). 17 Verificaram que aquelas com infertilidade apresentavam maior frequência de endometriose peritoneal superficial (22,8% versus 13,7%; p<0,001) e endometriose profunda intestinal (62,8% versus 45,6% ; p=0,009). Após análise multivariada, outros fatores também associados com infertilidade foram idade maior que 32 anos e antecedente de cirurgia prévia por endometriose , provavelmente devido à influência dos mesmos na reserva ovariana (73). 1.7. Relevância do tema Diante do exposto, é possível depreender que a maioria dos estudos que avaliaram a associação entre os sintomas apresentados pel as pacientes e a topografia das lesões de endometriose, possuem pequenas amostras, metodologia heterogênea, além de resultados discordantes . Essa lacuna da literatura é ainda maior quando consideramos a endometriose peritoneal e a infertilidade. Na prática clínica, observa-se com frequência que a ressecção de lesões em determinadas topografias ocasiona a melhora de sintomas específicos, como no caso de lesões retrocervicais e de ligamentos uterossacros e dispareunia de profundidade (75). Além disso, é comum que pacientes com endometriomas volumosos sejam assintomáticas, ou apresentem sintomas compatíveis apenas com as lesões de endometriose profunda ou peritoneal (54, 68). Portanto, existe a neces sidade de confirmar se há associ ação entre a topografia das lesões de endometriose e determinados sintomas, para que o tratamento cirúrgico dessas lesões possa ser individualizado conforme as queixas e necessidades de cada paciente. OBJETIVOS 19 2. OBJETIVOS 2.1. Objetivo geral • Avaliar a associação entre os sintomas (dismenorreia, dispareunia de profundidade, dor pélvica acíclica, disquezia, disúria e infertilidade) e as diferentes topografias das lesões de endometriose. 2.2. Objetivos específicos • Avaliar a associação entre os sintomas e as características sociodemográficas e clínicas das pacientes; • Avaliar a associação entre os sintomas e a severidade da doença conforme o estadiamento da r-ASRM; • Avaliar a associação entre os sintomas e a classificação da endometriose (superficial, ovariana e profunda); • Avaliar a associação entre os sintomas e os compartimentos acometidos pelas lesões superficiais e profundas; • Avaliar a associação entre os sintomas e o tamanho das lesões superficiais e profundas; • Avaliar a associação entre as comorbidades das pacientes e a classificação da endometriose (superficial, ovariana e profunda). 20 MÉTODOS 21 3. MÉTODOS 3.1. Desenho do estudo Foi realizado estudo retrospectivo incluindo um total de 1 .116 pacientes consecutivas em idade reprodutiva submetidas à laparoscopia para tratamento de endometriose, com confirmação histológica da doença. Os dados coletados foram provenientes de prontuários do Setor de Endometriose da Divisão de Ginecologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da U niversidade de São Paulo (HC-FMUSP) e da Clínica Medicina da Mulher (CNPJ: 58.933.144/0001 -80) no período de 2009 a 2019. O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do HC -FMUSP (parecer 3.079.709). A indicação da cirurgia foi baseada nos achados d a ultrassonografia com preparo intestinal e pela presença dos sintomas dolorosos ou da infertilidade. No pré-operatório, todas as pacientes foram avaliadas quanto à presença dos sintomas: dismenorreia, dispareunia, dor pélvica acíclica, sintomas intestinais cíclicos (disquezia) e sintomas urinários cíclicos (disúria), com mensuração da sua intensidade conforme EVA de 0 a 10. (76). No pós-operatório, as lesões foram imediatamente descritas pelos cirurgiões em uma ficha padronizada de nossa instituição (anexo A) e as pacientes classificadas conforme os estádios da r -ASRM (1997) (26). A presença de endometriose e a topografia das lesões foi definida pela visualização laparoscópica e posteriormente confirmadas com biópsia. Foram considerados os seguintes critérios para a seleção da casuística: • Critérios de inclusão : pacientes em idade reprodutiva submetidas à laparoscopia para o tratame nto de endometriose com confirmação histológica da doença. 22 • Critérios de exclusão: pacientes com diminuição da função ovariana (com sinais clínicos – amenorreia – e/ou laboratoriais – FSH > 30UI – de pós- menopausa), com histerectomia prévia, com vida sexual inativa , sem confirmação de endometriose no exame anatomopatológico. Dados sociodemográficos e da história clínica da paciente foram obtidos através do prontuário médico. As seguintes variáv eis foram coletadas: data e local da cirurgia, idade, etnia, escolaridade, estado civil, IMC, comorbidades, atividade física regular, tabagismo, antecedente de cirurgia para endometriose e de outras cirurgias abdominais, uso de tratamento hormonal nos 3 meses que antecederam a cirurgia, história familiar de endometriose, intervalo do ciclo menstrual e quantidade do fluxo menstrual, paridade, abortamentos prévios, história de infertilidade e de tentativa de gravidez . Atividade física regular foi considerada uma frequência de pelo menos três vezes por semana, tabagismo como uso diário de cigarro e outras cirurgias abdominais prévias como qualquer cir urgia que envolve a cavidade abdominal com exceção da cesariana. As pacientes que fizeram uso de medicação hormonal nos últimos 3 meses antes da cirurgia foram consideradas como em uso atual de medicação hormonal. Para a avaliação de cada sintoma as pacientes foram divididas em dois grupos conforme a sua intensidade na EVA: escore <7 e escore ≥7. Esse ponto de corte foi adotado por ser o que utilizamos para considerar a falha do t ratamento clínico e consequentemente indicar o tratamento cirúrgico , além de já ter sido utilizado em outros estudos semelhantes (54). O sintoma infertilidade foi definido como ausência de gravidez após um período de tentativa de 1 ano. As localizações das lesões foram classificadas nos seguintes grupos: peritônio, ovário, retrocervical, vagina, bexiga, retossigmoide, intestinal direita (apêndice, ceco ou íleo), ureter, ligamento redondo, pararretal e tubas. As pacientes foram divididas conforme o estadiamento da r-ARSM (1997) em estádio I, II, III e IV (26) e conforme a classificação da endometriose em superficial, ovariana e prof unda. Endometriose superficial foi considerada quando a paciente apresentava apenas lesões peritoneais superficiais, sem doença profunda ou ovariana. Endometriose ovariana quando apresentava endometrioma ovariano com 23 ou sem doença peritoneal associada , por ém sem endometriose profunda. Na presença de qualquer lesão profunda a paciente foi classificada como endometriose profunda. As lesões superficiais e profundas foram posteriormente divididas em compartimentos (anterior, posterior e lateral) e em grupos de tamanhos (<1 cm, ≥1 e <3 cm, ≥3 cm) para a análise estatística. O compartimento anterior incluiu lesões em bexiga e ligamentos redondos; o compartimento posterior, lesões retrocervicais, de ligamentos uterossacros, vagina, fundo de saco posterior, retossigmoide e pararretal; o compartimento lateral ureter, periuret ral, ligamento largo, fossas ováricas, tubas e mesossalpinge. Os dados coletados foram tabulados utilizando a ferramenta REDCap (Research Eletronic Data Capture ) (77) e posteriormente submetidos à análise estatística para avaliação da associação entre os sintomas e as características das lesões. Não houve necessidade do uso de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), uma vez que os dados utilizados no estudo foram provenientes de prontuário médico, além de não ter sido realizada nenhuma intervenção adicional ou alteração na conduta terapêutica das pacientes. 3.2. Tamanho amostral Para o cálculo do tamanho amostral foram consideradas as incidências dos sintomas de endometriose com intensidade maior ou igual a 7 observados em estudo realizado por Chapron et al. em 2012 (54). A incidência de dismenorreia foi de 61,7%, dispareunia 26,7%, dor pélvica acíclica 15,3%, sintomas intestinais cíclicos 25% e sintomas urinários cíclicos 3,7%. Dessa forma, essas informações foram utilizadas para calcular o tamanho amostral de ste estudo para a proporção de ocorrência dos sintomas, considerando 0,05 de significância e variando a margem de erro (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10 pontos percentuais). Os possíveis tamanhos amostrais são apresentados na tabela 1. 24 Tabela 1 - Tamanho amostral para proporção, considerando a significância de 0,05 e variando a margem de erro Margem de erro Dismenorreia Dispareunia Dor pélvica acíclica Sintomas intestinais Sintomas urinários 2% 2219 1845 1229 1769 341 3% 999 828 550 794 152 4% 564 468 310 448 85 5% 362 300 199 287 55 6% 252 208 138 200 38 7% 185 153 101 147 28 8% 142 117 78 112 21 9% 112 93 61 89 17 10% 91 75 50 72 14 Foi escolhido o tamanho amostral de 1.000 pacientes, que corresponde a uma margem de erro de 3% para a dismenorreia, devido a esse sintoma ter sido o com necessidade de maior amostra. 3.3. Análise Estatística Os dados foram descritos considerando a média, o desvio padrão, o valor máximo, mínimo e quartis para as variáveis quantitativas; e tabelas de frequência para as variáveis qualitativas. As características das pacientes foram relacionadas com cada sintoma (categorizados em intensidade <7 ou ≥7) pelo teste de Qui-Quadrado (ou Exato de Fisher) para as variáveis qualitativas e teste t de Student (ou Mann-Whitney) para as variáveis quantitativas. Posteriormente, para verificar a relação conjunta das características das pacientes com cada sintoma, foi realizada uma regressão logística múltipla. Para isso, foram selecionadas apenas as características que obtiver am um valor de p menor que 0 ,2 nas análises simples, exceto para as variáveis de local da doença 25 (as quais todas foram inclusas na análise ). Foram consideradas as interações de segunda (paciente com dois locais de doença simultaneamente) e terceira (paciente com três locais de doença simultaneamente) ordem. Em todo estudo, foram considerados significativos valores de p menores que 0,05. As análises foram realizadas no software SPSS versão 25. RESULTADOS 27 4. RESULTADOS As características das 1116 pacientes incluídas no estudo estão descritas nas tabelas 2, 3 e 4. A média de idade foi de 35,6 anos, a maioria das mulheres eram brancas (87,1%), com nível superior de escolaridade (88,9%) e casadas (65,6%) (tabela 2). A maior parte das pacientes apresentavam IMC normal ( 65,2%), com uma prevalência de sobrepeso de 22,4% e obesidade de 7,6% (tabela 3). As comorbidades mais frequente s foram as doenças tireoidianas (16,3%), seguida das doenças cardiovasculares e metabólicas (13,8%), síndromes dolorosas (7,5%), doenças psiquiátricas (6,7%) , doenças pulmonares (3,3%) e doenças autoimunes (2,7%). A maioria das mulheres era nuligesta (71,6%) e apenas 12,4% tiveram duas ou mais g estações prévias. História familiar de endometriose foi relatada em 19,8% das pacientes e 29,7% tinham antecedente de pelo menos uma cirurgia prévia por endometriose. Quase metade (49,5%) das mulheres estavam em uso de medicação hormonal no momento da ciru rgia e os tratamentos mais utilizados foram aqueles administrados por via oral ( 73,5%). Apesar da maioria da amostra apresentar menstrua ções regulares (67%) e fluxo menstrual normal (50,7%), c iclos menstruais curtos ou irregulares foram referidos por 19,8% da s pacientes e fluxo menstrual aumentado por 37,5% (tabela 3). Dentre os sintomas com intensidade ≥ 7 o mais frequente foi a dismenorreia (76,5%), seguido da dispareunia (44,2%) e dor pélvica acíclica (36,6%). Infertilidade estava presente em 41,9% da amostra. Em relação aos locais de doença, o s mais observados foram a endometriose retrocervical (75,3%), peritoneal (64,6%) , de retossigmoide (47,7%) e ovário (33,4%) . O compartimento posterior foi o mais acometido tanto pela endometriose superficial isolada ( 75,3%) como pela endometriose profunda (79,6%). A maioria das pacientes apresentavam endometriose profunda (83,7%) e estadiamento IV da r-ARSM (35,4%) (tabela 4). 28 continua Tabela 2 - Análises descritivas das características das pacientes : dados sociodemográficos DP: desvio padrão Tabela 3 - Análises descritivas das características das pacientes: dados clínicos Características Média ± DP n (%) Idade 35,6 ± 6,4 Etnia Branca 964 (87,1%) Parda 81 (7,3%) Negra 37 (3,3%) Amarela 25 (2,3%) Escolaridade Analfabeto 1 (0,1%) Fundamental 21 (1,9%) Médio 97 (8,8%) Superior 981 (88,9%) Pós-graduação 3 (0,3%) Estado civil Casada 729 (65,6%) Divorciada 26 (2,3%) Separada 32 (2,9%) Solteira 276 (24,8%) Viúva 4 (0,4%) União estável 45 (4,0%) Características Média ± DP n (%) IMC <18,5 18,5-24 25-29 ≥30 23,6 ± 4,1 53 (4,8%) 718 (65,2%) 247 (22,4%) 84 (7,6%) Comorbidades Doenças cardiovasculares/ metabólicas 154 (13,8%) Cardiopatias 19 (1,7%) Doenças vasculares 9 (0,8%) Doenças tromboembólicas 21 (1,9%) Doenças psiquiátricas 75 (6,7%) Síndromes dolorosas 83 (7,4%) Doenças autoimunes 30 (2,7%) Doença inflamatória intestinal 9 (0,8%) Doenças tireoidianas 182 (16,3%) Malformações congênitas 13 (1,2%) Câncer (exceto tireoide) 10 (0,9%) Doenças renais 12 (1,1%) Doenças neurológicas 11 (1,0%) Doenças hepáticas 14 (1,3%) Doenças pulmonares 37 (3,3%) Outras comorbidades 63 (5,7%) Atividade física regular 356 (42,6%) Tabagismo 52 (4,8%) 29 DP: desvio padrão; EE: etinilestradiol; GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas; IMC: índice de massa corpórea; SIU-LNG: sistema intrauterino liberador de levonorgestrel; Tabela 3 - Análises descritivas das características das pacientes : dados clínicos - conclusão Características Média ± DP n (%) História familiar de endometriose Mãe e/ou irmã Tias e/ou primas e/ou avós 211 (19,8%) 108 (10,1%) 117 (11%) Paridade 1,2 ± 0,9 0 798 (71,6%) 1 179 (16,1%) 2 118 (10,6%) ≥3 20 (1,8%) Abortamento 0,5 ± 0,7 0 953 (85,5%) 1 128 (11,5%) 2 25 (2,2%) ≥3 9 (0,8%) Cirurgias prévias por endometriose 0 785 (70,3%) 1 238 (21,3%) 2 61 (5,5%) ≥3 32 (2,9%) Outras cirurgias abdominais prévias 0 749 (67,3%) 1 241 (21,7%) 2 89 (8,0%) ≥3 34 (3,1%) Uso atual de medicação hormonal 551 (49,5%) Anticoncepcional oral combinado 224 (40,7%) Progesterona oral 181 (32,8%) SIU-LNG 65 (11,8%) Análogo de GnRH 37 (6,7%) Progesterona intramuscular 10 (1,8%) Anel vaginal de etonogestrel + EE 17 (3,1%) Adesivo de norelgestromina + EE 7 (1,3%) Gestrinona 5 (0,9%) Outro 5 (0,9%) Intervalo do ciclo menstrual Irregular 145 (14,0%) Até 25 dias 60 (5,8%) De 26 a 35 dias 692 (67,0%) De 36 dias ou mais 33 (3,2%) Ausência de menstruação 103 (10,0%) Quantidade do fluxo menstrual Diminuído 111 (11,8%) Normal 478 (50,7%) Aumentado 353 (37,5%) 30 Tabela 4 - Análises descritivas dos sintomas, topografia das lesões, classificação e estadiamento da endometriose Características n (%) Sintomas Dismenorreia ≥7 854 (76,5%) Dispareunia ≥7 493 (44,2%) Dor pélvica acíclica ≥7 409 (36,6%) Disquezia ≥7 355 (31,8%) Disúria ≥7 115 (10,3%) Infertilidade = sim 468 (41,9%) Classificação endometriose* Profunda 934 (83,7%) Superficial 149 (13,3%) Ovariana 33 (3%) Topografia das lesões Retrocervical 840 (75,3%) Peritônio 721 (64,6%) Retossigmoide 532 (47,7%) Ovário 373 (33,4%) Tubas 231 (20,7%) Vagina 207 (18,5%) Intestinal direita 191 (17,2%) Bexiga 68 (6,1%) Ligamento redondo 57 (5,1%) Ureter 48 (4,3%) Pararretal 38 (3,4%) Compartimento das lesões superficiais** Posterior 107 (75,3%) Anterior 69 (48,6%) Lateral 66 (46,5%) Compartimento das lesões profundas Posterior 888 (79,6%) Anterior 114 (10,2%) Lateral 48 (4,3%) Estadiamento r-ASRM I 256 (22,9%) II 278 (24,9%) III 187 (16,8%) IV 395 (35,4%) DP: desvio padrão; r-ASRM: classificação revisada da American Society for Reproductive Medicine de 1997 *Classificação de acordo com o tipo mais grave de endometriose, conforme descrito nos métodos **Consideradas apenas pacientes com endometriose superficial isolada 31 Os resultados das análises simples para avaliar a associação entre os sintomas, as características das pacientes e as topografias das lesões encontram- se nas tabelas 5 e 6. A média de idade das pacientes com dismenorreia ≥7 e com infertilidade foi menor do que daquelas sem esses sintomas (35,18 ± 6, 41 versus 3 7,2 ± 6, 22; p<0,01 e 36,29 ± 4,73 versus 38,87 ± 6,77; p<0,01 , respectivamente) (tabelas 5 e 6). As seguintes variáveis foram associadas à dismenorreia com intensidade ≥7: maior frequência de sobrepeso e obesidade (p=0,01), uso atual de medicação hormonal (p=0,02), intervalo do ciclo irregular (p<0,01), fluxo menstrual aumentado (p<0,01) e estadiamento IV da r -ASRM (p<0,01). Em relação à classificação da endometriose, houve associação com uma maior frequência de endometriose profunda e menor frequência de endometriose superficial ( p=0,01). As topografias relacionadas com esse sintoma foram: retrocervical (p=0,02), retossigmoide (p<0,01), ureter (p=0,03), ligamentos redondos (p<0,01) e tubas (p<0,01) (tabela 5). Em relação ao sintoma dispareunia as características associadas à intensidade ≥7 foram: maior frequência de uso atual de medicação hormonal (p=0,02), intervalo do ciclo irregular (p<0,01) e fluxo menstrual aumentado (p<0,01), endometriose profunda (p=0,04) e de retossigmoide (p<0,01) (tabela 5). Dor pélvica acíclica com intensidade ≥7 apresentou associação com as seguintes variáveis: maior frequência de sobrepeso e obesidade (p<0,01), maior número de cirurgias prévias por endometriose (p<0,01) e de outras cirurgias abdominais prévias (p=0,05), maior frequência de uso atual de medicação hormonal (p<0,01), intervalo do ciclo irregular (p<0,01), fluxo menstrual aumentado (p<0,01) e estadiamento IV da r -ASRM (p=0,05). Em relação às topografias das lesões de endometriose houve associação com uma menor frequência de doença peritoneal (p<0,01) e de vagina (p=0,03) e maior frequência de doença de ligamento redondo (p=0,05) e tubas (p<0,01) (tabela 5). O sintoma d isquezia com intensi dade ≥7 foi associado às seguintes características das pacientes: maior número de cirurgias prévias por endometriose (p<0,01), maior frequência de uso atual de medicação hormonal (p=0,03), intervalo 32 do ciclo irregular (p=0,02), fluxo menstrual aumentado (p<0,01) e estadiamento IV da r -ASRM (p<0,01). Em relação à classificação da endometriose, houve associação com uma maior frequência de endometriose profunda e menor frequência de endometriose superficial (p<0,01). As topografias relacionadas com esse sintoma foram: retrocervical (p<0,01), vagina (p<0,01), retossigmoide (p<0,01), intestinal direita (p=0,02), ureter (p<0,01), pararretal (p=0,04) e tubas (p<0,01) (tabela 6). A presença de disúria com intensidade ≥7 foi associada às seguintes variáveis: maior número de cirurgias prévias por endometriose (p=0,03), maior frequência de ciclo menstrual irregular (p=0,02), fluxo menstrual aumentado (p=0,01) , estadiamento IV da r -ASRM (p=0,05) e endometriose profunda (p=0,02) . Em relação às topografias d as lesões, houve associação com endometriose retrocervical (p=0,05), de bexiga (p<0,01), retossigmoide (p<0,01), intestinal direita (p<0,01), ligamento redondo (p<0,01) e tubas (p<0,01) (tabela 6). As características das pacientes que foram associadas à presença de infertilidade foram: maior frequência de baixo peso e IMC normal (p<0,01), maior número de cirurgias prévias por endometriose (p<0,01), menor frequência de outras cirurgias abdominais prévias (p<0,01), menor frequência de uso atual de medicação hormonal (p<0,01), maior frequência de intervalo normal do ciclo (p<0,01), fluxo menstrual normal (p=0,01) e estadiamento IV da r -ASRM (p<0,01). As topografias de endometriose relacionadas com esse s intoma foram: peritônio (p<0,01), retrocervical (p<0,01), vagina (p<0,01), retossigmoide (p<0,01), ligamento redondo (p=0,01), pararretal (p=0,04) e tubas (p<0,01) (tabela 6). Após a análise multivariada incluindo todas as variáveis , foram encontradas as seguintes associações em relação às características das pacientes e topografias das lesões : dismenorreia ≥7 e menor idade (OR=0,93; IC 0,91 -0,95; p<0,01), aumento do risco de sobrepeso e intervalo menstrual irregular (OR=2,11; IC 1,40 - 3,17; p<0,01 e OR=2,34; IC 1,36-4,00; p<0,01, respectivamente), endometriose de retossigmoide e tubas (OR=1,53; IC 1,12-2,09; p<0,01 e OR=1,93; IC 1,25 -2,99; p<0,01, respectivamente) ; dispareunia ≥7 e menor idade (OR=0,98; 0,96 -1,00; p=0,03), maior risco de intervalo menstrual irregular (OR=2,38; IC 1,65 -3,45; 33 p<0,01), endometriose de retossigmoide (OR=1,54; IC 1,19 -1,98; p<0,01) ; dor pélvica acíclica ≥7 e aumento do risco de sobrepeso, obesidade e intervalo menstrual irregular (OR=1,44; IC 1,04-1,99; p=0,03, OR=2,30; IC 1,41-3,76; p<0,01, OR=3,16; IC 2,16 -4,61, p<0,01, respectivamente) , redução do risco de endometriose de peritônio e vagina (OR=0,67; IC 0,51 -0,90; p<0,01, OR=0,64; IC 0,45-0,93; p=0,02, respectivamente) , aumento do risco de endometriose de tubas (OR=1,47; IC 1,06 -2,03; p=0,02) ; disquezia ≥7 e aumento do risco de cirurgia s prévias por endometriose e uso de medicação hormonal (OR=1,35; IC 1,02 -1,80; p=0,04, OR=1,52; IC 1,16-1,99; p<0,01, respectivamente), endometriose de vagina, ureter e retossigmoide (OR=1,46; IC 1,05 -2,03; p=0,02, OR=1,90; IC 1,04 -3,49; p=0,04; OR=2,29; IC 1,74 -3,00; p<0,01, respectivamente) ; disúria ≥7 e endometriose de bexiga, tubas e intestinal direita (OR=6,46; IC 3,75-11,13; p<0,01, OR=1,61; IC 1,01-2,55; p=0,04, OR=1,64; IC 1,02 -2,65; p=0,04, respectivamente); infertilidade e menor idade (OR=0,94; IC 0,91 -0,98; p<0,01), redução do risco de sobrepeso e obesidade (OR=0,62; IC 0,41 -0,93; p=0,02, OR=0,46; IC 0,22 -0,87; p=0,02, respectivamente), aumento do risco de cirurgias prévias por endometriose (OR=2,35; IC 1,57-3,52; p<0,01), endometriose de peritônio, vagina, retossigmoide e tubas (OR=1,70; IC 1,14-2,53; p<0,01, OR=1,88; IC 1,14-3,10; p=0,01, OR=1,60; IC 1,09-2,35; p=0,02 e OR=2,21; IC 1,37-3,54; p<0,01, respectivamente) (tabela 7). 34 continua Tabela 5 - Análises simples sintomas dismenorreia, dispareunia e dor pélvica acíclica e características das pacientes Variáveis DSM ≥7 DSM <7 p DSP ≥7 DSP <7 p DPA ≥7 DPA <7 p n = 854* n = 262* n = 493* n = 623* n = 409* n = 707* Idade (média ± DP) 35,18 ± 6,41 37,20 ± 6,22 <0,01 35,32 ± 6,15 35,92 ± 6,61 NS 35,78 ± 6,52 35,58 ± 6,36 NS IMC <18,5 41 (4,9%) 12 (4,7%) 20 (4,1%) 33 (5,4%) 16 (4,0%) 37 (5,3%) 18,5-24 527 (62,4%) 191 (74,0%) 0,01 306 (63,0%) 412 (66,9%) NS 226 (55,9%) 492 (70,5%) <0,01 25-29 206 (24,4%) 41 (15,9%) 116 (23,9%) 131 (21,3%) 113 (28,0%) 134 (19,2%) ≥30 70 (8,3%) 14 (5,4%) 44 (9,1%) 40 (6,5%) 49 (12,1%) 35 (5,0%) Cir. prévias EDT 0 584 (68,4%) 201 (76,7%) 341 (69,2%) 444 (71,3%) 260 (63,6%) 525 (74,3%) 1 194 (22,7%) 44 (16,8%) NS 109 (22,1%) 129 (20,7%) NS 104 (25,4%) 134 (19,0%) <0,01 2 50 (5,9%) 11 (4,2%) 28 (5,7%) 33 (5,3%) 27 (6,6%) 34 (4,8%) ≥3 26 (3,0%) 6 (2,3%) 15 (3,0%) 17 (2,7%) 18 (4,4%) 14 (2,0%) Outras cir. abd. prévias 278 (32,7%) 86 (32,8%) NS 167 (34,0%) 197 (31,7%) NS 148 (36,4%) 216 (30,6%) 0,05 Uso medic. hormonal 444 (52,1%) 107 (41,0%) 0,02 273 (55,5%) 278 (44,7%) 0,02 226 (55,4%) 325 (46,0%) <0,01 Intervalo ciclo Irregular 127 (16,2%) 18 (7,3%) 88 (19,4%) 57 (9,8%) 86 (23,1%) 59 (8,9%) Até 25 dias 47 (6,0%) 13 (5,2%) 29 (6,4%) 31 (5,4%) 19 (5,1%) 41 (6,2%) De 26 a 35 dias 504 (64,2%) 188 (75,8%) <0,01 270 (59,5%) 422 (72,9%) <0,01 205 (55,0%) 487 (73,8%) <0,01 De 36 dias ou mais 23 (2,9%) 10 (4,0%) 12 (2,6%) 21 (3,6%) 12 (3,2%) 21 (3,2%) Amenorreia 84 (10,7%) 19 (7,7%) 55 (12,1%) 48 (8,3%) 51 (13,7%) 52 (7,9%) Fluxo menstrual Diminuído 80 (11,3%) 31 (13,4%) 51 (12,6%) 60 (11,2%) 46 (14,2%) 65 (10,5%) Normal 332 (46,7%) 146 (63,2%) <0,01 176 (43,5%) 302 (56,2%) <0,01 131 (40,3%) 347 (56,2%) <0,01 Aumentado 299 (42,1%) 54 (23,4%) 178 (44,0%) 175 (32,6%) 148 (45,5%) 205 (33,2%) Classificação Superficial 100 (11,7%) 49 (18,7%) 52 (10,5%) 97 (15,6%) 52 (12,7%) 97 (13,7%) Ovariana 25 (2,9%) 8 (3,1%) 0,01 13 (2,6%) 20 (3,2%) 0,04 11 (2,7%) 22 (3,1%) NS Profunda 729 (85,4%) 205 (78,2%) 428 (86,8%) 506 (81,2%) 346 (84,6%) 588 (83,2%) Topografia das lesões Peritônio 545 (63,8%) 176 (67,2%) NS 304 (61,7%) 417 (66,9%) NS 239 (58,4%) 482 (68,2%) <0,01 Ovário 297 (34,8%) 76 (29,0%) NS 166 (33,7%) 207 (33,2%) NS 144 (35,2%) 229 (32,4%) NS Retrocervical 657 (76,9%) 183 (69,8%) 0,02 384 (77,9%) 456 (73,2%) NS 318 (77,8%) 522 (73,8%) NS Vagina 158 (18,5%) 49 (18,7%) NS 88 (17,8%) 119 (19,1%) NS 62 (15,2%) 145 (20,5%) 0,03 Bexiga 57 (6,7%) 11 (4,2%) NS 27 (5,5%) 41 (6,6%) NS 22 (5,4%) 46 (6,5%) NS Retossigmoide 431 (50,5%) 101 (38,5%) <0,01 261 (52,9%) 271 (43,5%) <0,01 198 (48,4%) 334 (47,2%) NS Intestinal direita 153 (17,9%) 38 (14,6%) NS 86 (17,5%) 105 (16,9%) NS 73 (17,9%) 118 (16,7%) NS 35 continua Tabela 5 - Análises simples sintomas dismenorreia, dispareunia e dor pélvica acíclica e características das pacientes – conclusão Variáveis DSM ≥7 DSM <7 p DSP ≥7 DSP <7 p DPA ≥7 DPA <7 p n = 854* n = 262* n = 493* n = 623* n = 409* n = 707* Ureter 43 (5,0%) 5 (1,9%) 0,03 24 (4,9%) 24 (3,9%) NS 22 (5,4%) 26 (3,7%) NS Lig. redondo 53 (6,2%) 4 (1,5%) <0,01 20 (4,1%) 18 (2,9%) NS 28 (6,8%) 29 (4,1%) 0,05 Pararretal 29 (3,4%) 9 (3,4%) NS 27 (5,5%) 30 (4,8%) NS 17 (4,2%) 21 (3,0%) NS Tubas 200 (23,4%) 31 (11,8%) <0,01 110 (22,3%) 121 (19,4%) NS 106 (25,9%) 125 (17,7%) <0,01 Estadiamento r-ASRM I 177 (20,7%) 79 (30,2%) 106 (21,5%) 150 (24,1%) 85 (20,8%) 171 (24,2%) II 198 (23,2%) 80 (30,5%) <0,01 115 (23,3%) 163 (26,2%) NS 90 (22,0%) 188 (26,6%) 0,05 III 143 (16,7%) 44 (16,8%) 94 (19,1%) 93 (14,9%) 69 (16,9%) 118 (16,7%) IV 336 (39,3%) 59 (22,5%) 178 (36,1%) 217 (34,8%) 165 (40,3%) 230 (32,5%) Abd.: abdominais; cir.: cirurgias; DP: desvio padrão; DPA: dor pélvica acíclica; DSM: dismenorreia; DSP: dispareunia; EDT: endometriose; IMC: índice de massa corpórea; Lig.: ligamento; medic.: medicações; NS: não significativo; r-ASRM: classificação revisada da American Society for Reproductive Medicine de 1997; * O número total da amostra pode variar nos subgrupos devido à possibilidade de dados faltantes (missing) Tabela 6 - Análises simples sintomas disquezia, disúria e infertilidade e características das pacientes Variáveis DSQ ≥7 DSQ <7 p DSU ≥7 DSU <7 p INF = sim INF = não p n = 355* n = 760* n = 115* n = 1001* n = 468* n = 270* Idade (média ± DP) 35,59 ± 5,97 35,69 ± 6,62 NS 34,94 ± 5,20 35,74 ± 6,54 NS 36,29 ± 4,73 38,87 ± 6,77 <0,01 IMC <18,5 13 (3,7%) 40 (5,3%) 4 (3,5%) 49 (5,0%) 23 (5,0%) 4 (1,5%) 18,5-24 221 (63,3%) 497 (66,1%) NS 74 (65,5%) 644 (65,1%) NS 312 (67,2%) 151 (57,2%) <0,01 25-29 79 (22,6%) 167 (22,2%) 26 (23,0%) 221 (22,3%) 97 (20,9%) 78 (29,5%) ≥30 36 (10,3%) 48 (6,4%) 9 (8,0%) 75 (7,6%) 32 (6,9%) 31 (11,7%) Cir. prévias EDT 0 224 (63,1%) 561 (73,8%) 70 (60,9%) 715 (71,4%) 284 (60,7%) 200 (74,1%) 1 94 (26,5%) 143 (18,8%) <0,01 28 (24,3%) 210 (21,0%) 0,03 122 (26,1%) 55 (20,4%) <0,01 2 23 (6,5%) 38 (5,0%) 10 (8,7%) 51 (5,1%) 41 (8,8%) 9 (3,3%) ≥3 14 (3,9%) 18 (2,4%) 7 (6,1%) 25 (2,5%) 21 (4,5%) 6 (2,2%) Outras cir. abd. prévias 117 (33,1%) 247 (32,5%) NS 38 (33,3%) 326 (32,6%) NS 150 (32,2%) 145 (53,7%) <0,01 Uso medic. hormonal 206 (58,2%) 344 (45,3%) 0,03 70 (60,9%) 481 (48,1%) NS 182 (38,9%) 140 (52,0%) <0,01 Intervalo ciclo Irregular 57 (17,8%) 88 (12,3%) 26 (24,8%) 119 (12,8%) 66 (15,0%) 37 (14,7%) 36 Tabela 6 - Análises simples sintomas disquezia, disúria e infertilidade e características das pacientes – conclusão Variáveis DSQ ≥7 DSQ <7 p DSU ≥7 DSU <7 p INF = sim INF = não p n = 355* n = 760* n = 115* n = 1001* n = 468* n = 270* Até 25 dias 23 (7,2%) 37 (5,2%) 7 (6,7%) 53 (5,7%) 23 (5,2%) 14 (5,6%) De 26 a 35 dias 193 (60,3%) 499 (70,0%) 0,02 60 (57,1%) 632 (68,1%) 0,02 312 (71,1%) 160 (63,5%) <0,01 De 36 dias ou mais 9 (2,8%) 24 (3,4%) 3 (2,9%) 30 (3,2%) 13 (3,0%) 5 (2,0%) Amenorreia 38 (11,9%) 65 (9,1%) 9 (8,6%) 94 (10,1%) 25 (5,7%) 36 (14,3%) Fluxo menstrual Diminuído 44 (15,3%) 67 (10,2%) 18 (18,2%) 93 (11,0%) 48 (11,5%) 30 (13,7%) Normal 122 (42,5%) 356 (54,4%) <0,01 37 (37,4%) 441 (52,3%) 0,01 227 (54,2%) 91 (41,6%) 0,01 Aumentado 121 (42,2%) 232 (35,4%) 44 (44,4%) 309 (36,7%) 144 (34,4%) 98 (44,7%) Classificação Superficial 29 (8,2%) 120 (15,8%) 9 (7,8%) 140 (14,0%) 47 (10,0%) 41 (15,2%) Ovariana 8 (2,3%) 25 (3,3%) <0,01 0 (0,0%) 33 (3,3%) 0,02 13 (2,8%) 9 (3,3%) NS Profunda 318 (89,6%) 615 (80,9%) 106 (92,2%) 828 (82,7%) 408 (87,2%) 220 (81,5%) Topografia das lesões Peritônio 215 (60,6%) 506 (66,6%) 0,05 69 (60,0%) 652 (65,1%) NS 323 (69,0%) 153 (56,7%) <0,01 Ovário 117 (33,0%) 256 (33,7%) NS 44 (38,3%) 329 (32,9%) NS 163 (34,8%) 79 (29,3%) NS Retrocervical 295 (83,1%) 544 (71,6%) <0,01 95 (82,6%) 745 (74,4%) 0,05 371 (79,3%) 191 (70,7%) <0,01 Vagina 93 (26,2%) 113 (14,9%) <0,01 20 (17,4%) 187 (18,7%) NS 105 (22,4%) 38 (14,1%) <0,01 Bexiga 23 (6,5%) 45 (5,9%) NS 26 (22,6%) 42 (4,2%) <0,01 33 (7,1%) 13 (4,8%) NS Retossigmoide 226 (63,7%) 306 (40,3%) <0,01 69 (60,0%) 463 (46,3%) <0,01 256 (54,7%) 117 (43,3%) <0,01 Intestinal direita 75 (21,2%) 116 (15,3%) 0,02 31 (27,0%) 160 (16,0%) <0,01 95 (20,3%) 43 (15,9%) NS Ureter 24 (6,8%) 24 (3,2%) <0,01 7 (6,1%) 41 (4,1%) NS 21 (4,5%) 13 (4,8%) NS Lig. redondo 23 (6,5%) 34 (4,5%) NS 12 (10,4%) 45 (4,5%) <0,01 130 (27,8%) 45 (16,7%) 0,01 Pararretal 18 (5,1%) 20 (2,6%) 0,04 3 (2,6%) 35 (3,5%) NS 20 (4,3%) 4 (1,5%) 0,04 Tubas 94 (26,5%) 137 (18,0%) <0,01 36 (31,3%) 195 (19,5%) <0,01 130 (27,8%) 45 (16,7%) <0,01 Estadiamento r-ASRM I 44 (12,4%) 212 (27,9%) 19 (16,5%) 237 (23,7%) 80 (17,1%) 78 (28,9%) II 86 (24,2%) 191 (25,1%) <0,01 25 (21,7%) 253 (25,3%) 0,05 112 (23,9%) 75 (27,8%) <0,01 III 58 (16,3%) 129 (17,0%) 17 (14,8%) 170 (17,0%) 77 (16,5%) 40 (14,8%) IV 167 (47,0%) 228 (30,0%) 54 (47,0%) 341 (34,1%) 199 (42,5%) 77 (28,5%) Abd.: abdominais; cir.: cirurgias; DP: desvio padrão; DSQ: disquezia; DSU: disúria; EDT: endometriose; IMC: índice de massa corpórea; INF: infertilidade; Lig.: ligamento; medic.: medicações; NS: não significativo; r-ASRM: classificação revisada da American Society for Reproductive Medicine d e 1997; * O número total da amostra pode variar nos subgrupos devido à possibilidade de dados faltantes (missing) 37 Tabela 7 - Regressão logística* sintomas e todas as variáveis Sintoma Variável OR IC p Dismenorreia ≥7 Idade 0,93 0,91 – 0,95 <0,01 IMC – sobrepeso 2,11 1,40 – 3,17 <0,01 Int. menstrual irregular 2,34 1,36 – 4,00 <0,01 Retossigmoide 1,53 1,12 – 2,09 <0,01 Tubas 1,93 1,25 – 2,99 <0,01 Dispareunia ≥7 Idade 0,98 0,96 – 1,00 0,03 Int. menstrual irregular 2,38 1,65 – 3,45 <0,01 Retossigmoide 1,54 1,19 – 1,98 <0,01 Dor pélvica acíclica ≥7 IMC – sobrepeso 1,44 1,04 – 1,99 0,03 IMC – obesidade 2,30 1,41 – 3,76 <0,01 Int. menstrual irregular 3,16 2,16 – 4,61 <0,01 Peritônio 0,67 0,51 – 0,90 <0,01 Vagina 0,64 0,45 – 0,93 0,02 Tubas 1,47 1,06 – 2,03 0,02 Disquezia ≥7 Cirurgias prévias EDT 1,35 1,02 – 1,80 0,04 Uso medicação hormonal 1,52 1,16 – 1,99 <0,01 Vagina 1,46 1,05 – 2,03 0,02 Ureter 1,90 1,04 – 3,49 0,04 Retossigmoide 2,29 1,74 – 3,00 <0,01 Disúria ≥7 Bexiga 6,46 3,75 – 11,13 <0,01 Tubas 1,61 1,01 – 2,55 0,04 Intestinal direita 1,64 1,02 – 2,65 0,04 Infertilidade Idade 0,94 0,91 – 0,98 <0,01 IMC – sobrepeso 0,62 0,41 – 0,93 0,02 IMC – obesidade 0,46 0,22 – 0,87 0,02 Cirurgias prévias EDT 2,35 1,57 – 3,52 <0,01 Peritônio 1,70 1,14 – 2,53 <0,01 Vagina 1,88 1,14 – 3,10 0,01 Retossigmoide 1,60 1,09 – 2,35 0,02 Tubas 2,21 1,37 – 3,54 <0,01 EDT: endometriose; IC: intervalo de confiança; IMC: índice de massa corpórea; Int.: intervalo; OR: odds ratio *Em todos os ajustes foi considerado o intercepto (constante), entretanto optado por não apresentar esse dado pois este não influencia na interpretação dos resultados no contexto das análises realizadas 38 As tabelas 8 e 9 apresentam os resultados das análises simples da associação entre os sintomas e os compartimentos das lesões de endometriose profunda e superficial, respectivamente. Em relação à endometriose profunda, foi observada associação de lesões de compartimento anterior e lateral com uma maior frequência de dispareunia ≥7 (14,1% versus 7,7%; p=0,02 e 6,1% versus 2,6%; p=0,05, respectivamente), lesões de compartimento lateral com uma maior frequência de disquezia ≥7 (7,7% versus 4,1%; p=0,02 ), le sões de compartimento anterior com uma maior frequência de disúria ≥7 (31,4% versus 10,2%; p<0,01) e lesões de compartimento posterior com uma menor frequência de disúria ≥7 (95,2% versus 99,4%; p<0,01). Houve também uma maior incidência de infertilidade nas pacientes com endometriose profunda de compartimentos anterior e posterior (13,2% versus 7,4%; p =0,01 e 83,1% versus 75,2%; p<0,01, respectivamente) (tabela 8). No que concerne a endometriose superficial , foi encontrada apenas associação entre uma maior frequência de dismenorreia ≥7 e lesões de compartimento posterior (81,3% versus 63,0%; p=0,02). Não houve correlação entre os compartimentos da endometriose superficial e os outros sintomas dolo rosos ou infertilidade (tabela 9). Foi realizada regressão logística múltipla incluindo pacientes com endometriose superficial isolada em comparação com aquelas com endometriose ovariana e os diferentes compartimentos de endometriose profunda (tabela 10). Foi encontrada associação entre os compartimentos das lesões de endometriose profunda e todos os sintomas dolorosos com intensidade ≥7. Dismenorreia ≥7 e disquezia ≥7 apresentaram associação com endometriose profunda de compartimento posterior iso lada (OR=1,6; IC 1,09 – 2,34; p=0,02 e OR=2,09; IC 1,36 – 3,23; p<0,01, res pectivamente) e em combinação com outros compartimentos. A combinação dos compartimentos posterior e lateral foi a que apresentou maiores valores de OR (OR=3,55 para dismenorreia ≥7 e OR=4,40 para disquezia ≥7). Dispareunia ≥7 foi associada apenas à endometriose profunda de compartimento posterior (OR=1,62; IC 1,12 – 2,34; p=0,01). Dor pélvica acíclica ≥7 apresentou associação com a combinação de compartimentos posterior e lateral 39 (OR=2,24; IC 1,04 – 4,08; p=0,04). Disúria ≥7 foi associada às lesões de compartimento anterior (OR=15,56; IC 3,79 – 63,78; p<0,01) e suas combinações. Infertilidade foi associada à endometriose de compartimento posterior isolada (OR=1,6; IC 1,06 – 2,54; p=0,04) e em combinação com compartimento anterior (OR=2,62; IC 1,29 – 5,29; p<0,01), sendo esta última com o maior valor de OR . Endometriose superficial e ovariana não foram relacionadas com nenhum sintoma doloroso ou infertilidade (tabela 10). 40 Tabela 8 – Análises simples sintomas e compartimentos das lesões profundas Sintomas (EVA) n Anterior n (%) Lateral n (%) Posterior n (%) Dismenorreia <7 195 15 (7,7) 5 (2,6) 193 (99,0) ≥7 703 99 (14,1) 43 (6,1) 695 (98,9) p 0,02 0,05 NS Dispareunia <7 483 64 (13,3) 24 (5,0) 477 (98,8) ≥7 415 50 (12,0) 24 (5,8) 411 (99,0) p NS NS NS Dor pélvica acíclica <7 566 69 (12,2) 26 (4,6) 558 (98,6) ≥7 332 45 (13,6) 22 (6,6) 330 (99,4) p NS NS NS Disquezia <7 586 72 (12,3) 24 (4,1) 577 (98,5) ≥7 311 42 (13,5) 24 (7,7) 310 (99,7) p NS 0,02 NS Disúria <7 793 81 (10,2) 41 (5,2) 788 (99,4) ≥7 105 33 (31,4) 7 (6,7) 100 (95,2) p <0,01 NS <0,01 Infertilidade Não 270 20 (7,4) 13 (4,8) 203 (75,2) Sim 468 62 (13,2) 21 (4,5) 389 (83,1) p 0,01 NS <0,01 EVA: escala visual analógica; NS: não significativo 41 Tabela 9 – Análises simples sintomas e compartimentos das lesões superficiais Sintomas (EVA) n Anterior n (%) Lateral n (%) Posterior n (%) Dismenorreia <7 46 23 (50,0) 24 (52,2) 29 (63,0) ≥7 96 46 (47,9) 42 (43,8) 78 (81,3) p NS NS 0,02 Dispareunia <7 90 42 (46,7) 45 (50,0) 65 (72,2) ≥7 52 27 (51,9) 21 (40,4) 42 (80,8) p NS NS NS Dor pélvica acíclica <7 92 44 (47,8) 42 (45,7) 72 (78,3) ≥7 50 25 (50,0) 24 (48,0) 35 (70,0) p NS NS NS Disquezia <7 114 55 (48,2) 53 (46,5) 85 (74,6) ≥7 28 14 (50,0) 13 (46,4) 22 (78,6) p NS NS NS Disúria <7 133 63 (47,4) 62 (46,6) 100 (75,2) ≥7 9 6 (66,7) 4 (44,4) 7 (77,8) p NS NS NS Infertilidade Não 36 18 (50,0) 14 (38,9) 24 (66,7) Sim 46 21 (45,7) 27 (58,7) 35 (76,1) p NS NS NS EVA: escala visual analógica; NS: não significativo 42 Tabela 10 – Regressão logística sintomas e classificação da endometriose Sintoma Compartimento OR IC p Dismenorreia ≥7 Posterior 1,60 1,09 – 2,34 0,02 Anterior e posterior 3,14 1,57 – 6,32 <0,01 Posterior e lateral 3,55 1,18 – 10,67 0,02 Dispareunia ≥7 Posterior 1,62 1,12 – 2,34 0,01 Dor pélvica acíclica ≥7 Posterior e lateral 2,24 1,04 – 4,80 0,04 Disquezia ≥7 Posterior 2,09 1,36 – 3,23 <0,01 Anterior e posterior 2,56 1,42 – 4,61 <0,01 Posterior e lateral 4,40 2,00 – 9,73 <0,01 Anterior, posterior e lateral 3,62 1,21 – 10,80 0,02 Disúria ≥7 Anterior 15,56 3,79 – 63,78 <0,01 Anterior e posterior 5,74 2,53 – 13,05 <0,01 Anterior, posterior e lateral 5,66 1,50 – 21,35 0,01 Infertilidade Posterior 1,60 1,06 – 2,54 0,04 Anterior e posterior 2,62 1,29 – 5,29 <0,01 IC: intervalo de confiança; OR: odds ratio *Em todos os ajustes foi considerado o intercepto (constante), entretanto optado por não apresentar esse dado pois este não influencia na interpretação dos resultados no contexto das análises realizadas 43 As tabelas 11 e 12 demonstram a associação entre os sintomas e o tamanho das lesões superficiais, ovarianas e profundas. A presença de dismenorreia e dispareunia de intensidade ≥7 apresentaram associação com uma maior frequência de endometriose peritoneal com tamanho ≥1 cm e <3 cm (49,1% versus 39,5%; p<0,01 e 53,1% versus 42,2%; p=0,02, respectivamente). Disquezia de intensidade ≥7 foi associada a uma maior frequência de endometriose peritoneal de tamanho ≥1 cm e <3 cm (53,7% versus 43,9%; p=0,02) , endometriose retrocervical ≥3 cm (48,6% versus 30,0%; p<0,01) e endometriose de bexiga de tamanho ≥1 cm e <3 cm (86,4% versus 61,4%; p<0,01) . A presença de disúria apresentou associação com endometriose de bexiga de tamanho ≥3 cm (44,0% versus 19,5%; p=0,05) . Infertilidade teve associação com uma maior frequência de endometriose peritoneal ≥3 cm (29,5% versus 17,1%; p <0,01) e retrocervical ≥3 cm (39,4% versus 31,3%; p=0,02). Os tamanhos das lesões de endometriose ovariana , de vagina e de retossigmoide não apresentaram correlação com nenhum sintoma (tabelas 11 e 12). Na tabela 13 pode-se observar os resultados da análise da associação entre as comorbidades e a classificação da endometriose em superficial, ovariana e profunda. Foi encontrada uma maior frequência de endometriose superficial isolada e uma menor frequência de endometriose profunda nas pacientes com síndromes dolorosas (12,8% versus 6,6%; p<0,01 e 6,6% versus 11,5%; p=0,02, respectivamente) (tabela 13). 44 Tabela 11 - Associação entre os sintomas dismenorreia, dispareunia e dor pélvica acíclica e o tamanho das lesões superficiais, ovarianas e profundas Variáveis DSM ≥7 DSM <7 p DSP ≥7 DSP <7 p DPA ≥7 DPA <7 p Peritônio n = 521 n = 172 n = 288 n = 405 n = 225 n = 468 < 1 cm 111 (21,3%) 58 (33,7%) 60 (20,8%) 109 (26,9%) 51 (22,7%) 118 (25,2%) ≥ 1 cm e < 3 cm 256 (49,1%) 68 (39,5%) <0,01 153 (53,1%) 171 (42,2%) 0,02 118 (52,4%) 206 (44,0%) NS ≥ 3 cm 154 (29,6%) 46 (26,7%) 75 (26,0%) 125 (30,9%) 56 (24,9%) 144 (30,8%) Ovário n = 286 n = 75 n = 157 n = 204 n = 134 n = 227 < 1 cm 3 (1,0%) 2 (2,7%) 0 (0,0%) 5 (2,5%) 1 (0,7%) 4 (1,8%) ≥ 1 cm e < 3 cm 105 (36,7%) 28 (37,3%) NS 60 (38,2%) 73 (35,8%) NS 48 (35,8%) 85 (37,4%) NS ≥ 3 cm 178 (62,2%) 45 (60,0%) 97 (61,8%) 126 (61,8%) 85 (63,4%) 138 (60,8%) Retrocervical n = 631 n = 173 n = 364 n = 440 n = 302 n = 502 < 1 cm 38 (6,0%) 16 (9,2%) 23 (6,3%) 31 (7,0%) 18 (6,0%) 36 (7,2%) ≥ 1 cm e < 3 cm 351 (55,6%) 106 (61,3%) NS 211 (58,0%) 246 (55,9%) NS 166 (55,0%) 291 (58,0%) NS ≥ 3 cm 242 (38,4%) 51 (29,5%) 130 (35,7%) 163 (37,0%) 118 (39,1%) 175 (34,9%) Vagina n = 156 n = 47 n = 85 n = 118 n = 60 n = 143 < 1 cm 10 (6,4%) 1 (2,1%) 6 (7,1%) 5 (4,2%) 4 (6,7%) 7 (4,9%) ≥ 1 cm e < 3 cm 79 (50,6%) 30 (63,8%) NS 40 (47,1%) 69 (58,5%) NS 26 (43,3%) 83 (58,0%) NS ≥ 3 cm 67 (42,9%) 16 (34,0%) 39 (45,9%) 44 (37,3%) 30 (50,0%) 53 (37,1%) Bexiga n = 55 n = 11 n = 27 n = 39 n = 21 n = 45 < 1 cm 1 (1,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (2,6%) 0 (0,0%) 1 (2,2%) ≥ 1 cm e < 3 cm 40 (72,7%) 6 (54,5%) NS 18 (66,7%) 28 (71,8%) NS 13 (61,9%) 33 (73,3%) NS ≥ 3 cm 14 (25,5%) 5 (45,5%) 9 (33,3%) 10 (25,6%) 8 (38,1%) 11 (24,4%) Retossigmoide n = 401 n = 92 n = 241 n = 252 n = 182 n = 311 < 1 cm 20 (5,0%) 6 (6,5%) 13 (5,4%) 13 (5,2%) 11 (6,0%) 15 (4,8%) ≥ 1 cm e < 3 cm 210 (52,4%) 53 (57,6%) NS 138 (57,3%) 125 (49,6%) NS 96 (52,7%) 167 (53,7%) NS ≥ 3 cm 171 (42,6%) 33 (35,9%) 90 (37,3%) 114 (45,2%) 75 (41,2%) 129 (41,5%) DPA: dor pélvica acíclica; DSM: dismenorreia; DSP: dispareunia; NS: não significativo 45 Tabela 12 - Associação entre os sintomas disquezia, disúria e infertilidade e o tamanho das lesões superficiais, ovarianas e profundas Variáveis DSQ ≥7 DSQ <7 p DSU ≥7 DSU <7 p INF = sim INF = não p Peritônio n = 205 n = 488 n = 63 n = 630 n = 315 n = 146 < 1 cm 37 (18,0%) 132 (27,0%) 15 (23,8%) 154 (24,4%) 69 (21,9%) 49 (33,6%) ≥ 1 cm e < 3 cm 110 (53,7%) 214 (43,9%) 0,02 34 (54,0%) 290 (46,0%) NS 153 (48,6%) 72 (49,3%) <0,01 ≥ 3 cm 58 (28,3%) 142 (29,1%) 14 (22,2%) 186 (29,5%) 93 (29,5%) 25 (17,1%) Ovário n = 110 n = 251 n = 37 n = 324 n = 157 n = 74 < 1 cm 0 (0,0%) 5 (2,0%) 0 (0,0%) 5 (1,5%) 2 (1,3%) 1 (1,4%) ≥ 1 cm e < 3 cm 48 (43,6%) 85 (33,9%) NS 12 (32,4%) 121 (37,3%) NS 59 (37,6%) 26 (35,1%) NS ≥ 3 cm 62 (56,4%) 161 (64,1%) 25 (67,6%) 198 (61,1%) 96 (61,1%) 47 (63,5%) Retrocervical n = 280 n = 523 n = 87 n = 717 n = 355 n = 179 < 1 cm 12 (4,3%) 42 (8,0%) 4 (4,6%) 50 (7,0%) 17 (4,8%) 19 (10,6%) ≥ 1 cm e < 3 cm 132 (47,1%) 324 (62,0%) <0,01 45 (51,7%) 412 (57,5%) NS 198 (55,8%) 104 (58,1%) 0,02 ≥ 3 cm 136 (48,6%) 157 (30,0%) 38 (43,7%) 255 (35,6%) 140 (39,4%) 56 (31,3%) Vagina n = 90 n = 112 n = 20 n = 183 n = 104 n = 37 < 1 cm 6 (6,7%) 5 (4,5%) 0 (0,0%) 11 (6,0%) 9 (8,7%) 0 (0,0%) ≥ 1 cm e < 3 cm 43 (47,8%) 65 (58,0%) NS 9 (45,0%) 100 (54,6%) NS 56 (53,8%) 21 (56,8%) NS ≥ 3 cm 41 (45,6%) 42 (37,5%) 11 (55,0%) 72 (39,3%) 39 (37,5%) 16 (43,2%) Bexiga n = 22 n = 44 n = 25 n = 41 n = 33 n = 13 < 1 cm 1 (4,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (2,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) ≥ 1 cm e < 3 cm 19 (86,4%) 27 (61,4%) <0,01 14 (56,0%) 32 (78,0%) 0,05 25 (75,8%) 9 (69,2%) NS ≥ 3 cm 2 (9,1%) 17 (38,6%) 11 (44,0%) 8 (19,5%) 8 (24,2%) 4 (30,8%) Retossigmoide n = 208 n = 285 n = 61 n = 432 n = 234 n = 106 < 1 cm 9 (4,3%) 17 (6,0%) 2 (3,3%) 24 (5,6%) 6 (2,6%) 6 (5,7%) ≥ 1 cm e < 3 cm 101 (48,6%) 162 (56,8%) NS 30 (49,2%) 233 (53,9%) NS 120 (51,3%) 57 (53,8%) NS ≥ 3 cm 98 (47,1%) 106 (37,2%) 29 (47,5%) 175 (40,5%) 108 (46,2%) 43 (40,6%) DSQ: disquezia; DSU: disúria; INF: infertilidade; NS: não significativo 46 Tabela 13 - Associação entre as comorbidades e a classificação da endometriose Comorbidades Superficial Sim Superficial não p Ovariana sim Ovariana não p Profunda sim Profunda não p n = 149 n = 967 n = 33 n = 1083 n = 925 n = 191 DCV/ metabólicas 19 (12,8%) 135 (14,0%) NS 6 (18,2%) 148 (13,7%) NS 126 (13,6%) 28 (14,7%) NS Cardiopatias 1 (0,7%) 18 (1,9%) NS 2 (6,1%) 17 (1,6%) NS 16 (1,7%) 3 (1,6%) NS D. vasculares 2 (1,3%) 7 (0,7%) NS 1 (3,0%) 8 (0,7%) NS 6 (0,6%) 3 (1,6%) NS D. tromboembólicas 5 (3,4%) 16 (1,7%) NS 0 (0,0%) 21 (1,9%) NS 16 (1,7%) 5 (2,6%) NS D. psiquiátricas 9 (6,0%) 66 (6,8%) NS 2 (6,1%) 73 (6,7%) NS 63 (6,8%) 12 (6,3%) NS S. dolorosas 19 (12,8%) 64 (6,6%) 0,01 2 (6,1%) 81 (7,5%) NS 61 (6,6%) 22 (11,5%) 0,02 D. autoimunes 5 (3,4%) 25 (2,6%) NS 3 (9,1%) 27 (2,5%) NS 22 (2,4%) 8 (4,2%) NS D. I. intestinal 1 (0,7%) 8 (0,8%) NS 0 (0,0%) 9 (0,8%) NS 8 (0,9%) 1 (0,5%) NS D. tireoidianas 30 (20,1%) 152 (15,7%) NS 5 (15,2%) 177 (16,3%) NS 145 (15,7%) 37 (19,4%) NS Malf. congênitas 3 (2,0%) 10 (1,0%) NS 0 (0,0%) 13 (1,2%) NS 10 (1,1%) 3 (1,6%) NS Câncer 2 (1,3%) 8 (0,8%) NS 0 (0,0%) 10 (0,9%) NS 8 (0,9%) 2 (1,0%) NS D. renais 3 (2,0%) 9 (0,9%) NS 0 (0,0%) 12 (1,1%) NS 9 (1,0%) 3 (1,6%) NS D. neurológicas 1 (0,7%) 10 (1,0%) NS 0 (0,0%) 11 (1,0%) NS 10 (1,1%) 1 (0,5%) NS D. hepáticas 4 (2,7%) 10 (1,0%) NS 0 (0,0%) 14 (1,3%) NS 10 (1,1%) 4 (2,1%) NS D. pulmonares 3 (2,0%) 34 (3,5%) NS 0 (0,0%) 37 (3,4%) NS 34 (3,7%) 3 (1,6%) NS D.: doenças; DCV: doenças cardiovasculares; D.I.: doença inflamatória; Malf.: malformações; NS: não significativo; S.: síndromes 47 DISCUSSÃO 48 5. DISCUSSÃO No presente estudo foi avaliada a associação entre os sintomas e as diferentes topografias de endometriose pélvica em uma casuística de 1116 pacientes. Foi realizada também uma análise dos dados sociodemográficos e clínicos da amostra, além das diferentes características das lesões de endometriose (tamanho, compartimentos afetados, classificação e estadiamento da r-ASRM); e sua respectiva associação com os sintomas da doença. Dados sociodemográficos e clínicos A média de idade d a amostra estudada foi de 35 anos, superior à média de 30-33 anos encontrada na literatura em estudos semelhantes (3, 31, 54, 78). Essa diferença pode ser reflexo de um maior atraso no diagnóstico da endometriose ou de um viés de seleção por se tratar de pacientes submetidas à tratamento cirúrgico em centros de referência. Observou-se que 87,1% das mulheres eram brancas e 88,9% com nível superior de escolaridade , em concordância com estudos prévios realizados no Brasil e em outros países (1, 3) . O motivo para ess a predominância ainda é desconhecido, porém pode estar relacionado ao fato de mulheres com maior escolaridade e nível socioe conômico terem mais acesso à informação e aos serviços de saúde e, portanto, serem mais frequentemente diagnosticadas com a doença (1). Outra explicação para mulheres brancas serem mais afetadas seria uma maior frequência de fatores genéticos em comum relacionados à etiologia da endometriose nessa população (79). Além disso, encontramos que a maioria das pacientes era casada (65,6%), o que pode estar associado a uma maior exposição a relações sexuais e consequentemente ao sintoma dispareunia. O papel do parceiro na percepção dos sintomas da doença pela mulher e na busca pelo diagnóstico também deve ser ressaltado, uma vez que é comum que as mulheres 49 afetadas sofram muitos ano s com dor até terem o diagnóstico da endometriose, frequentemente por acreditarem que os sintomas seriam normais (80). Também é relatado na literatura uma associação da endometriose com baixo IMC (9, 81, 82) e no presente estudo foi observado que a maioria das pacientes apresentavam IMC normal (65,2%), com uma prevalência de sobrepeso de 22,4% e obesidade de 7,6%. No Brasil , a estimativa de sobrepeso e obesidade em mulheres em 2019 foi de 62,6% e 29,5%, respectivamente; muito superior ao encontrado em nossa amostra (83). Uma possível hipótese para esses achad os é que mulheres com so brepeso e obesidade teriam maiores chances de ciclos oligomenorréicos devido a anovulação e menos menstruações retrógradas, ademais é possível que exista uma associação de determinados biotipos com uma maior frequência de fatores genéticos e epigenéticos relacionados com a etiologia da endometriose (9). Dentre as comorbidades, as mais frequentemente observadas neste estudo foram doenças tireoidianas (16,3%), doenças cardiovasculares e metabólicas (13,8%), síndromes dolorosas (7,5%), doenças psiquiátricas (6,7%), doenças pulmonares (3,3%) e doenças autoimunes (2,7%), em concordância com trabalhos anteriores (10-13). É possível que essa associação esteja relacionada à presença de fatores etiológicos em comum entre essas doenças, como mecanismos imunológicos envolvidos na formação da endometriose , além de neurogênese e modificações no sistema nervoso central e na sensibilidade visceral (13, 41, 48, 49). Diversos autores associam endometriose com uma alta prevalência de transtornos psiquiátricos e a presença destes pode ser um preditor de maior intensidade dos sintomas dolorosos e maior necessidade de medicações para alívio da dor (19, 84). Em relação à paridade, a maioria das mulheres da amostra estuda da era nuligesta (71,6%) e apenas 12,4% tiveram duas ou mais gestações prévias. Estudos anteriores observaram uma relação inversa entre paridade e o risco de endometriose, provavelmente devido à associação da doença com infertilidade (9, 82). A nuliparidade também poderia representar um fator de risco para a formação da doença, uma vez que levaria a uma maior exposição à menstruação retrógrad a 50 e menor exposição a condições hormonais protetoras relacionadas à gestação, puerpério e lactação (9). História familiar de endometriose foi relatada em 19,8% das pacientes, sendo 10,1% em parentes de 1º grau. Bellelis et al. , em 2010 (3), encontraram uma prevalência de 5,3% de endometriose em familiares de 1º grau de pacientes com a doença em uma amostra semelhante a de nosso estudo, coletada entre 1999 e 2009. Um aumento da frequência de diagnóstico de endometriose nos últimos anos pode justificar essa maior prevalência de hi stória familiar referida pelas pacientes. Um estudo populacional realizado com irmãs gêmeas com endometriose estima uma contribuição de 47% de fatores genéticos na etiologia da endometriose (85), portanto a prevalência em nossa amostra pode ainda estar bastante subestimada. Cirurgias prévias por endometriose tiveram uma alta frequência na amostra estudada, sendo 21,3% uma cirurgia , 5,5% duas cirurgias e 2,9% três ou mais cirurgias. Chapron et al., em 2012, encontraram uma prevalência semelhante de 33% de antecedente de uma ou duas cirurgias e 4,3% de três ou mais cirurgias (54). Diversos autores ressaltam possíveis sequelas decorrentes das múltiplas cirurgias para o tratamento da endometriose, como redução da reserva ovariana, risco aumentado de complicações decorrentes do procedimento e persistência de dor pélvica após a cirurgia (86-88). O tratamento hormonal é uma opção eficaz para o alívio dos sintomas da endometriose (89) e em nossa casuística cerca de metade das mulheres estavam em uso desse tipo de medicação no momento da cirurgia . A via oral (73,5%) e os anticoncepcionais combinados ( 40,7%) foram os mais utilizad os, provavelmente devido à maior facilidade de acesso e administração . Apesar do uso frequente de contraceptivos na amostra, que sabidamente causa m redução do volume menstrual, fluxo aumentado foi referido por 37,5% das mulheres. Além disso, cerca de 20% das pacientes relataram ciclos menstruais irregulares ou curtos. Ambos os sintomas são citados como fatores de risco para o surgimento da endometriose na literatura, provavelmente devido a uma maior exposição às menstruações retrógradas (1, 9, 39) . Outra possível justificativa para a alta frequência de fluxo 51 menstrual aumentado seria a presença de adenomiose em concomitância com a endometriose, que pode ocorrer em torno de 20% dos casos (90). A prevalência de sintomas sev eros, com intensidade ≥7 na EVA, e de infertilidade foram semelhantes à descrita por outros trabalhos com amostras compostas predominantemente por endometriose profunda (2, 3, 73). Dismenorreia severa foi relatada por 76,5% das pacientes e é o principal sintoma associado à endometriose na literatura (2). A localização mais frequentemente observada foi a retrocervical (75,3%), semelhante ao encontrado por Fauconnier et al. Em 2002 (85,3%) (31). Foi encontrada uma baixa frequência de endometriose ovariana (33,4%), em relação à relatada previamente na literatura (60,2% – 66,9%) (29, 30), o que pode estar associado a uma maior facilidade de diagnóstico desse tipo de endometriose e, dessa forma, esta ser menos frequentemente encaminhad a para centros de referência. O fato do estudo em questão ter sido realizado em dois serviços de referência no tratamento da endometriose pode ter levado à uma seleção de casos mais graves e, portanto, justifica a alta prevalência de endometriose profun da (83,7%), de retossigmoide (47,7%) e estadiamento IV (35,4%) observados. A predominância de acometimento do compartimento posterior tanto pela endometriose profunda (79,6%) como pela superficial isolada (75,3%) é relatada por outros autores e pode ser explicada pela teoria da menstruação retrógrada em conjunto com o padrão de circulação do fluido peritoneal (28, 29). Associação sintomas e características das pacientes Após regressão logística múltipla, as seguintes variáveis foram associadas a uma maior chance de sintomas de intensidade ≥7 e infertilidade: idade, IMC, intervalo menstrual irregular, cirurgias prévias por endometriose e uso atual de medicação hormonal. Foi observada associação entre idade mais jovem e os sintomas dismenorreia e dispareunia de intensidade ≥7, além de maior chance de infertilidade. No caso da dispareunia, a associação foi marginal com OR=0,98 e intervalo de confiança 52 passando pelo valor de 1,0. Em relação à dismenorreia esse achado pode estar relacionado ao surgimento mais precoce de sse sintoma em mulheres com endometriose. Estudos com adolescentes observam que a dismenorreia severa é o primeiro e muitas vezes o único sintoma da endometriose nessa faixa etária e que aquelas c om dismenorreia intensa ou incapacitante tem um risco aumentado de desenvolver endometriose no futuro (91, 92). Quanto à infertilidade, poucos autores co mpararam a média de idade entre pacientes com endometriose férteis e inférteis, e os resultados encontrados foram discordantes (72, 73). Santulli et al., em 2016 (73), observaram que a idade acima de 32 anos foi um fator independente associado à presença de infertilidade após regressão logística múltipla (OR=1,9 ; IC 1,4 -2,5; p<0,001) e que as pacientes inférteis (n=307) apresentavam média de idade superior às férteis (n=563) (32,5 ± 4,0 versus 31,3 ± 5,9; p<0,001). Em 2018, Aliani et al. (72) encontraram uma média de idade menor em pacientes com endometriose e infertilidade primária (n=139) e secundária (n=54), em relação àquelas sem infertilidade (n=11) (30,9 ± 5,3 versus 32,8 ± 4,9 versus 34,0 ± 7,9, respectivamente ; p<0,01). Esse s mesmos autores observaram que a média de idade da primeira gestação de pacientes com infertilidade secundária e daquelas férteis era semelhante e bem abaixo das médias citadas anteriormente (24,2 ± 5,3 versus 23,0 ± 2,4, p=0,2). Estudos que tentaram avaliar a história natural da endometriose observaram que a doença provavelmente tem surgimento durante a adolescência e se mantém estável após os 25-30 anos (93, 94). Considerando que a média de idade das pacientes com infertilidade no presente trabalho foi de 36 anos e nos estudos citados foram de 30 a 32 anos (72, 73), é possível que esse sintoma estivesse presente muito antes dessas mulheres procurarem o serviço de referência e/ ou iniciarem as tentativas de gr avidez. Portanto, essas diferenças encontradas entre os estudos provavelmente estão relacionadas à idade de início de tentativa de gravidez e demora para o diagnóstico da doença e não ao momento de surgimento da infertilidade em si. Em relação ao IMC , foi observad o um aumento do risco de sobrepeso e obesidade em pacientes com dismenorreia e dor pélvica acíclica ≥7 e uma diminuição desse risco na quelas com infertilidade. Menor IMC foi relacionado 53 previamente na literatura à presença de endometriose profunda ou estádio IV, o que pode justificar a associação encontrada em nossa amostra com infertilidade (95- 97). Tang et al., em 2020 (98), encontraram uma associação entre a presença de obesidade e um aumento do risco de dismenorreia severa (EVA ≥8) em uma amostra de 357 pacientes chinesas com endometriose cirurgicamente confirmada (OR=3,64; IC 1,20-10,15; p=0,025). Esses achados podem indicar que existe uma diferença de padrão de biotipos quando comparamos as mulheres com endometriose e dor severa com aquelas que apresentam a infertilidade como principal m anifestação. A o besidade causa aumento da produção periférica de estrogênio, o que pode influenciar diretamente na gravidade e nos sintomas da endometriose. Além disso, a endometriose está relacionada a diferentes graus de resistência à progesterona, o que pode explicar a complexidade da correlação entre a doença e possíveis fatores etiológicos que implicam em modificações da produção hormonal (99). A associação entre dismenorreia, dispareunia e dor pélvica acíclica de intensidade ≥7 e uma frequência aumentada de intervalo menstrual irregular na regressão logística múltipla também pode ser explicada por alterações hormonais causadoras de desequilíbrio entre estrogênio e progesterona, que poderiam resultar tanto em uma maior intensidade de dor como em distúrbios ovulatórios (99). Nas análises simples também foi encontrada uma correlação entre todos os sintomas dolorosos de intensidade severa e uma maior frequência de ciclos menstruais irregulares e fluxo menstrual aumentado e, p or outro lado , a infertilidade foi associada a uma menor frequência desses distúrbios menstruais. Entretanto, esses achados não foram confirmados após a análise multivariada. A correlação entre dismenorreia severa e fluxo menstrual aumentado pode estar associada à presença de adenomiose em concomitância com a endometriose, conforme já descrito por diversos autores (90, 100, 101) . Em 2019, Montanari et al. (60), em trabalho que avaliou a correlação entre as topografias das lesões de endometriose de acor do com a classificação de ENZIAN e os sintomas dolorosos das pacientes, também observaram uma associação entre a presença de adenomiose e maior intensidade da dismenorreia (p=0,005). 54 Um maior número de c irurgias prévias por endometriose foi associad o à presença de endometriose profunda e intestinal na literatura (102), além de maior incidência de sintomas gastrointestinais severos (54) e infertilidade (103). Em nossa casuística encontramos associação entre uma maior chance de cirurgi as prévias por endometriose e disquezia ≥7 e infertilidade, em concordância com os estudos prévios. Devido à cirurgia para endometriose profunda ser um procedimento de alta complexidade, principalmente quando há comprometimento intestinal, é comum que ocorram cirurgias incompletas e as pacientes necessitem de novas intervenções por persistência de lesões residuais ou dor pélvica (102). Uso atual de medicação hormonal também apresentou correlação com disquezia severa, provavelmente devido à associação desse sintoma com endometriose intestinal e uma maior necessidade de uso de tratamentos para alívio dos sintomas no pré-operatório (33, 104). Associação sintomas, topografias e estadiamento das lesões No presente estudo foi encontrada associação entre os sintomas e determinadas topografias das lesões de endometriose pélvica em uma casuística de 1116 pacientes, a maior descrita até o momento em trabalhos semelhantes. Em relação ao estadiamento da r-ASRM foi observada uma associação entre o estádio IV e uma maior frequência de dismenorreia, dor pélvica acíclica, disquezia e disúria de intensidade ≥7 e infertilidade. Essa correlação provavelmente ocorreu devido à alta prevalência de endometriose intestinal em nossa amostra, que é responsável por sintomas severos e na maioria das vezes é classificada como estádio IV. Estudos prévios observaram uma associação de sintomas severos com uma maior frequência de endometriose profunda , principalmente quando exist e acometimento intestinal (52, 55, 56) . Apostolopoulos et al ., em 2016 (57), constataram que pacientes com estádio III-IV apresentavam maior intensidade da dismenorreia em comparação àquelas com estádio I -II (p=0,02) e também que mulheres com endometriose retovaginal apresenta vam maiores intensidades de 55 dismenorreia e disquezia quando comparadas àquelas sem lesões nessa topografia (p=0,002 e 0,0001 respectivamente). Após regressão logística múltipla foi observada associação entre dismenorreia ≥7 e endometriose de retossigmoide e tubas. O acometimento de retossigmoide é considerado uma forma grave de endometriose e foi associad o à uma maior severidade da dismenorreia por vários autores (54, 55, 57, 62). Entretanto, não há relatos na literatura de correlação entre endometriose de tubas e a intensidade dos sintomas dolorosos. Possíveis hipóteses para esse achado seria a presença de endometriose intestinal em concomitância como um viés ou alterações da contratilidade uterina induzidos pela obstrução tubária, uma vez que é descrito um aumento da frequência de dismenorreia após o procedimento de laqueadura tubária (105). Mayrhofer et al. , em 2022 (106), em uma coorte retrospectiva de 275 pacientes com endometriose submetidas à laparoscopia com cromotubagem devido à infertilidade, observaram que quanto ma ior o estadiamento da r -ASRM maior a chance de obstrução tubária (OR=2,18; IC 1,19-3,99; p=0,012). Dispareunia ≥7 foi associada apenas à endometriose de retossigmoide, tanto nas análises simples como na multivariada, e não às lesões retrocervicais, conforme observado em trabalhos anteriores (31, 54, 58, 60). É possível que esse resultado seja decorrente da frequente associação entre endometriose de retossigmoide e retrocervical, o que pode ter funcionado como um fator de confusão. Outra hipótese seria que a dispareunia seja um sintoma relacionado a outras disfunções sexuais não anatômicas que são frequentemente encontradas em mulheres com endometriose e não foram avaliadas nesse estudo, como vaginismo, vulvodínia, síndrome miofascial pélvica, disfunções do desejo e excitação (58, 107). Dor pélvica acíclica ≥7 apresentou associação com menor chance de endometriose de peritônio e vagina , e maior chance de endometriose de tubas na análise multivariada. Não há descrição de achados semelhantes na literatura. De maneira oposta, Fauconnier et al. encontraram associação entre endometriose de vagina e uma maior frequência de dor pélvica acíclica, em comparação às pacientes sem lesão nessa topografia (47,6% versus 16,4%; p<0,05) (31). Esses mesmos autores também encontraram uma correlação entre a presença de dor pélvica 56 acíclica e uma maior chance de endometriose intestinal e menor chance de infertilidade após regressão logística múltipla ( OR=10,6; IC 3,6-30,8 e OR=0,3; IC 0,2-0,6, respectivamente). Chapron et. al, em 2012 (54), observaram associação entre dor pélvica acíclica de intensidade ≥7 e maior frequência de endometriose intestinal e maior nú mero de cirurgias prévias por endometriose ( 41,3% versus 27,2%; p=0,053 e 47,8% versus 30,3%; p=0,007, respectivamente ). Nas análises simples do presente estudo, encontramos associação entre dor pélvica acíclica ≥7 e uma maior frequência de cirurgias prévias por endometriose e também outras cirurgias abdominais prévias, o que pode indicar um papel da presença de fibrose e aderências nesse tipo de dor. Da mesma forma, a correlação desse sintoma com endometriose de tubas pode também estar relacionada à presença de aderências , que frequentemente ocorre m nessa topografia (108). Portanto, mais estudos são necessários para compreender os fatores relacionados à presença de dor pélvica fora do período menstrual em mulheres com endometriose. Disquezia ≥7 apresentou associação com as topografias retossigmoide, vagina e ureter na regressão logística múltipla. No caso da endometriose de vagina e ureter foi observado um menor poder estatístico , com intervalo de confiança próximo de 1,0. Portanto, é possível que esse resultado represente apenas um viés pela concomitância com endometriose intestinal. Disquezia e outros sintomas intestinais cíclicos foram associados à presença de endometriose intestinal por diversos autores (31, 54, 59, 60, 62) . Montanari et al. (60) encontraram correlação entre a presença de lesões de retossigmoide e disquezia (p<0,001), assim como entre a intensidade da disquezia e o tamanho da lesão intestinal (p<0,001). Entretanto, em nossa casuística , quando realizamos a análise dos tamanhos das lesões não encontramos associação entre disquezia ≥7 e endometriose de retossigmoide, mas , sim, com o tamanho da lesão retrocervical. Esse resultado levanta a hipótese de que quando a endometriose de retossigmoide e retrocervical coexistem, o principal fator associado aos sintomas descritos é a distorção anatômica causada na região retrouterina , e não a lesão intestinal em si. Abrão et al. (104), em estudo incluindo 164 pacientes com endometriose intestinal , observaram que mulhe res com dispareunia severa apresentavam uma maior 57 circunferência média da lesão intestinal em comparação com aquelas sem esse sintoma (27.2 ± 1.2% vs 24.1 ± 1.5%, p=0.037), o que pode estar relacionad o à concomitância de lesão retrocervical, que ocorreu em 90% dos casos. Da mesma forma, é possível que a endometriose de vagina e ureter também possam causar maior distorção anatômica do compartimento posterior , por geralmente estarem associadas a lesões ma is extensas e mais baixas da região retrocervical e de retossigmoide (37, 64). A associação entre disúria ≥7 e endometriose de bexiga foi a que apresentou o maior poder estatístico, com OR=6,46 na regressão logística múltipla. Fauconnier et al . (31), em estudo retrospectivo incluind o 255 mulheres com endometriose profunda realizado em 2002, também encontraram uma forte associação entre endometriose de bexiga e a presença de sintomas urinários após regressão logística múltipla (OR=51,8). Além disso, observamos uma correlação entre lesões vesicais ≥3 cm e disúria severa, o que reforça essa associação. As lesões vesicais de tamanho ≥1 cm e <3 cm apresentaram correlação com a presença de disquezia ≥7, o que pode indicar uma frequente coexistência dessa topografia com endometriose intestinal. Em nossa amostra, d isúria severa também apresentou associação com endometriose intestinal direita (apêndice, ceco ou íleo) e de tubas. Abrão et al., em 2010 (109), avaliaram os fatores associados à endometriose de apêndice e encontraram uma maior frequência de coexistência de lesões de bexiga nos casos com acometimento de apêndice (n=26), em comparação àqueles sem essa topografia (n=711) (23,1% versus 3,7%; p<0,001). Em 2019, Qi et al. (108) observaram que pacientes com mú ltiplo acometimento de órgãos pela endometriose apresentavam um a elevada frequência de acometimento tubário (43,9%), o que pode justificar a coexistência com endometriose de bexiga e consequentemente maior chance de disúria. Na análise multivariada infertilidade foi associada de forma independente a endometriose de peritônio, vagina, retossigmoide e tubas, esta última com o maior valor de OR (OR=2,21). O fator tubário é reconhecido como uma das causas d e infertilidade relacionada à endometriose e parece ser mais frequente quanto maior o estadiamento da doença (106). Santulli et al. , em 2016 (73), encontraram 58 associação entre infertilidade e uma maior frequência de endometriose intestinal (p=0,039), estadiamento IV da r-ASRM (P<0,001) e maior número médio de lesões de endometriose profunda (p=0,004). A endometriose vaginal pode coexistir com a de retossigmoide, porém a relação entre e ssa topografia e a infertilidade não foi relatada por outros autores . É possível que esteja relacionada às mesmas distorções anatômicas causadas pela endometriose de retossigmoide, uma vez que ambas estão localizadas no compartimento posterior da pelve. Na análi se do tamanho das lesões encontramos associação entre infertilidade e a presença de lesões retrocervicais ≥3 cm, que frequentemente se encontram em associação com a endometriose de retossigmoide e vagina (104). Alguns es tudos prévios associaram a endometriose peritoneal de forma isolada à presença de infertilidade (65, 72 -74), sendo que um deles incluiu também pacientes com endometriose profunda (73). No presente trabalho, ao ava liarmos os tamanhos das lesões , observamos que quanto maior a lesão peritoneal (tanto de forma isolada como associada a outros fenótipos da endometriose), maior a frequência de infertilidade, o que reforça essa associação. Portanto, de forma paradoxal, o sintoma infertilidade parece estar relacionado tanto às formas mais graves da endometriose, como à doença peritoneal superficial. Associação sintomas e classificação da endometriose No presente estudo foi observada associação entre sintomas dolorosos severos (dismenorreia, dispareunia, disquezia e disúria de intensidade ≥7) e uma maior incidência de endometriose profunda , além de menor incidência de endometriose superficial. Importante destacar que nessa análise as pacientes foram classificadas conforme um único fenótipo da endometriose (superficial, ovariana ou profunda), priorizando o tipo mais grave, o que reduziu o viés de ass ociação de diferentes fenótipos em uma mesma paciente. Esse achado foi previamente descrito em diversos estudos (54-57), porém sem a relevância de uma amostra robusta de pacientes com endometriose histologicamente confirmada. Ademais, foi encontrada uma associação entre sintomas específicos e os diferentes compartimentos 59 acometidos pela endometriose profunda, semelhante a estudos prévios com amostras menores (32, 60, 61), assim como uma correlação entre o acometimento de múltiplos compartimentos e uma maior chance de sintomas dolorosos severos e infertilidade. Após regressão logística múltipla , foi observada uma associação entre dismenorreia, dispareunia e disquezia de intensidade ≥7 e endometriose profunda de compartimento posterior. A endometriose desse compartimento geralmente é constituída por um nódulo fibrótico que envolve a região retrocervical e pode se estender para o reto e/ ou sigmoide (33, 104). Na literatura é relatada a associação entre endometriose intestinal e dismenorreia severa, disquezia e outros sintomas gastrointestinais cíclicos (54, 56, 60, 62). Diversos autores correlacionam o sintoma dispareunia com a presença de endometriose da região retrocervical, de ligamentos uterossacros e vagina (31, 54, 59, 60). Menakaya et al., em 2014 (32), encontraram uma associação forte entre dispareunia de profundidade e lesões de compartimento posterior (p=0,0086) e lateral (p=0,0004), em estudo prospectivo com 104 pacientes com endometriose confirmada por laparoscopia. Foi observada também uma associação entre dismenorreia, dor pélvica acíclica e disquezia de intensidade ≥7 e uma maior chance de endometriose profunda de compartimentos posterior e lateral em conjunto, com um OR maior do que o encontrado para o compartimento posterior isolado. Esse maior valor de OR representa uma força de associação mais relevante estatisticamente . A endometriose do compartimento lateral ocorre quando há envolvimento dos paramétrios e / ou ureteres pela doença, sendo considerada um tipo grave e complexo de endometriose devido à possibilidade d e estenose ureteral e comprometimento do plexo hipogástrico inferior, além de estar associada à sintomas dolorosos mais intensos na literatura (35, 64, 110) . Mobrouk et al., em 2019 (64), realizaram estudo comparativo entre 231 pacientes com endometriose de paramétrio e 1.129 controles com endometriose profunda em outras topografias e encontraram uma associação entre endometriose de paramétrio e uma maior severidade da dismenorreia (p<0,001). 60 Uma possível justificativa para a maior severidade dos sintomas nesses compartimentos seria uma quantidade superior de fibras nervosas e de expr essão de fator de crescimento nervoso pelo tecido endometriótico em algumas topografias (43, 44, 111, 112) . Wang et al., em 2010 (43), encontraram associação entre uma maior quantidade de fibras nervosas em determinadas topografias do compartimento posteri or (tórus uterino e septo retovaginal) e a presença de disquezia e dispareunia. Esses achados reforçam a teoria de que a quantidade de fibras nervosas expressas em determinadas topografias poderia influenciar diretamente na intensidade dos sintomas apresentados e explica a heterogeneidade de manifestações clínicas da doença que observamos na prática clínica. No presente estudo também observamos uma correlação entre dismenorreia severa e endometriose superficial de compartimento posterior. Dessa forma, é possível que essa expressão de fibras nervosas seja aumentada em determinados compartimentos da pelve, independentemente do tipo de endometriose apresentado (superficial ou profunda). Disúria com intensidade ≥7 apresentou associação com en dometriose profunda de compartimento anterior tanto nas análises simples como na análise multivariada, esta última com um OR bastante significativo de 15,56. Disúria e endometriose do compartimento anterior vêm sendo correlacionadas por diversos autores de forma consistente, o que foi confirmado pelo elevado valor de OR encontrado no presente estudo (31, 35, 60). A combinação de múltiplos compartimentos acometidos pela endometriose profunda foi associada a uma maior frequência de sintomas dolorosos severos (dismenorreia ≥7, dor pélvica acíclica ≥7, disquezia ≥7) e também a uma maior chance de infertilidade. De forma similar, Montanari et al. em 2019 (60) observaram uma correlação entre o número de compartimentos envolvidos pela endometriose e uma maior intensidade dos sintomas dismenorreia (p<0,001) e disquezia (p=0,012). Chapron et al. em 2012 (54) também encontraram que pacientes com 2 ou mais lesões de endometriose profunda apresentaram maiores valores médios de score de sintomas gastrointestinais em comparação àquelas com apenas 1 lesão (6,4 ± 2,9 versus 3,9 ± 3,5, p<0,001). Em 2016, Santulli et al. (73) observaram que as 61 pacientes com infertilidade apresentavam um maior número médio de lesões de endometriose profunda (3,2 ± 2 versus 2,7 ± 1,8; p=0,004) e uma maior frequência de endometriose intestinal (45,3% versus 26%; p<0,001) em comparação àquelas sem esse sintoma. Esses achados parecem estar relacionados ao fat o da endometriose de retossigmoide estar frequentemente associada a múltiplas outras topografias de endometriose profunda e da mesma forma ser considerada responsável pela presença de dismenorreia severa, sintomas gastrointestinais e infertilidade por diversos autores (54, 60, 62, 73, 104). Em relação à endometriose superficial, apesar de estudos anteriores relatarem uma associação desse tipo de endometriose com a presença de sintomas dolorosos (62, 65), no presente estudo observamos que essas pacientes apresentaram uma menor intensidade de dor quando comparadas àquelas com endometriose profunda. Além disso, quando avaliamos a associação entre os compartimentos acometidos pela endometriose superficial isolada e os sintomas, foi encontrada apenas correlação entre compartimento posterior e dismenorreia severa. O número limitado de pacientes da amostra com esse tipo de endometriose (n=149) pode ter influenciado no poder estatístico, portanto novos estudos com maiores casuísticas são necessários para esclarecer essa associação. Entretanto, ao avaliarmos o tamanho das lesões peritoneais de forma não isolada, encontramos associação entre lesões ≥1 cm e <3 cm e os sintomas dismenorreia, dispareunia e disquezia severas. Como essa correlação não ocorreu de forma linear entre as categorias de tamanhos de lesões analisados, é possível que tenha ocorrido viés devido à coexistência com endometriose profunda. Da mesma forma, a endometriose ovariana não foi relacionada a nenhum sintoma doloroso nem à infertilidade, o que já foi previamente confirmado por diversos autores (31, 54, 73) . Uma menor quantidade de fibras nervosas encontradas nas lesões de e ndometriose superficial e ovariana em comparação à endometriose profunda é descrita na literatura e pode explicar esses achados (43- 45, 113). Em uma análise posterior comparando os diferentes fenótipos da endometriose (superficial, ovariana e profunda) e sua respectiva associação com as 62 comorbidades encontradas em nossa amostra, foi observada uma associação entre a presença de síndromes dolorosas (enxaqueca, fibromialgia, síndrome do intestino irritável, síndrome miofascial e síndrome da bexiga dolorosa) e uma maior frequência de end ometriose superficial e menor de endometriose profunda. É comum a presença de outras doenças causadoras de dor crônica em concomitância com a endometriose, fato relacionado a alterações no sistema nervoso periférico em comum, como hipersensibilidade visceral, por exemplo (48). McKinnon et al., em 2012 (44), encontraram correlação entre uma maior intensidade de dor durante a menstruação em pacientes com endometriose peritoneal associada à presença de fibras nervosas , em comparação àquelas em que não foram identificadas fibras nervosas em sua proximidade (8,8 ± 0,5 versus 6,5 ± 0,8; p=0,018) . Além disso, esses mesmos autores não observaram essa mesma diferença nas pacientes com endometriose profunda. Essa divergência na quantidade de fibras nervosas encontradas nas lesões de endometriose peritoneal pode explicar o motivo pelo qual algumas mulheres apresentam dor intensa e outras são assintomáticas. Como as pacientes selecionadas para a casuística do pr esente estudo foram aquelas com indicação de cirurgia, é possível que tenha ocorrido uma seleção de mulheres com maior sensibilidade dolorosa e consequentemente endometriose superficial mais sintomática, além de uma maior chance de outras doenças causadora s de dor crônica em concomitância. Na análise estatística envolvendo a classificação da endometriose (superficial, ovariana e profunda) , a presença de infertilidade foi associada à endometriose profunda dos compartimentos anterior e posterior, e não à endometriose superficial isolada. Na análise das topografias das lesões encontramos uma associação entre endometriose peritoneal (tanto isolada como em concomitância com outras lesões) e infertilidade, em conco rdância com outros estudos prévios (72-74). Entretanto, dentre os três estudos existentes na literatura que avaliam a associação entre infertilidade e as topografias de endometriose, apenas um incluiu pacientes com endometriose profunda e utilizou a mesma classificação da endometriose que utilizamos (73). Santulli et al., em 2016 (73), encontraram uma incidência aumentada de endometriose superficial isolada e endometriose profunda intestinal 63 em mulheres com infertilidade, em comparação com aquelas sem esse sintoma (22,8% versus 13,7%; p<0,001 e 37,5% versus 30,6%; p=0,039, respectivamente). Dois possíveis vieses podem ter influenciado esses resultados discordantes: primeiro, a possibilidade de concomitância de diferentes fenótipos da endometriose na mesma paciente (por exemplo : superficial e profunda, superficial e ovariana) ; segundo, como nossa amostra incluiu apenas pacientes cirúrgicas, pode ter ocorrido seleção de uma menor proporção de mul heres com endometriose superficial e infertilidade em comparação àquelas com endometriose superficial e dor, devido a diferentes critérios utilizados para a indicação de cirurgia. Reis et al., em 2020 (65), compar aram 203 mulheres com endometriose peritoneal isolada confirmada com 1 292 controles sem endometriose e encontraram um risco aumentado de infertilidade primária no grupo com endometriose superficial (razão de prevalência ajustada de 1,83; IC 1,46-2,24). Portanto, é provável que a associação entre infertilidade superficial isolada e infertilidade exista, porém não foi identificada em nossa amostra. Considerações finais No presente trabalho observamos associação entre as diferentes topografias da endometriose pélvica e a ocorrência de sintomas específicos (dismenorreia, dispareunia, dor pélvica acíclica, disquezia, disúria e infertilidade), em uma amostra de 1116 pacientes, a maior descrita até o momento em estudos semelhantes. Foi reforçada a correlação entre endometriose profunda e os diferentes compartimentos acometidos pela mesma e sintomas dolorosos severos, assim como maior chance de infertilidade. Além disso, encontramos associação entre algumas características clínicas das pacientes , o estadiamento da r -ASRM, o tamanho das lesões e a intensidade dos sintomas. Os pontos fortes deste estudo são a sua grande amostra com um mínimo de dados faltantes, a coleta dos dados intraoperatórios com as localizações das lesões em uma ficha padronizada e a confirmação histológica de todos os casos. 64 Como limitações, podemos citar o modelo retrospectivo e o fato de ter sido realizado com pacientes cirúrgicas captadas em centros de referência para o tratamento da endometriose, o que pode ter contribuído para a seleção de mulheres mais sintomáticas e com doença mais gra ve. Além disso, não foi a valiada a presença de adenomiose, que pode representar um fator de confusão para a intensidade dos sintomas. Alguns achados necessitam de novos estudos para um melhor esclarecimento. Dentre eles podemos citar: outros fatores que possam influenciar na intensidade dos sintomas dispareunia e dor pélvica acíclica, o papel da endometriose superficial isolada na in fertilidade, a associação entre os diferentes compartimentos da endometriose superficial e sintomas específicos. Os resultados encontrados podem ser de grande valia na prática clínica para a interpretação dos sintomas das pacientes e sua correlação com os exames de imagem e achados cirúrgicos, além de auxiliarem na decisão de um tratamento mais individualizado e na investigação de outras possíveis causas de dor quando pertinente. 65 CONCLUSÕES 66 6. CONCLUSÕES • As características das pacientes, como idade, IMC e padrão menstrual, influenciam na intensidade dos sintomas dolorosos e infertilidade; • As diferentes topografias das lesões de endometriose pélvica estão associadas a sintomas específicos; • O estadiamento IV da r -ASRM está associado a sintomas dolorosos mais severos e infertilidade; • A endometriose profunda está associada a sintomas dolorosos mais severos e infertilidade; • Os compartimentos da endometriose profunda estão associados a sintomas específicos; • A combinação de compartimentos da endometriose profunda está associada a sintomas dolorosos mais severos e infertilidade. 67 ANEXOS 68 7. ANEXO A - Ficha de coleta de dados da laparoscopia e estadiamento da endometriose. Nome: Hospital: Sala: Circulante: ADHESION:( ) Sim ( ) Não LASER: ( ) Sim ( ) Não Eq. Cirurgia Realizada: Data: Estadio: Ciclo: Endométrio: ( ) Normal ( ) Pólipo ( ) Espessamento Histeroscopia: ( ) Não ( ) Cirúrgica ( )Diagnóstica/ normal Exame Físico - Toque: ( ) Normal ( ) Nódulo retrocervical/sigmoide ( ) Outros Exame Físico - Toque: ( ) Normal ( ) Nódulo retrocervical/sigmoide ( ) Outros ___________________ AP: CA125: DUM: Mirena: ( )Sim / ( )Não Aderências Bloqueio de Fundo de saco Parcial Completo Peritônio Bexiga Ureter (aderido/extrínseco) Outros (especificar) Ovário direito Superficial Endometrioma Outro Cisto Ovário esquerdo Superficial Endometrioma Outro Cisto Bexiga (Muscular) Ureter (Infiltrado/Intrínseco) Hidronefrose Retrocervical (LUS) Septo: Vagina (Muscular) Retossigmóide Delgado Apêndice 69 Tubas Lesão Serosa Leve Lesão Serosa Moderada / Moderada Imobilidade Imobilidade Severa Obstrução Completa Pararretal Ligamento redondo Outros - EDT parede - Miomas - Adenomiose - Outros Cromotubagem Positiva à esq Negativa à esq Negativa à dir Positiva à dir Ressecção de todos focos visíveis: ( ) Sim / ( ) Não [__________________________________________] Complicações: 70 Estadio I ( 1 – 5 pontos) ____ Estadio II (6-15 pontos) ____ Estadio III (16-40 pontos) ____ Estadio IV (> 40 pontos) ____ ENDOMETRIOSE 3 cm Peritônio SUPERFICIAL 1 2 4 PROFUNDA 2 4 6 OVÁRIO D SUPERFICIAL 1 2 4 PROFUNDA 4 16 20 E SUPERFICIAL 1 2 4 PROFUNDA 4 16 20 OBLITERAÇÃO DO FUNDO DE SACO POSTERIOR PARCIAL COMPLETA 4 40 ADERÊNCIAS 2/3 Envolvidos OVÁRIO D MEMBRANOSA 1 2 4 DENSA 4 8 16 E MEMBRANOSA 1 2 4 DENSA 4 8 16 TROMPA D MEMBRANOSA 1 2 4 DENSA 4* 8* 16 E MEMBRANOSA 1 2 4 DENSA 4* 8* 16 *Se as fímbrias tubárias estiverem totalmente envolvidas por aderências, mude o escore para 16. Endometriose Adicional: ______________ Patologias Associadas: _______________ Usar em caso de trompas e ovários normaisE D Usar em caso de trompas e ovários anormaisE D 71 REFERÊNCIAS 72 8. REFERÊNCIAS 1. Viganò P, Parazzini F, Somigliana E, Vercellini P. Endometriosis: epidemiology and aetiological factors. Best Pract Res C lin Obstet Gynaecol. 2004;18(2):177-200. 2. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, Lambert A, Kennedy S, Zondervan K, et al. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease. Fertil Steril. 2008;89(3):538-45. 3. Bellelis P, Dias JA, Podgaec S, Gonzales M, Baracat EC, Abrão MS. Epidemiological and clinical aspects of pelvic endometriosis –a case series. Rev Assoc Med Bras (1992). 2010;56(4):467-71. 4. Practice bulletin no. 114: management of endometriosis. Obstet Gynecol. 2010;116(1):223-36. 5. Simoens S, Dunselman G, Dirksen C, Hummelshoj L, Bokor A, Brandes I, et al. 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