The characteristics of the hemostatic system in patients with external genital endometriosis

20 5'2023 https://doi.org/10.29296/25877305-2023-05-03 Особенности системы гемостаза у пациенток с наружным генитальным эндометриозом Б. Байгалмаа1, 2, В.О. Бицадзе1, доктор медицинских наук, профессор РАН, А.Г. Солопова1, доктор медицинских наук, профессор, Д.В. Блинов1, 3, 4 , кандидат медицинских наук, Г.К. Быковщенко1 1Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 2Родильный дом «Амгалан», Улан-Батор, Монголия 3Институт превентивной и социальной медицины, Москва 4Московский медико-социальный институт им. Ф.П. Гааза E-mail: [email protected] Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) – распространенное заболева- ние, значительно снижающее качество жизни женщин. В 50% случаев НГЭ сопровождается хронической тазовой болью. Интересным представляется роль системы гемостаза, провоспалительных факторов, системы компле- мента и других биомаркеров в патогенезе НГЭ. В литературе описывается характерное для эндометриоза состояние гиперкоагуляции (локальной и системной), активации провоспалительных молекул, хемокинов и ком- понентов комплемента. Примечательно, что после хирургического удале- ния эндометриоидных очагов биохимические и коагуляционные показа- тели возвращаются к норме. Цель настоящего обзора – обобщить данные по диагностической и прогностической значимости факторов гемостаза, провоспалительных цитокинов, онкомаркеров, иммунологической и гене- тической панели в рамках НГЭ. Ключевые слова: гинекология, эндометриоз, гемостаз, гиперкоагуляция, провоспалительные цитокины, хирургическое вмешательство. Для цитирования: Байгалмаа Б., Бицадзе В.О., Солопова А.Г. и др. Особен- ности системы гемостаза у пациенток с наружным генитальным эндоме- триозом. Врач. 2023; 34 (5): 20–25. https://doi.org/10.29296/25877305- 2023-05-03 целомическая метаплазия эпителия эмбрионального про- исхождения. Есть теория, совмещающая имплантационную теорию и теорию целомической метаплазии, – индукцион- ная. Сходство эндометриальных клеток со стволовыми легло в основу эмбриональной теории, согласно которой, ретроградное попадание мезенхимальных стволовых клеток в брюшную полость и полость таза становится пусковым фактором формирования ранних стадий эндометриоидных очагов [4]. Масштаб проявлений и последствий заболевания тре- бует комплексного диагностического и лечебного подхода. Диагноз НГЭ обычно ставится на основании анамнеза, фи- зикального осмотра, инструментальных визуализирующих исследований (УЗИ, МРТ), а также морфологической вери- фикации по данным биопсии. Наиболее частыми симптома- ми, характерными для НГЭ, являются синдром хронической тазовой боли, диспареуния, болезненные менструации, дис- менорея, бесплодие, а также менее специфические – запоры или диарея, болезненное мочеиспускание, слабость, сни- женный фон настроения, депрессия. При болевой форме НГЭ ведущим симптомом выступает хроническая тазовая боль (ХТБ), значительно снижающая качество жизни (КЖ) женщины [1, 2, 5]. Лечение НГЭ обычно складывается из сочетания меди- каментозной терапии и хирургического вмешательства [1, 2, 6]. В качестве обезболивающего компонента назначаются препараты из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Первой линией терапии НГЭ является монотерапия прогестагенами, альтернативный вариант – комбинированные оральные контрацептивы (КОК), анта- гонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГ нРГ), внутри- маточные спирали с левоноргестрелом (для пациенток, не планирующих беременность). Хирургическое лечение пред- усматривает в большинстве случаев радикальное вмешатель- ство в объеме тотальной гистерэктомии с оофорэктомией, однако при незначительной площади очагов, в отсутствии инфильтрации соседних тазовых структур и невыраженной клинической симптоматике возможен более щадящий вари- ант – энуклеация эндометриоидных кист , аблация гетерото- пий, эксцизия эндометриом. Однако в приоритете радикаль- ный способ лечения ввиду частого рецидивирующего течения заболевания [1, 2, 7, 8]. СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА В последнее время внимание ученых привлекает роль системы гемостаза в патогенезе НГЭ, диагностической и прогностической значимости показателей коагулограммы и местных каскадов свертывания. Целью настоящего обзора является обобщение данных мировой литературы по клю- чевым параметрам гемостаза у женщин с болевой формой НГЭ. В нескольких исследованиях изучались параметры гемостаза у женщин с эндометриозом, и результаты ока- зались противоречивыми. В одних было показано, что у данной когорты пациенток наблюдается состояние гипер- коагуляции, в других достоверных различий показателей коагулограммы в сравнении со здоровыми женщинами не выявлено [9–11]. В ретроспективном исследовании случай-контроль K. Zhao и соавт . приняли участие 413 женщин репродуктив- ного возраста (средний возраст 28,98±3,71 года) с эндоме- триозом яичников (ЭЯ): 143 пациентки со стадиями I–II, 139 женщин – III стадией, 131 пациентка – с IV стадией [12]. Н аружный генитальный эндометриоз (НГЭ) – распро- страненное заболевание, встречающееся у 5–10% жен- щин репродуктивного возраста во всем мире, и характери- зующееся разрастанием эндометрия за пределами матки, часто в яичниках, фаллопиевых трубах или иных органах малого таза [1, 2]. Патологический процесс носит систем- ный характер и отражается в дезадаптации и нарушении функционирования множества метаболических, гормо- нальных, нервных путей [2]. Существует несколько теорий возникновения НГЭ, однако точная причина остается предметом дальнейших исследований. Т ак, одна из них предполагает возникновения эктопических очагов путем миграции и прикрепления жизнеспособных клеток эндоме- трия через ретроградный ток менструации или при опера- тивных вмешательствах на органах малого таза в брюшной полости (имплантационная) [3]. Другой версией служит актуальная тема 215’2023 В качестве контрольной группы были включены 158 жен- щин без ЭЯ. Всем женщинам с ЭЯ была выполнена хирур- гическая операция в соответствии со стадией заболевания. При сравнении показателей активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) сыворотки крови не было обнаружено статистически значимой разницы между пациентками с ЭЯ I–II стадиями (27,4±2,90 с) и контроль- ной группой (27,76±1,79 с), однако существенно укорочен- ное АЧТВ выявлялось у пациенток с ЭЯ III, IV стадиями (26,57±2,67 и 25,83±2,54 с соответственно), в сравнении со здоровыми женщинами (27,76±1,79 с). Значение площа- ди под кривой (AUC) для АЧТВ при анализе ROC-кривой составило 0,66. Кроме АЧТВ, исследовались и другие по- казатели крови, в результате чего было получено, что ком- бинированный анализ СА-125, АЧТВ и D-димера является лучшим методом оценки ЭЯ III и IV стадий с чувствитель- ностью 93,8% и специфичностью 84,7% [12]. В работе X. Ling и соавт . ретроспективно изучалось диагностическое и прогностическое значение факторов гемостаза при эндо- метриозе. В исследуемые группы были включены 48 паци- енток с эндометриозом и 45 здоровых женщин, в качестве контрольной группы. В группе больных с эндометриозом среднее значение АЧТВ было значительно меньше, чем в контрольной группе (31 и 33,5 с соответственно). При про- ведении ROC-анализа AUC АЧТВ при диагностике эндо- метриоза составляла 0,865 при пороговом значении 32,66 с со специфичностью и чувствительностью 77,08 и 82,22%, соответственно. При повторном измерении АЧТВ после проведения лечения мифепристоном в основной группе выявлено его удлинение: с 31 до 34,51±1,06 с (вылеченные пациентки, n=16): до 33,37±0,54 (заметный эффект мифе- пристона, n=14), до 32,97±0,61 (эффективность мифепри- стона, n=9), до 32,11±1,03 (без эффекта от лечения, n=9). Авторы также продемонстрировали, что АЧТВ отрицатель- но коррелировало со средним диаметром эндометриоидно- го очага [13]. K. Zhao и соавт . при оценке показателей гемостаза у женщин с ЭЯ сообщили об отсутствии диагностической значимости такого показателя, как протромбиновое время (ПТВ), для ЭЯ, однако уточнили о необходимости даль- нейших исследований [12]. ПТВ также анализировалось в работе X. Ling и соавт . [13]. В исследуемой группе женщин с эндометриозом до начала лечения мифепристоном ПТВ в среднем составило около 11 с, в то время как в контроль- ной группе – 11,6 с. Диагностическая ценность ПТВ по дан- ным ROC-кривой оказалась 0,793 (95% доверительный ин- тервал [ДИ] – 0,704–0,882) при пороговом значении 11,49 с со специфичностью и чувствительностью 77,08 и 66,67% со- ответственно. С помощью критерия Пирсона обнаружена обратная корреляция ПТВ и диаметра эндометриоидного очага, аналогично показателю АЧТВ. В зависимости от эф- фекта мифепристона, после курса терапии ПТВ изменялось следующим образом: • 12,25±0,45 с – в подгруппе вылеченных пациенток (n=16); • 11,97±0,34 с – в подгруппе заметной эффективности мифепристона (n=14); • 11,49±0,39 с – мифепристон эффективен (n=9); • 11,06±0,24 с – без эффекта (n=9). Т аким образом, при эндометриозе наблюдалось ускоре- ние ПТВ, которое увеличивалось после лечения мифепристо- ном, достигнув наилучших результатов в подгруппе абсолют- ного эффекта терапии. Укороченное тромбиновое время (ТВ) у пациенток с эндометриозом в сравнении с группой здоровых женщин было продемонстрировано в нескольких исследованиях [10, 12–14]. Уменьшение ТВ указывает на состояние гипофи- бринолиза. Однако при многофакторном анализе в работе Z.Y . Chen и соавт ., с поправкой на искажающие факторы (возраст , ИМТ , и др.) корреляция между ТВ и эндометри- озом перестала быть значимой [10]. В упомянутой работе K. Zhao и соавт . найдена статистически значимая за- висимость укорочения ТВ с тяжелой (IV) стадией ЭЯ – 18,21±0,85 с, в то время как при ЭЯ I–II стадии ТВ состави- ло 18,45±0,87 с; при ЭЯ III стадии – 18,29±0,66 с; в группе контроля – 18,31±0,82 с. Это свидетельствует о состоянии гиперкоагуляции (укорочении ТВ), ускоренном преобра- зовании фибриногена в фибрин при тяжелом эндометрио- зе. По данным X. Ling и соавт ., у женщин с эндометриозом до начала терапии мифепристоном ТВ также было меньше в сравнении с контрольной группой (13,8 и 14,3 с соот- ветственно). Площадь под кривой AUC для ТВ оказалась 0,836 при пороговом значении 14,57 со специфичностью и чувствительностью 91,67 и 60,00% соответственно. После лечения мифепристоном ТВ увеличилось до 14,54±0,56 с в подгруппе вылеченных пациенток (n=16) до 14,42±0,41 с – в подгруппе заметного эффекта (n=14), до 13,94±0,33 с – мифепристон эффективен (n=9), до 13,54±0,20 с – без эф- фекта (n=9). Т акже авторы выявили связь между значения- ми ТВ и риском рецидива (чем меньше было ТВ, тем риск рецидива был выше) [13]. В ряде исследований продемонстрировано значимое увеличение D-димера в крови у женщин с патологией эн- дометрия [12, 14]. На примере когорты пациенток с ЭЯ из исследования K. Zhao и соавт . видно, что уровень D-димера статистически значимо повышен при ЭЯ III, IV стадий (0,13±0,04 и 0,14±0,03 мг/л соответственно). При этом жен- щины с ЭЯ I–II стадий имели показатель близкий к тако- вому в контрольной группе здоровых женщин (0,12±0,05 и 0,12±0,04 мг/л соответственно). Значение площади под кривой (AUC) для D-димера составило 0,624 [12]. D. Ding и соавт . в своем поперечном исследовании сообщали о клинически значимой гиперкоагуляции у пациенток с ЭЯ (n=100). По сравнению с контрольной группой здоровых женщин (n=100) у пациенток с ЭЯ уровень D-димера был значительно выше, который достиг практически нормаль- ных значений через 3 мес после хирургического лечения ЭЯ [14]. Авторы высказали предположение, что оперативное удаление эндометриодных очагов приводит к нормализации гемостаза, а также о возможной эффективной терапевтиче- ской опции в виде антикоагулянтной терапии [14]. Интерес- ным представляется ретроспективный анализ 173 пациенток с ЭЯ, из которых в 21 случае был установлен диагноз спон- танного разрыва ЭЯ после операции. Ученые определяли уровни СА19-9, СА-125 и D-димера в предоперационном периоде у всех женщин, включенных в исследование. Ока- залось, что как CA19-9, так и D-димер были значительно повышены в группе с разрывом ЭЯ (343,09±367,67 ЕД/мл против 36,84±40,01 ЕД/мл, 3,39±4,90 мг/л против 0,43± 0,29 мг/л; оба р<0,0001). Значение площади под кри- вой AUC для комбинации CA19-9 и D-димера составляло 0,975 (95% ДИ – 0,939–0,993), со специфичностью 96,69% и чувствительностью 85,71%. Комбинация CA-125, CA19-9 и D-димера показала самое высокое значение AUC до 0,976 (95% ДИ – 0,940–0,993), с чувствительностью 95,24% и спе- цифичностью 87,50%. Т аким образом, показано, что комби- актуальная тема 22 5'2023 нация СА19-9 и D-димер могут прогностически важными маркерами в предоперационном периоде для выявления па- циентов с риском спонтанного разрыва ЭЯ [15]. Фибриноген является достаточно неспецифическим маркером, повышающимся при усиленном тромбообразо- вании, воспалительных и некротических процессах, а так- же при физиологических состояниях (беременность). При эндометриозе фибриноген может отражать как состояние гемостаза, так и воспалительного компонента заболевания. В исследовании X. Ling и соавт . фибриноген превышал 3 г/л в основной группе, в сравнении с контрольной – менее 3 г/л [13]. Площадь AUC равнялась 0,846 (95% ДИ – 0,766–0,926), а после терапии мифепристоном составил 3,11±0,25 г/л (вы- леченные, n=16), 2,97±0,22 г/л (заметный эффект терапии, n=14), 2,65±0,14 г/л (эффект от терапии, n=9), 2,39±0,25 г/л (без эффекта, n=9). Обнаружена прямая корреляция между уровнем фибриногена и диаметром эндометриоидного оча- га [13]. Аналогичные результаты были продемонстрированы у когорты пациенток в работе K. Zhao и соавт .: фибриноген статистически значимо был выше у женщин с ЭЯ III, IV ста- диями (2,46±0,33 и 2,48±0,47 г/л соответственно), в отличие от здоровой контрольной группы (2,34±0,43 г/л) [12]. Схо- жие данные получены Z. Chen и соавт .: фибриноген в груп- пе пациенток с эндометриозом составил в среднем 3,09 г/л (2,73–3,97 г/л), в то время как у группы сравнения – 2,83 г/л (2,53–3,14 г/л) [10]. Стоит отметить, что K. Zhao и соавт . проводили ком- плексное исследование системы гемостаза (АЧТВ, ПВ, ТВ, D-димер, фибриноген) и СА-125, СА-19-9. В итоге ученые, согласно полученным результатам, предложили использо- вать комбинацию СА-125, D-димера и АЧТВ для неинва- зивной предоперационной диагностики эндометриоза [12]. X. Ling и соавт . также заключили, что при эндометриозе развивается гиперкоагуляция и показатели АЧТВ, ПВ, ТВ и фибриногена могут быть включены в диагностическую па- нель [13].Т акие показатели, как фактор фон Виллебранда, протеин С, антитромбин III не описываются в литературе в рамках НГЭ и представляют интерес для дальнейшего из- учения. МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ В последнее время внимание ученых привлекает роль матриксных металлопротеиназ (ММП) в различных патоло- гиях эндометрия, а именно, семейство секретируемых метал- лопротеиназ ADAMTS (A-дезинтегрин и металлопротеина- за с тромбоспондиновыми повторами; англ. A disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif ) [16–18]. В случае дефицита ADAMTS-13 повышается активация фактора фон Виллебранда, что, в свою очередь, способству- ет локальному запуску каскадов свертывания и гиперкоагу- ляции, а также нарушаются процессы деления, репарации, регенерации. Вся совокупность патологических событий приводит к формированию эндометриоза. Другие пред- ставители суперсемейства белков дезинтегриноподобного и металлопротеиназного домена тромбоспондинового типа 1 также принимают участие в регуляции женской репро- дуктивной системы, однако конкретные механизмы недо- статочно изучены. Т ак, в работе A. T okmak и соавт . оценива- лись сывороточные уровни ADAMTS-1, -9, -20 у пациенток с полипами эндометрия (n=40) и у здоровых женщин (n=40) [16]. По демографическим показателям статистически зна- чимых различий между группами не наблюдалось. Т акже не было статистически значимых различий между группами по уровням ADAMTS-1 и -20, хотя оба они были ниже у па- циенток с полипами эндометрия. Значительно сниженный уровень ADAMTS-9 был в основной группе, по сравнению с контрольной (p=0,010). Было обнаружено, что оптималь- ное пороговое значение ADAMTS-9 для прогнозирования наличия полипов эндометрия составляет 163,2 нг/мл со 100% чувствительностью и 35% специфичностью) [16]. По данным еще одного исследования случай-контроль (женщи- ны с эндометриозом [n=34] и здоровые женщины [n=33]), сравнивались сывороточные уровни ADAMTS-1, -9, интер- лейкина (ИЛ) -1β , фактора роста эндотелия сосудов (VEGF ; Vascular endothelial growth factor), получено, что ADAMTS-1, -9 были статистически значимо снижены в основной груп- пе (пациентки с эндометриозом), в сравнении с контролем, а также эти показатели имели отрицательную корреляцию с ИЛ1β и VEGF [17]. ФОЛАТНЫЙ ЦИКЛ Интересной с научной точки зрения выступает роль ге- нетических факторов развития гетеротопий эндометрия. М. Добрынина и соавт . исследовали полиморфизм генов фо- латного обмена (MTRR, MTHFR) у 54 женщин с НГЭ и репро- дуктивной дисфункцией. Эндометриоз-первичное бесплодие наблюдалось у 49 пациенток, у 5 – привычные выкидыши. В группе контроля было 52 здоровых женщин. В результа- те генотипирования фолатного обмена было выявлено, что у женщин с НГЭ была сниженная встречаемость генотипов с аллелями дикого типа наряду с увеличением доли низко- функциональных аллелей в генах MTHFR и MTRR. Это спо- собствует нарушению фолатного обмена, усилению тром- бообразования, возникновению патологического каскада в ткани эндометрия и его микроокружении, что создает благо- приятные условия для образования и распространения НГЭ [19]. Данный вопрос недостаточно освещен в литературе и требует дальнейших исследований. МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ В общем анализе крови у женщин с НГЭ наблюдают- ся неспецифические признаки воспалительной реакции, анемии, иногда – тромбоцитоза как части гиперкоагуля- ции. По данным мировой литературы, для НГЭ характерна анемия (снижение гемоглобина), иногда наблюдается по- вышение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Счи- тается, что популяция нейтрофилов играет важную роль в этиологии и патогенезе эндометриоза, поддерживая хро- нические и асептические воспалительные очаги [10, 20–22]. Нейтрофилез при эндометриозе наблюдается как в перифе- рической крови, так и в перитонеальной жидкости, и эк- топическом эндометрии [20]. При этом наблюдается сни- женная фагоцитарная активность тканевых макрофагов, что может быть результатом циркуляции иммуносупрес- сивных факторов. Нормализация фагоцитоза и устранение состояние иммунодефицита наблюдается спустя 1 нед по- сле хирургического удаления эндометриоидных очагов [21]. Примечательно, что в качестве хорошей диагностической комбинации параметров биохимического анализа крови при эндометриозе предлагается фибриноген с гемоглоби- ном [10]. Эндометриоз ассоциирован с патогенетическим кру- гом воспалительных процессов, поддерживающихся вы- работкой провоспалительных цитокинов микроокружения [20–22]. В биохимическом анализе крови это выражается в виде повышение уровня С-реактивного белка, как остро- актуальная тема 235’2023 фазового показателя. Т акже дополнительной панелью не- инвазивной диагностики степени воспаления и тяжести эндометриоза могут выступать фактор некроза опухоли-α (ФНОα ), ИЛ1β , -2, -6, СА-125, СА19-9, повышающиеся при НГЭ, особенно при III, IV стадиях [21–23]. Увеличение ФНОα при эндометриозе связывают с повышением актив- ности тучных клеток (ТК), которые находятся в большом количестве в дегранулированном состоянии в эндометрио- идных очагах. Причем в литературе отмечается ключевая роль ТК в возникновении гипералгезии при НГЭ за счет прямого воздействия цитокинов на нервные окончания [24, 25]. В ряде исследований отмечено положительное влияние оперативного лечения на местный и системный иммунитет – в течение 2 нед после хирургического удале- ния эндометриоидных очагов наблюдается значительное снижение всех провоспалительных маркеров [22]. S. Ahn и соавт . показали значимость ИЛ17А в патогенезе эндоме- триоза и снижение его системного уровня в ходе удаления патологической ткани [26]. В исследование были вклю- чены 24 пациентки с верифицированным эндометриозом (I–II стадии – 16 пациенток; III–IV стадии – 8 участниц), средний возраст которых составил 26,7±7,6 года. S. Ahn и соавт . проводили анализ эутопических (забор с помо- щью Пайпель-аспирации) и эктопических (иссечение во время хирургического вмешательства) очагов эндометри- оза, биохимических показателей крови и перитонеальной жидкости, включая ИЛ17А. Для сравнения брали соот- ветствующие образцы у группы здоровых женщин (n=10). В результате, содержание ИЛ17А оказалось больше в экто- пическом эндометрии (14,23±3,84 пг/мл), чем в эутопиче- ском (14,29±1,97 пг/мл), однако данные не имели статисти- ческой достоверности. Концентрация ИЛ17А в плазме крови у женщин с эндометриозом составила 17,499±116,4 пг/мл, в группе здоровых участниц – 7,72±18,94 пг/мл. Системная концентрация ИЛ-17А у женщин с эндометриозом значи- тельно снизилась после хирургического удаления поражений, при этом средние концентрации ИЛ17А в плазме крови со- ставили 395,1±93,20 пг/мл до операции и 228,6±78,33 пг/мл через 2 нед после операции. Авторы уточнили, что ограни- чения исследования заключаются в разнице между основ- ной и контрольной группами по фазе менструального цик- ла, когда был выполнен забор на гистологический анализ, по стадии заболевания, возрасту . К тому же, невозможно учесть все индивидуальные особенности гормонального фона, сопутствующей терапии, патологий, что существен- но влияет на цитокиновый профиль. Однако видно общую тенденцию увеличения системной концентрации ИЛ17А в плазме крови у пациенток с эндометриозом, а также за- кономерное последовательное ее снижение после опера- тивного вмешательства [26]. Поиск высокочувствитель- ной и специфичной панели воспалительных маркеров при эндометриозе искали I. Kokot и соавт . на когорте из 96 женщин: группа I – пациентки с эндометриозом (n=43), группа II – пациентки с доброкачественной гинеколо- гической патологией, но без эндометриоза (n=35), конт- рольная группа – 18 здоровых участниц [27]. В качестве исследуемой панели взяли следующие показатели: ИЛ1β , ИЛ6, СРБ, пролактин, СА-125, YKL-40 (Chitinase-3-like protein 1; хитиназа-3-подобный белок 1 или хрящевой гли- копротеин). Пролактин, помимо основной гормональной активности, проявляет иммуномодулирующее действие и регулирует пролиферацию и дифференцировку многих клеток иммунной системы. При эндометриозе пролактин повышается, коррелируя с ростом иммунной реактивности [28]. YKL-40 – гликопротеин, секретируемый различными типами клеток, например: макрофагами и нейтрофилами, а также хондроцитами, синовиоцитами, сосудистыми глад- кими клетками, фибробластами, эндотелиальными, звезд- чатыми клетками печени, эпителиальными клетками тол- стой кишки, протоков и дыхательных путей. Повышенная экспрессия YKL-40 четко наблюдается на поздних стадиях дифференцировки макрофагов человека и в том числе, сти- мулируется ИЛ6. С одной стороны, YKL-40 поддерживает хроническое воспаление, с другой стороны – ингибирует клеточные реакции, активированные провоспалительны- ми цитокинами ИЛ1β и ФНОα . Т аким образом, секреция YKL-40 приводит к несбалансированному иммунному от- вету и может рассматриваться в качестве потенциального биомаркера изменений характера воспаления при эндо- метриозе [29, 30]. В результате ученые получили, что кон- центрации ИЛ1β , ИЛ6, СРБ, YKL-40, пролактина, СА-125 были значительно выше в группе больных эндометриозом (медианные значения: 0,41 пг/мл, 2,42 пг/мл, 2,33 мг/л, 79,30 нг/мл, 21,88 нг/мл, 68,00 ЕД/мл соответственно) в сравнении с контрольной группой (медианные значения: 0,21 пг/мл, 0,98 пг/мл, 0,52 мг/л, 49,77 нг/мл, 12,08 нг/мл, 12,20 ЕД/мл соответственно). Схожие данные были полу- чены при оценке группы II и контрольной группы. Г руппа I и группа II существенно не отличались по маркерам, за ис- ключением СА-125 – он был достоверно выше у женщин с эндометриозом (СА-125=68,00 ЕД/мл; группа I), в от- личие от женщин с другой доброкачественной патологией (СА-125=14,99 ЕД/мл; p<0,001). Причем при отдельном рассмотрении пациенток с ранней (I, II) и поздней (III, IV) стадией эндометриоза была выявлена корреляция повыше- ния провоспалительных маркеров с тяжестью заболевания. При анализе ROC-кривой были получены чувствитель- ность и специфичность: 0,674, 0,833 (площадь под ROC- кривой (AUC) 0,708 — умеренное клиническое значение) – для ИЛ1β ; 0,558, 0,944 (AUC 0,784 — умеренное клиниче- ское значение) – для ИЛ6; 0,512, 0,889 (AUC 0,680 – огра- ниченное клиническое значение) – для СРБ; 0,889, 0,611 (AUC 0,736 – умеренное клиническое значение) – для YKL-40; 0,600, 0,944 (AUC 0,785 – умеренное клиническое значение) – для пролактина; 0,977, 0,833 (AUC 0,964 – вы- сокое клиническое значение) – для СА-125. Для дальней- шего кластерного анализа были выбраны ИЛ6, пролактин и СА-125, показавших наиболее высокую клиническую зна- чимость по данным AUC. С помощью кластерного анализа подтверждена потенциальная диагностическая полезность набора из трех воспалительных маркеров (ИЛ6, пролактин и СА-125), выбранных для отличия группы женщин с эндо- метриозом от контрольной группы здоровых лиц [27]. Ис- следователи обнаружили высокую эффективность данной панели (ИЛ1β , ИЛ6, СРБ, YKL-40, пролактина, СА-125) для диагностики эндометриоза, в частности, триплет ИЛ6, пролактина и СА-125 может оказаться наиболее чувстви- тельным и специфичным. ТКАНЕВОЙ ФАКТОР X. Ling и соавт . продемонстрировали, что при эндоме- триозе повышается тканевой фактор (ТФ) в самом патоло- гическом очаге и в перитонеальной жидкости [13]. ТФ пред- ставляет собой клеточный рецептор, связывающий лиганд фактора VII/VIIa и запускает каскады реакций образования тромбина [13, 31]. Помимо инициации внешнего гемоста- актуальная тема 24 5'2023 тического пути, ТФ участвует в ангиогенезе посредством взаимодействия с VIIa и PAR-2 рецептором (англ. protease- activated receptor-2, активируемый протеазой рецептор-2). G. Krikun и соавт . продемонстрировали, что ТФ повышен в эутопическом и эктопическом эндометрии у женщин с эндометриозом и подает сигналы для дальнейшей продук- ции провоспалительных молекул, хемокинов через PAR-2 рецептор [31]. В другой своей работе авторы обнаружи- ли сверхэкспрессию ТФ как в железистом эпителии, так и в стромальных клетках при эндометриозе, независимо от менструальной фазы, а также в макрофагах и эндотелиаль- ных клетках эндометрия [32]. Аналогичные результаты были получены в исследовании M. Lin и соавт . [33]. СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА Появляется все больше данных о роли системы ком- племента в образовании и прогрессировании НГЭ. Система комплемента выполняет функцию распознавания чужерод- ных антигенов, патологических, апоптических и некроти- ческих клеток. При аномальной активации ее компонентов (дисфункциональные регуляторные белки, аутоиммунные заболевания) происходит запуск тяжелых воспалительных реакций. В некоторых случаях комплексы C5b67 могут от- кладываться на соседних здоровых клетках-хозяевах, вызы- вая их лизис. Компоненты комплемента могут активировать различные патологические метаболические и клеточные пути, что дополняет продукцию провоспалительных цито- кинов, простагландинов и лейкториенов [34]. Для защиты от патологически активированных компонентов компле- мента у клеток имеются группы белков как в составе клеточ- ной мембраны, так и в цитоплазме. Нарушение синтеза или функционирования этих белков может приводить к повреж- дениям клеток и тканей. Присутствие C3 в эндометриоидной ткани впервые было отмечено в 1980 г . J.C. W eed, P .C. Arquembourg [35]. Впослед- ствии D. Bartosik и соавт . подтвердили наличие C3 и C4 в тка- ни эндометрия у пациенток, перенесших диагностическую лапароскопию [36]. Это возможно из-за периодических кро- вотечений из эндометрия, местному гиперкоагуляционному состоянию и активации комплемента в микроокружении. Ряд исследований продемонстрировал наличие С3 при эндоме- триозе, однако окончательно роль его в патогенезе заболева- ния не ясна [37–39]. Известно, что основным стимулятором экспрессии С3 в данном случае выступает эстрадиол, а не- давно было показано значительное участие в активации С3 и провоспалительных цитокинов перитонеальной жидкости, таких как ИЛ1β и ФНОα. Каскад аномальной активации комплемента приводит к гиперпродукции С3а и С5а (известные анафилатоксины), которые способны стимулировать перитонеальные ТК и макрофаги, что ведет к выработке гистамина и других цито- кинов, вызывающих воспаление и боль. Эти данные могут представить потенциальную терапевтическую мишень для лечения эндометриоза – ученые рассматривают иммунотера- пию как возможную опцию лечебной тактики, но это требует дальнейших исследований. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Эндометриоз – это системное заболевание, сопрово- ждающееся нарушением гемостаза в виде гиперкоагуляции и гипофибринолиза, хроническим воспалением с продукци- ей цитокинов, запуском системы комплемента и патологиче- ских связанных метаболических и клеточных путей. Учитывая многофакторность болезни и нередко сложное выявление, представляется целесообразным в качестве дополнительной неинвазивной диагностики измерять уровни АЧТВ, ПВ, ТВ, фибриногена, D-димера, гемоглобина, тромбоцитов, нейтро- филов, СРБ. СА-125 и СА-19-9 могут стать ориентиром для оценки степени тяжести заболевания. Т акже необходимо по- лучить больше клинических данных о практическом приме- нении маркеров ADAMTS, ФНОα, ИЛ1β, ИЛ2, ИЛ6, YKL-40, ТФ, системы комплемента и генов фолатного обмена (MTRR, MTHFR). * * * Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Работы выполнена без финансовой поддержки. Все авторы внесли равнозначный вклад в написание статьи. Литература/References 1. Клинические рекомендации. Эндометриоз. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020. 60 с. [Дата обращения:10.11.2022]. [Clinical guidelines. Endometriosis. Moscow: Ministerstvo zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii, 2020; 60 p. (in Russ.)]. URL: http://www.medico.crimea.com/cprot/endometr.pdf 2. Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O. et al. ESHRE guideline: endometriosis. Hum Reprod Open. 2022; 2022 (2): hoac009. DOI: 10.1093/hropen/hoac009 3. Самойлова А.В., Гунин А.Г., Сидоров А.Е. и др. Современные направления изу- чения этиологии и патогенеза эндометриоза (обзор литературы). Проблемы репро- дукции. 2020; 26 (5): 118–32 [Samoilova A.V., Gunin A.G., Sidorov A.E. et al. Actual research trends in etiology and pathogenesis of endometriosis (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2020; 26 (5): 118–32 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/ repro202026051118 4. Koninckx P.R., Ussia A. et al. Pathogenesis of endometriosis: the genetic/epigenetic theory. Fertil Steril. 2019; 111 (2): 327–40. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.10.013 5. Бегович Е., Солопова А.Г., Хлопкова С.В. и др. Качество жизни и особенности психоэмоционального статуса больных наружным генитальным эндометриозом. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2022; 16 (2): 122–33 [Begovich E., Solopova A.G., Khlopkova S.V. et al. Quality of life and psychoemotional status in patients with external genital endometriosis. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2022; 16 (2): 122–33 (in Russ.)]. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2022.283 6. Koninckx P.R., Fernandes R., Ussia A. et al. Pathogenesis Based Diagnosis and Treatment of Endometriosis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 745548. DOI: 10.3389/ fendo.2021.745548 7. Kalaitzopoulos D.R., Samartzis N., Kolovos G.N. et al. Treatment of endometriosis: a review with comparison of 8 guidelines. BMC Womens Health. 2021; 21 (1): 397. DOI: 10.1186/ s12905-021-01545-5 8. Ferrero S., Evangelisti G., Barra F. Current and emerging treatment options for endometriosis. Expert Opin Pharmacother. 2018; 19 (10): 1109–25. DOI: 10.1080/14656566.2018.1494154 9. Wu Q., Ding D., Liu X. et al. Evidence for a Hypercoagulable State in Women With Ovarian Endometriomas. Reprod Sci. 2015; 22 (9): 1107–14. DOI: 10.1177/1933719115572478 10. Chen Z.Y., Zhang L.F., Zhang Y.Q. et al. Blood tests for prediction of deep endometriosis: A case-control study. World J Clin Cases. 2021; 9 (35): 10805–15. DOI: 10.12998/wjcc.v9.i35.10805 11. Viganò P., Ottolina J., Sarais V. et al. Coagulation Status in Women With Endometriosis. Reprod Sci. 2018; 25 (4): 559–65. DOI: 10.1177/1933719117718273 12. Zhao K., Qu P. Noninvasive evaluation of ovarian endometriosis: a single-center experience. Ann Palliat Med. 2021; 10 (4): 4728–35. DOI: 10.21037/apm-21-481 13. Ling X., Wang T. Diagnostic and prognostic value of coagulation-related factors in endometriosis. Am J Transl Res. 2022; 14 (11): 7924–31. 14. Ding D., Liu X., Guo S.W. Further Evidence for Hypercoagulability in Women With Ovarian Endometriomas. Reprod Sci. 2018; 25 (11): 1540–8. DOI: 10.1177/1933719118799195 15. Shuang T., Wang Y., Zhao L. et al. Extremely high serum CA19-9 level along with elevated D-dimer in assisting detection of ruptured ovarian endometriosis. Ann Med. 2022; 54 (1): 1444–51. DOI: 10.1080/07853890.2022.2074534 16. Tokmak A., Ozaksit G., Sarikaya E. et al. Decreased ADAMTS-1, -9 and -20 levels in women with endometrial polyps: a possible link between extracellular matrix proteases and endometrial pathologies. J Obstet Gynaecol. 2019; 39 (6): 845–50. DOI: 10.1080/01443615.2019.1584890 17. Hismiogullari A.A., Guney G., Islimye Taşkin M. et al. ADAMS-1 and ADAMS-9, novel markers in endometriosis. Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. 2021; 13 (2): 122–6. DOI: 10.1177/2284026520987915 18. Demircan K., Cömertoğlu I., Akyol S. et al. A new biological marker candidate in female reproductive system diseases: Matrix metalloproteinase with thrombospondin motifs (ADAMTS). J Turk Ger Gynecol Assoc. 2014; 15 (4): 250–5. DOI: 10.5152/jtgga.2014.14206 актуальная тема 255’2023 19. Добрынина М.Л., Дюжев Ж.А., Липин М.А. и др. Полиморфизмы генов фолатно- го обмена у женщин с наружным генитальным эндометриозом. Вестник новых медицин- ских технологий. 2007; 1: 110–2 [Dobrynina M.L., Dyuzhev Zh.A., Lipin M.A. et al. Polimorfizmy genov folatnogo obmena u zhenshchin s naruzhnym genital'nym endometriozom. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologii. 2007; 1: 110–2 (in Russ.)]. 20. Wang X., Jia Y., Li D. et al. The Abundance and Function of Neutrophils in the Endometriosis Systemic and Pelvic Microenvironment. Mediators Inflamm. 2023; 2023: 1481489. DOI: 10.1155/2023/1481489 21. Lukács L., Kovács A.R., Pál L. et al. Phagocyte function of peripheral neutrophil granulocytes and monocytes in endometriosis before and after surgery. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021; 50 (4): 101796. DOI: 10.1016/j.jogoh.2020.101796 22. Monsanto S.P., Edwards A.K., Zhou J. et al. Surgical removal of endometriotic lesions alters local and systemic proinflammatory cytokines in endometriosis patients. Fertil Steril. 2016; 105 (4): 968–977.e5. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.11.047 23. Бегович Ё., Байгалмаа Б., Солопова А.Г. и др. Качество жизни как критерий оцен- ки эффективности реабилитационных программ у пациенток с болевой формой наруж- ного генитального эндометриоза. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2023; 17 (1): 92–103 [Begovich E., Baigalmaa B., Solopova A.G. et al. Quality of life as a criterion for assessing the effectiveness of rehabilitation programs in patients with painful external genital endometriosis. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2023; 17 (1): 92–103. (in Russ.)]. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.391 24. Paula R. Jr., Oliani A.H., Vaz-Oliani D.C. et al. The intricate role of mast cell proteases and the annexin A1-FPR1 system in abdominal wall endometriosis. J Mol Histol. 2015; 46 (1): 33–43. DOI: 10.1007/s10735-014-9595-y 25. Butterfield J.H., Ravi A., Pongdee T. Mast Cell Mediators of Significance in Clinical Practice in Mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2018; 38 (3): 397–410. DOI: 10.1016/j.iac.2018.04.011 26. Ahn S.H., Edwards A.K., Singh S.S. et al. IL-17A Contributes to the Pathogenesis of Endometriosis by Triggering Proinflammatory Cytokines and Angiogenic Growth Factors. J Immunol. 2015; 195 (6): 2591–600. DOI: 10.4049/jimmunol.1501138 27. Kokot I., Piwowar A., Jędryka M. et al. Diagnostic Significance of Selected Serum Inflammatory Markers in Women with Advanced Endometriosis. Int J Mol Sci. 2021; 22 (5): 2295. DOI: 10.3390/ijms22052295 28. Kokot I., Pawlik-Sobecka L., Płaczkowska S. et al. Prolactin as an immunomodulatory factor in psoriatic arthritis. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2013; 67: 1265–72. DOI: 10.5604/17322693.1079893 29. Lee C.G., Da Silva C.A., Dela Cruz C.S. et al. Role of chitin and chitinase/chitinase-like proteins in inflammation, tissue remodeling, and injury. Annu Rev Physiol. 2011; 73: 479–501. DOI: 10.1146/annurev-physiol-012110-142250 30. Rusak A., Jabłońska K., Dzięgiel P. The role of YKL-40 in a cancerous process. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2016; 70 (0): 1286–99. 31. Krikun G., Schatz F., Taylor H. et al. Endometriosis and tissue factor. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1127 (1): 101–5. DOI: 10.1196/annals.1434.008 32. Krikun G. Endometriosis, angiogenesis and tissue factor. Scientifica. 2012; 2012: 306830. DOI: 10.6064/2012/306830 33. Lin M., Weng H., Wang X. et al. The role of tissue factor and protease-activated receptor 2 in endometriosis. Am J Reprod Immunol. 2012; 68 (3): 251–7. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2012.01152.x 34. Noris M., Remuzzi G. Overview of complement activation and regulation. Semin Nephrol. 2013; 33 (6): 479–92. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2013.08.001 35. Weed J.C., Arquembourg P.C. Endometriosis: can it produce an autoimmune response resulting in infertility? Clin Obstet Gynecol. 1980; 23 (3): 885–93. DOI: 10.1097/00003081- 198023030-00018 36. Bartosik D., Damjanov I., Viscarello R.R. et al. Immunoproteins in the endometrium: clinical correlates of the presence of complement fractions C3 and C4. Am J Obstet Gynecol. 1987; 156 (1): 11–5. DOI: 10.1016/0002-9378(87)90194-3 37. Ruiz A., Dutil J., Ruiz A. et al. Single-nucleotide polymorphisms in the lysyl oxidase- like protein 4 and complement component 3 genes are associated with increased risk for endometriosis and endometriosis-associated infertility. Fertil Steril. 2011; 96 (2): 512–5. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.06.001 38. Isaacson K.B., Coutifaris C., Garcia CR. et al. Production and secretion of complement component 3 by endometriotic tissue. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69 (5): 1003–9. DOI: 10.1210/jcem-69-5-1003 39. Isaacson K.B., Xu Q., Lyttle C.R. The effect of estradiol on the production and secretion of complement component 3 by the rat uterus and surgically induced endometriotic tissue. Fertil Steril. 1991; 55 (2): 395–402. DOI: 10.1016/S0015- 0282(16)54135-1 THE CHARACTERISTICS OF THE HEMOSTATIC SYSTEM IN PATIENTS WITH EXTERNAL GENITAL ENDOMETRIOSIS B. Baigalmaa 1, 2 ; Professor of the Russian Academy of Sciences V. Bitsadze 1, MD; Professor A. Solopova 1, MD; D. Blinov 1, 3, 4 , Candidate of Medical Sciences; G. Bykovshchenko 1 1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia 2Amgalan Maternal Hospital, Ulan-Bator, Mongolia 3Institute of Preventive and Social Medicine, Moscow 4F.P. Gaaz Moscow Medical and Social Institute, External genital endometriosis (EGE) is a common disease that substantially lowers quality of life in women. EGE is accompanied by chronic pelvic pain in 50% of cases. The role of the hemostatic system, proinflammatory factors, the complement system, and other biomarkers in the pathogenesis of EGE seems interesting. The literature describes an endometriosis-characteristic (local and systemic) condition of local and systemic hypercoagulation, activation of proinflammatory molecules, chemokines, and complement components. It is remarkable that after surgical removal of endometrioid foci, the biochemical and coagulation parameters return to normal. The objective of this review is to summarize the data on the diagnostic and prognostic significance of hemostatic factors, proinflammatory cytokines, cancer markers, the immunological and genetic panels within the framework of EGE. Key words: gynecology, endometriosis, hemostasis, hypercoagulation, proinflammatory cytokines, surgical procedure. For citation: Baigalmaa B., Bitsadze V., Solopova A. et al. The characteristics of the hemostatic system in patients with external genital endometriosis. Vrach. 2023; 34 (5): 20–25. https://doi.org/10.29296/25877305-2023-05-03 Об авторах/About the authors: Baigalmaa B. ORCID: 0000-0003-0845-7550; Bitsadze V.O. ORCID: 0000-0001-8404-1042; Solopova A.G. ORCID: 0000-0002- 7456-2386; Blinov D.V. ORCID: 0000-0002-3367-9844 актуальная тема