Endometriose Aspectos clínicos do diagnóstico ao tratamento

FEMINA 2021;49(3):134-41134 | CAPA 1. Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil. Descritores Endometriose; Diagnóstico; Tratamento Autor correspondente: Julio Cesar Rosa e Silva Av. Bandeirantes, 3.900, Vila Monte Alegre, 14049-900, Ribeirão Preto, SP, Brasil. [email protected] Como citar: Rosa e Silva JC, Valerio FP, Herren H, Troncon JK, Garcia R, Poli Neto OB. Endometriose – Aspectos clínicos do diagnóstico ao tratamento. Femina. 2021;49(3):134-41. Endometriose Aspectos clínicos do diagnóstico ao tratamento Julio Cesar Rosa e Silva1, Fernando Passador Valerio1, Helmer Herren1, Julia Kefalás Troncon1, Rodrigo Garcia1, Omero Benedicto Poli Neto1 CAPA RESUMO A suspeita clínica de endometriose geralmente envolve a história clínica da paciente e exame físico, abordando sua sintomatologia e histó- ria pessoal e familiar. Entretanto, a apresenta- ção clínica da doença varia consideravelmente, sem características clínicas patognomônicas, fato que dificulta o seu diagnóstico. Um diag- nóstico presuntivo de endometriose pode ser fortemente sugerido pela ultrassonografia transvaginal e pela ressonância magnética em casos de endometrioma ou endometriose in- filtrativa profunda. No entanto, esses exames de imagem não possuem a sensibilidade e a especificidade necessárias quando se tra- ta de endometriose peritoneal superficial. O biomarcador sérico mais utilizado na investi- gação da endometriose foi o CA-125, que não apresenta sensibilidade (70%-75%) suficiente para sua indicação na prática clínica. Portan- to, apesar de seu risco e alto custo, a video- laparoscopia e a análise anatomopatológica subsequente ainda se apresentam como o procedimento padrão-ouro para o diagnósti- co definitivo de endometriose. Assim, com o objetivo de demonstrar quais exames seriam necessários para o diagnóstico dessa doença, realizamos uma revisão sistemática da litera- tura, cujos dados estão descritos a seguir. FEMINA 2021;49(3):134-41134 | FEMINA 2021;49(3):134-41 | 135 ENDOMETRIOSE – ASPECTOS CLÍNICOS DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO INTRODUÇÃO A endometriose é uma afecção clínica e recorrente ca- racterizada pela presença de tecido endometrial fun- cional fora da cavidade uterina e do miométrio. Embo- ra seja considerada uma doença do século XX, é uma entidade reconhecida desde o século XVII, tendo sido detalhadamente descrita pela primeira vez por Von Ro- kitansky, em 1860, porém sua visão moderna surgiu com Sampson, em 1927.(1) Acredita-se que 6% a 10% das mulheres em idade re- produtiva, 50% a 60% de adolescentes e adultas com dores pélvicas e até 50% de mulheres com infertilidade sejam afetadas pela doença. (2) Contudo, em seus está- gios iniciais ou em mulheres inférteis assintomáticas e oligossintomáticas, pode ser subdiagnosticada. É considerada uma doença benigna, ocasionalmente acompanhada por tumores ovarianos malignos, espe- cialmente endometrioides e adenocarcinomas de célu- las claras, dependendo do nível de progressão, órgãos adjacentes afetados e recorrência. (3-6) Tal doença tem sido considerada atualmente como um problema de saúde pública, tanto por seu impacto na saúde física e psicológica como pelo impacto socioeconômico decor- rente dos custos para o seu diagnóstico, tratamento e monitoramento. Nos últimos 30 anos, estudos estão sendo realizados com o objetivo de desvendar essa enigmática e com- plexa doença, buscando entender que diferentes meca- nismos etiopatogênicos e fisiopatológicos estão envol- vidos, bem como novas terapias. ETIOPATOGENIA Durante a metade do século XX, foram propostas vá- rias teorias envolvendo a histogênese da endometrio- se, baseadas em evidência clínica e experimental. Há três principais teorias, revisadas por Ridley,(7) que foram agrupadas nas categorias: 1. Transplantação; 2. Metaplasia celômica; e 3. Indução metaplásica devida a fatores bioquímicos e endógenos da cavidade peritoneal. Entretanto, nenhuma dessas teorias isoladamente consegue justificar a localização de lesões em todos os casos descritos na literatura.(7) A teoria mais aceita é a postulada por Sampson, em 1927,(1) de que haveria aderência de tecido endometrial pós-menstrual na cavidade peritoneal e demais órgãos, decorrente de fluxo tubário retrógrado. Praticamente 90% das mulheres com tubas uterinas pérvias apresentam fluxo retrógrado, no entanto somente 10% delas apresen- tariam endometriose. Portanto, outros fatores associados a tal fluxo seriam capazes de permitir a implantação de tecido endometrial fora da cavidade uterina. A metapla- sia de células da linhagem peritoneal explica a endome- triose em homens, em pré-púberes e em mulheres que nunca menstruaram e a presença de lesões em sítios atí- picos, como cavidade pleural e meninges. A presença de células endometriais viáveis na luz de vasos sanguíneos e linfáticos sugere que focos en- dometrióticos distantes podem surgir, em decorrência da disseminação dessas células por via hematogênica e linfática, explicando, assim, lesões na pleura, cica- triz umbilical, espaço retroperitoneal, vagina e colo do útero.(8,9) Os mecanismos envolvidos associando endo- metriose e infertilidade ainda não foram plenamente esclarecidos; as propostas compreendem: alterações no microambiente folicular ou no oócito, falência na im- plantação, disfunção ovulatória, defeitos imunológicos, hiperativação de macrófagos peritoniais,(10) alteração das citocinas no fluido folicular e na circulação sanguínea, síndrome do folículo luteinizado não roto, alterações no desenvolvimento embrionário precoce, aumento da apoptose celular em células da granulosa, além de alte- rações endócrinas como fase lútea inadequada e hiper- prolactinemia.(11) Há tendência à predisposição genética e constitucional à doença. (12) Além das alterações cita- das, é plausível que distorções anatômicas pélvicas es- tejam relacionadas à redução da fertilidade encontrada em pacientes portadoras de endometriose. Alguns es- tudos observacionais de fertilização in vitro, com ciclos naturais, demonstraram que a fase folicular é significati- vamente mais longa e a taxa de fertilização é menor em pacientes com endometriose mínima ou leve, quando comparadas àquelas com fator tubário e infertilidade sem causa aparente.(13) Recentemente, uma hipótese para a etiopatogênese da endometriose vem sendo estudada. Ela sugere que células-tronco endometriais (denominadas endometrial Mesenchymal Stem Cells ou eMSC) alteradas atingem a cavidade peritoneal com a menstruação retrógrada e se implantam no peritônio; ou que eMSCs normais pode- riam implantar-se em peritônio com receptividade au- mentada; ou ainda as duas coisas combinadas. A origem do endométrio ectópico tem sido objeto de muita investigação. Estudos propõem elucidar as alte- rações moleculares, tanto no endométrio tópico quanto no microambiente peritoneal, que favoreçam a forma- ção de lesões endometrióticas. Possivelmente, ambos se encontram alterados, permitindo adesão, invasão, proliferação e crescimento das lesões. Assim, a suscetibilidade das mulheres que padecem de endometriose depende da interação de fatores ge- néticos, imunológicos, hormonais e ambientais. (8,9) Sen- do assim, temos uma doença enigmática e de difícil compreensão, cuja etiopatogenia complexa nos impõe a necessidade de conhecimento profundo de diferentes aspectos fisiopatológicos. FEMINA 2021;49(3):134-41 136 | CAPA QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO A endometriose pode se mostrar assintomática em 2% a 22% das mulheres,(14) mas, na maioria dos casos, a sinto- matologia envolve dismenorreia, dispaurenia, dor pélvi- ca não cíclica, disquesia, disúria, alterações nos hábitos intestinais e, frequentemente, infertilidade.(15) No entan- to, a apresentação clínica é muito variável e nenhum desses sintomas é específico para a endometriose, difi- cultando o seu diagnóstico.(16) Inicialmente a endometriose é investigada com base na história clínica da paciente, questionando-se sobre sintomatologias e antecedentes pessoais e familiares, e no exame físico.(17) No entanto, por causa da sintomato- logia variada, da similaridade de sintomas entre várias doenças ginecológicas, da inexistência de um achado clí- nico patognomônico, da alta prevalência de endometrio- se assintomática e da sua fraca correlação com a gravida- de da doença, esse tipo de diagnóstico é inconclusivo.(18) Um histórico completo com a identificação de sinto- mas altamente sugestivos de endometriose, apesar de não ser de grande significado diagnóstico, pode ser im- portante para determinar um grupo de alto risco para endometriose. Assim, apenas esse grupo será conduzido para procedimentos diagnósticos detalhados. Além dis- so, a identificação da população de alto risco aumentará a especificidade e a sensibilidade dos testes diagnósti- cos subsequentes da endometriose.(16) O diagnóstico da endometriose pode ser fortemen- te sugerido por meio de ultrassonografia transvaginal e ressonância magnética. No entanto, esses exames não apresentam sensibilidade e especificidade ade- quadas.(16) O único biomarcador sérico usado com certa frequência em pacientes com endometriose é o CA-125, que mostrou potencial diagnóstico para endometriose moderada/grave. No entanto, o CA-125 apresentou baixa sensibilidade, com valores de 24% a 94% na concentra- ção de corte de 35 U/mL.(19) Assim, até o momento, o padrão-ouro para o diagnós- tico de endometriose consiste na laparoscopia e no diag- nóstico histológico baseado nas lesões, sendo este último de importância controversa.(20) Dessa forma, a identificação visual ou histológica do tecido endometriótico na cavida- de pélvica durante a cirurgia não é apenas o melhor teste disponível, mas o único teste de diagnóstico para endo- metriose que é usado rotineiramente na prática clínica.(20) O diagnóstico cirúrgico tem muitas desvantagens, quando comparado com um diagnóstico minimamente invasivo, tais como riscos inerentes ao próprio procedi- mento (dano ao órgão, hemorragia, infecções e formação de aderência), complicações anestésicas e alto custo fi- nanceiro associado ao paciente e ao sistema de saúde.(15) Além disso, apenas um terço das mulheres que realizam um procedimento laparoscópico receberá diagnóstico de endometriose, portanto muitas mulheres livres de doen- ças são desnecessariamente expostas a esse risco. Ainda, uma situação que agrava o quadro para o diag- nóstico de endometriose é o tempo, pois ainda hoje o tempo médio desde o início dos sintomas até o diag - nóstico cirúrgico varia de cinco a dez anos. (21) E esse atraso tem consequências significativas para a progres- são da doença, uma vez que impede o tratamento pre- coce, que é importante para a melhora dos níveis de dor, bem como para o funcionamento físico e psicológico.(15) ALTERNATIVAS DIAGNÓSTICAS NÃO INVASIVAS POR IMAGEM Os exames de imagem mais utilizados para confirmação diagnóstica em pacientes com suspeita de endometrio- se são a ultrassonografia transvaginal e a ressonância magnética da pelve, por sua sensibilidade e especifi- cidade, que variam de 80% a 94%. Ambos os métodos têm suas indicações e limitações, não existindo até o momento superioridade de um método sobre outro.(22,23) A ultrassonografia tem como principais limitações a identificação de lesões em região de abdome supe- rior, ser operador dependente e difícil treinamento de ultrassonografistas para a investigação de lesões, com curva de aprendizado para a realização de exame espe- cializado mais longa. Por outro lado, estudos apontam que a ressonância magnética é superior à ultrassono- grafia transvaginal na interpretação de imagens, porém tem como barreiras o alto custo e a impossibilidade de realização da avaliação dinâmica de sinais indiretos de acometimento pélvico, como aderências.(24,25) Apesar da grande aplicabilidade de métodos radioló- gicos no auxílio do diagnóstico e da programação cirúr- gica da paciente com endometriose, o rastreio de lesões frequentemente é realizado de maneira inadequada, subnotificando lesões, e, quando feito adequadamente, por vezes as descrições são realizadas de forma incor - reta ou incompleta, o que pode comprometer a realiza- ção correta do seguimento clínico e do planejamento de procedimentos invasivos. Dessa forma, estudos pro- põem medidas tanto para exames ultrassonográficos quanto para ressonância magnética, a fim de padronizar os passos técnicos para sua realização e descrição das lesões encontradas e, dessa maneira, permitir um pla - nejamento cirúrgico mais adequado, com dados mais fidedignos aos achados intraoperatórios.(26) ULTRASSONOGRAFIA TRANSVAGINAL E PROTOCOLO IDEA Pela fácil acessibilidade, inocuidade e baixo custo, a ultrassonografia é a primeira escolha em exames não invasivos para avaliação de pacientes com suspeita clí- nica de endometriose. Tanto ultrassonografia transvagi- nal quanto transretal são capazes de identificar lesões intestinais com precisão na descrição de suas carac - FEMINA 2021;49(3):134-41 | 137 ENDOMETRIOSE – ASPECTOS CLÍNICOS DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO terísticas e localização, porém, a aplicabilidade da via transretal se torna limitada uma vez que é menos to- lerada pelas pacientes e outros possíveis sítios de le- sões pélvicas são mais facilmente identificados pela via transvaginal.(27) A ultrassonografia transvaginal é capaz de identificar tanto lesões propriamente ditas, evidenciadas como no- dulações ou espessamentos em estruturas acometidas, como sinais indiretos de comprometimento pélvico, por meio da avaliação da mobilidade dos órgãos pélvicos. Em 2016, foi proposta, em um consenso de especialistas, a realização do International Deep Endometriosis Analysis (IDEA), uma avaliação ultrassonográfica sistemática da pel- ve feminina com suspeita clínica de endometriose com o intuito de pormenorizar os passos técnicos para que to- dos o sítios de maior incidência da doença pudessem ser rastreados e descrever adequadamente as lesões, quando encontradas, quanto à sua localização e características, permitindo maior abrangência na investigação.(26) Esse estudo preconiza a realização do exame ultras - sonográfico em quatro etapas, não importando a sua ordem de realização; são elas: • Avaliação de útero e anexos: como habitualmente é realizada, verificando-se a mobilidade uterina em relação às estruturas adjacentes; • Avaliação de soft markers: avaliação de regiões com alteração na consistência da estrutura avaliada e verificação da mobilidade ovariana; • Avaliação do comprometimento do fundo de saco de Douglas: com a utilização do sinal do deslizamento em tempo real; • Avaliação de compartimentos anterior e posterior: a fim de identificar lesões em região vesical e vias urinárias e alças intestinais. Quando são encontradas lesões, devem-se identificar o local em que elas se encontram, a distância da borda anal e se são intestinais, bem como aferir o tamanho delas, com medidas em três planos ortogonais, devendo constar no laudo final. O emprego de pressão com o transdutor sobre o colo uterino e fundo de saco vaginal ou a utilização da pal - pação abdominal com a mão livre em fundo uterino pode auxiliar na observação do deslizamento dessas estruturas e possivelmente evidenciar ovários fixos à parede lateral abdominal, medialmente ao útero ou ao ligamento uterossacro. Em regiões anexiais, a presença de massas sugestivas de endometriomas tem grande importância, pois, além de elas acarretarem transtornos de infertilidade e dor pélvica crônica, também podem ser indicativas de pos - síveis outras lesões de endometriose, como nódulos de endometriose profunda e aderências. O achado ultrassonográfico denominado kissing ova- ries, que consiste na visualização de ambos os ovários se tocando na região posterior uterina, está relacionado com 18,5% dos casos de endometriose em alças intesti- nais, contra 2,5% das pacientes sem esse achado ultras- sonográfico, e a 92,5% dos casos de acometimento das trompas uterinas, contra 33% das que não apresentam tal alteração radiológica.(28) O endometrioma é identificado no exame ultrasso- nográfico como uma lesão cística, de conteúdo espesso, homogêneo, com pouca vascularização ao estudo Do- ppler e com a aparência denominada padrão em “vidro fosco”. Na gestação, pode ocorrer a decidualização, com mudanças de suas características, mostrando-se como lesão irregular, com papilas vascularizadas e conteúdo de baixa ecogenicidade, por vezes sendo confundida com lesão maligna. A depender do local de acometimento da comorbida- de, a lesão de endometriose pode ser evidenciada ul - trassonograficamente como áreas de diferentes formas de ecogenicidade. Lesões retrocervicais e em ligamentos uterossacros se caracterizam como áreas irregulares, com ecogenici- dade iso ou hipoecogênicas. Habitualmente, os ligamen- tos uterossacros são de difícil visualização pelo exame ultrassonográfico, porém, quando acometidos por foco de endometriose, tornam-se espessados e passíveis de visualização, que pode ser facilitado se houver líquido livre em cavidade, mesmo que em pequena quantidade. Frequentemente, as pacientes com comprometimento dessa região apresentam dor ao se pressionar o trans - dutor contra a lesão. O acometimento do nervo hipogás- trio e do plexo sacral pode ocorrer quando há endome- triose retro e paracervical.(29) Lesões acometendo a parede vaginal podem ser de difícil percepção à primeira vista, pois podem ocorrer como um espessamento da região hipoecoica da pare- de vaginal e ser hipo ou isoecoica, e, em alguns casos, podem surgir acompanhadas de áreas císticas em con- junto com a nodulação. A infusão de 20-50 mL de gel em fundo de saco vaginal, previamente à introdução do transdutor, pode gerar uma interface com melhor evi- dência dessas lesões. É aconselhável a suspeita, e por - tanto a avaliação mais pormenorizada da parede vagi- nal, quando é evidenciada alteração de ecotextura em região de septo retovaginal, definida anatomicamente como a região que se estende do introito vaginal até a porção inferior do colo uterino, e em fórnice vaginal, de- finido como a área entre a porção inferior do colo uteri- no e a dobra peritoneal em fundo de saco de Douglas.(30) A definição da localização precisa da lesão de endo- metriose, que pode estar acima ou abaixo da reflexão do peritônio, é de extrema importância na programação cirúrgica, uma vez que lesões acometendo fórnice va - ginal e septo retovaginal não são visualizadas durante laparoscopia sem a correta dissecção desses espaços, o que torna esse procedimento mais trabalhoso e com FEMINA 2021;49(3):134-41 138 | CAPA mais riscos de complicações no intraoperatório, deven- do ser realizado por profissionais experientes. A refle- xão peritoneal do fundo de saco de Douglas se encontra aproximadamente à 7 cm da borda anal. A avaliação do compartimento posterior segue com a varredura das alças intestinais desde o septo retovagi- nal, como descrito anteriormente, até o sigmoide. O pre- paro intestinal por vezes pode auxiliar na investigação de lesões intestinais, porém estudos recentes mostram que, quando a investigação é realizada por profissional experiente, resultados semelhantes são encontrados tanto com preparo intestinal prévio quanto sem ele, ou seja, o preparo intestinal deve ser reservado para casos específicos em que o exame é de difícil execução. Para melhor padronização da localização da lesão, o IDEA propôs a divisão das regiões intestinais em reto baixo, sendo essa a região não visualizada laparoscopicamen- te, e, portanto, abaixo da reflexão peritoneal do fundo de saco de Douglas, desse limite até próximo ao tórus uterino como reto alto, acima do tórus uterino até re- gião de fundo uterino como transição retossigmoide, e acima do fundo uterino como sigmoide.(26) As lesões de endometriose normalmente são eviden- ciadas no trato digestivo na parede anterior das alças, notando-se um espessamento hipoecoico da camada muscular intestinal. Elas podem se manifestar como lesões únicas, multifocais (mais de uma lesão acome- tendo o mesmo segmento intestinal) ou multicêntricas (lesões ocorrendo em mais de uma região intestinal). A descrição adequada do número de lesões, seus tama - nhos, distância da borda anal e acometimento ou não de camadas mais profundas da parede da alça é de ex- trema importância para a programação de realização de shaving intestinal, ressecção com grampeador intestinal discoide ou ressecção com grampeador linear. O exame em compartimento anterior abrange a ava - liação de bexiga, espaço vesicuterino e ureteres. O aco- metimento vesical se dá mais frequentemente na base e cúpula da bexiga, e em menor proporção nas regiões de trígono e bexiga extra-abdominal. As lesões de endo- metriose profunda em compartimento anterior podem se apresentar como nódulos hipoecoicos, regulares ou não e acometimento muscular ou da submucosa vesical.(29) A obliteração ou não do espaço vesicuterino pode ser evidenciada com a realização do teste do deslizamento, com evidência de deslizamento entre a parede posterior vesical e a parede anterior uterina. A presença de sinal de deslizamento negativo não necessariamente está corre- lacionada com endometriose, visto que outras situações, como cesárea prévia, podem se apresentar dessa forma. A avaliação de ureter distal deve ser realizada e se- guida desde sua porção intravesical até a altura das artérias ilíacas comuns. A distância da lesão da junção vesicoureteral deve ser descrita a fim de programar ci- rurgicamente a necessidade de reimplante ou reanas - tomose primária ureteral. A evidência da dilatação em seu trajeto e a não visualização de peristalse podem sugerir obstrução por compressão extrínseca ou infiltra- ção intrínseca pela doença. Em todas as mulheres com endometriose profunda, a complementação ultrasso- nográfica com exame via abdominal para identificação renal deve ser realizada, a fim de avaliar a existência de hidronefrose causada por estenose ureteral, uma vez que a evidência de endometriose acometendo ureter pode ser subestimada quando somente for utilizada a via transvaginal. Sítios raros de acometimento por endometriose, como pleura e diafragma, não devem ser rastreados rotineira- mente, por sua baixa incidência, sendo reservada a inves- tigação aprofundada dessas localidades caso a paciente tenha queixas compatíveis com tal acometimento. RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NA ENDOMETRIOSE A ressonância magnética é usualmente realizada como forma adicional em casos complexos de endometriose e para programação cirúrgica mais precisa em determi- nados casos em que a ultrassonografia mantiver incer - tezas. Em 2017, a European Society of Urogenital Radiology (ESUR) propôs protocolos para a padronização das in- terpretações dos exames e da indicação de ressonância magnética em endometriose.(30) As recomendações propostas propõem que seja rea- lizada a manutenção da ultrassonografia transvaginal como primeira escolha para a investigação da paciente com suspeita clínica de endometriose e que a ressonân- cia seja solicitada em casos de queixas típicas com re- sultados negativos na ultrassonografia ou em casos de lesões em andar superior de abdome ou de múltiplos sítios de lesões.(30) Outro benefício reportado é a curva mais rápida de aprendizado no diagnóstico por imagem de endome- triose, em comparação com a ultrassonografia, e a van- tagem de poder ser realizada por diversos profissionais em tempos distintos, pois a investigação é feita com imagem após o exame, e não durante ele. As lesões ovarianas, a depender de sua etiologia, podem ser mais bem diferenciadas pelas imagens ob- tidas por ressonância magnética, bem como as lesões em plexo sacral podem ser mais bem identificadas do que quando comparadas com imagens obtidas por ul - trassonografia. TRATAMENTO O tratamento deve ser individualizado, levando-se em conta sempre os sintomas da paciente e o impacto da doença e de seu tratamento sobre a sua qualidade de vida. Uma equipe multidisciplinar especializada deve ser, sempre que possível, envolvida, na tentativa de for- FEMINA 2021;49(3):134-41 | 139 ENDOMETRIOSE – ASPECTOS CLÍNICOS DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO necer um tratamento capaz de abranger todos os aspec- tos biopsicossociais da paciente. O uso de terapias medicamentosas para endometrio- se é baseado no fato de que a endometriose é respon- siva aos hormônios. Duas condições fisiológicas – gravi- dez e menopausa – estão frequentemente associadas à resolução da dor provocada pela endometriose. Os aná- logos farmacológicos dessas condições são os proges - tagênios e os contraceptivos orais combinados (COCs), que levam a condições hormonais semelhantes à ob- servada durante a gravidez, e os androgênios e agonis - tas do GnRH (GNRHa), que promovem a supressão do estrogênio endógeno. Conforme as evidências documentadas a seguir, po- demos concluir que o tratamento clínico medicamento- so para a dor pélvica associada à endometriose é alta - mente eficaz, com taxas de sucesso que variam de 80% até 100% de melhora e intervalo livre dos sintomas, que pode chegar a até dois anos. As drogas hormonais in- vestigadas – progestagênios isolados, anticoncepcionais orais combinados, gestrinona, danazol e GnRHa – mos - tram-se igualmente efetivas no alívio da dor. Contudo, os efeitos adversos apresentados e os custos são dife- renciados e devem ser levados em consideração quan- do da escolha terapêutica.(31) PROGESTAGÊNIOS E CONTRACEPTIVOS ORAIS COMBINADOS Embora a progesterona cause alterações secretoras no endométrio durante a fase lútea do ciclo menstrual normal, os progestagênios sintéticos causam atrofia en- dometrial por diminuição da síntese de receptores de estrogênio. Kistner, em 1958,(32) foi o primeiro a usar essa classe de medicamento para tratar a endometriose com altas doses de progestagênios, levando a um estado de pseudogravidez. O acetato de medroxiprogesterona (AMP) é um dos progestagênios mais utilizados com o objetivo de tratar a dor pélvica associada a endometriose, porém os da - dos da literatura são controversos. Luciano et al.(33) mos- traram melhora da dismenorreia e da dispaurenia em, respectivamente, 88% e 83% das pacientes usuárias de 50 mg/dia de AMP oral.(33) Os implantes de endometrio- se apresentavam atrofia e pseudodecidualização após biópsia realizada durante uma laparoscopia diagnóstica posterior.(33) Porém, Harrison e Barry-Kinsella, em 2000,(34) mostraram, em um estudo prospectivo, randomizado e placebo-controlado, que essa medicação não apresen- tou melhora significantemente maior que o placebo no controle da dismenorreia em pacientes com endome- triose depois de 12 semanas de uso contínuo e oral de 50 mg/dia, além de apresentarem alta incidência de efeitos colaterais (40%), como acne, dor localizada e vasodilata- ção, que não foram bem descritos nesse trabalho. O AMP de depósito é uma formulação contracepti- va que tem sido adotada por alguns pesquisadores no tratamento da endometriose. Em um estudo controlado comparativo entre o AMP de depósito de 150 mg a cada 90 dias e o uso de COC associado ao danazol 50 mg/dia, os autores mostraram que os dois tratamentos foram igual e altamente efetivos no controle da dor, princi- palmente após seis meses de tratamento, atingindo-se o máximo de satisfação das pacientes após 12 meses. Porém, promoveram alta incidência de efeitos colate- rais, apresentados por cerca de 30% das usuárias, e não houve avaliação da eficácia dessa abordagem após os 12 meses de tratamento.(35) A gestrinona, um progestagênio com atividade an- drogênica, também tem sido utilizada no tratamento da endometriose e, quando comparada ao GnRHa, parece ter efeito semelhante no controle da dor e na satisfa - ção das pacientes.(36,37) Porém, essa medicação apresenta efeitos colaterais, que muitas vezes não são suportados pelas pacientes, tais como amenorreia, spotting, acne, hirsutismo, edema e ganho de peso, que pode chegar a até 3 kg em seis meses de tratamento. A posologia adequada é de 200 a 300 mg/semana e deve ser sempre seguida pelo parâmetro clínico da amenorreia. Outros progestagênios orais podem ser usados e já foram testados no tratamento da endometriose, tais como acetato de ciproterona, desogestrel, acetato de noretindrona, levonorgestrel, didrogesterona, entre ou- tros, porém mais estudos devem ser realizados para de- finir a sua utilização em pacientes com dor pélvica e endometriose.(38,39) Outras vias de administração de progestagênios têm sido testadas, tais como o implante subdérmico de eto- norgestrel e o sistema intrauterino com liberação de levonorgestrel (SIU-LNG). Existem alguns estudos na li- teratura que evidenciam a boa eficácia do SIU-LNG no alívio da dor associada à endometriose. Vercellini et al., em 1999,(40) e Fedele et al., em 2001,(41) foram os primeiros a testar o SIU-LNG em endometriose, mostrando a sua boa efetividade no controle da dor. Porém, Petta et al., em 2005,(42) em um estudo prospectivo, randomizado e controlado, mostraram uma diminuição importante, já no primeiro mês de uso, da dor pélvica crônica secundá- ria à endometriose. Associada à melhora clínica, obser- vou-se também a diminuição dos valores séricos de CA- 125, marcador tumoral utilizado na prática clínica para o acompanhamento da endometriose.(42) Os COCs são a primeira escolha de tratamento clínico em muitos centros. Vercellini et al., em 1993, (43) realiza- ram o primeiro estudo controlado utilizando essa tera - pêutica e a compararam ao uso do GnRHa, demonstran- do que o uso de COC, mesmo que cíclico, tem eficácia similar à administração de GnRHa na redução da dor pélvica associada à endometriose. (43) Por ser um trata - mento simples, barato, de fácil manejo e com bons re- FEMINA 2021;49(3):134-41 140 | CAPA sultados embasados pela literatura, os COCs têm sido amplamente utilizados no controle da dor pélvica asso- ciada à endometriose. Porém, ainda não está claro qual seria o mecanismo pelo qual esse regime de tratamento age sobre os focos de endometriose. Seria interessante notar que, em pacientes cujo prin- cipal sintoma é a dismenorreia, o uso contínuo de COC, isto é, sem pausa, levando à amenorreia, deve ser consi- derado, promovendo melhores resultados em curto pra- zo no controle da dismenorreia e na melhora da quali- dade de vida das pacientes.(44) AGONISTAS DO GNRH Seu uso em endometriose foi descrito pela primeira vez em 1982, em um estudo-piloto em que cinco pacientes utilizaram essa medicação subcutânea diariamente por um mês e apresentaram melhora clínica significativa.(45) Desde então, vários estudos foram realizados, compa - rando essa classe de drogas com os tratamentos para endometriose já existentes, mostrando excelente res - posta terapêutica, com melhora significativa na dor pélvica associada à endometriose e maior tempo para recidiva dos sintomas e para o aparecimento de lesões císticas ovarianas (endometriomas). O tempo exato de utilização dessa classe de medica- mento no tratamento clínico da dor associada à endo- metriose ainda não está definido na literatura. Alguns autores preconizam o uso por seis meses, outros, por três meses, porém a tendência parece ser utilizar pelo menor tempo necessário. Hornstein et al.(46) compararam o uso de GnRHa por três e seis meses de tratamento em pacientes com dor pélvica associada à endometriose e evidenciaram não haver diferença entre os dois perío- dos de tratamento no que se refere a melhora da dor, tempo de recidiva dos sintomas ou necessidade de tra- tamento clínico ou cirúrgico posterior.(46) Mas, com certeza, o grande inconveniente do uso de GnRHa no tratamento da dor associada à endometriose é a ocorrência de efeitos adversos secundários ao hi- poestrogenismo, sendo os principais as ondas de calor e o ressecamento vaginal, que podem estar presentes em até 90% dos casos. Porém, esses não são os úni- cos efeitos colaterais; entre os menos frequentes, pode- mos citar cefaleia, tontura, labilidade emocional, acne, mialgia, edema, redução do volume mamário, ganho de peso, diminuição da libido e insônia. Outro grande pro- blema é a perda de massa óssea decorrente do hipoes- trogenismo induzido por seu uso, que pode variar de 3% a 6% em um período de seis meses de uso e até 12% em um ano. Para evitar essa perda óssea e minimizar os efeitos colaterais, pode-se utilizar a terapia add-back, que é a utilização de baixas doses de progestagênios isolados ou associados a estrogênios durante o uso de GnRHa.(47) Todavia, considerações cautelosas devem ser feitas quando da análise da prescrição de agonistas do GnRH para mulheres jovens, antes da aquisição do pico de massa óssea. CONCLUSÃO A prevalência da endometriose é bastante elevada, es - pecialmente em pacientes portadoras de infertilidade e dor pélvica crônica. O impacto biopsicossocial dessa intrigante e enigmática doença é elevado, tanto em nível individual como de saúde pública. O tratamento sempre deve ser individualizado, levando em consideração não apenas as evidências existentes em relação à eficácia dos diferentes regimes terapêuticos, mas também todas as demais variáveis determinantes do sucesso terapêu- tico, visando, em última instância, à promoção da me- lhoria global da qualidade de vida das pacientes. REFERÊNCIAS 1. Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the pelvic cavity. Am J Obstet Gynecol. 1927;14(4):422-69. doi: 10.1016/S0002- 9378(15)30003-X 2. Giudice LC. Clinical practice. Endometriosis. N Engl J Med. 2010;362(25):2389-98. doi: 10.1056/NEJMcp1000274 3. Ruiz-Velasco V. Endometriosis. Ciudad de México: Intersistemas; 2004. 4. Fernandez H, Harmas A. [Clinical presentation and natural history of endometriosis]. Rev Prat. 1999;49(3):258-62. French. 5. 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