{"paper_id":"8573c906-771d-4fc8-b987-da20b6b6e1b2","body_text":"20 5'2023\nhttps://doi.org/10.29296/25877305-2023-05-03\nОсобенности системы гемостаза  \nу пациенток с наружным  \nгенитальным эндометриозом\nБ. Байгалмаа1, 2,  \nВ.О. Бицадзе1, доктор медицинских наук, профессор РАН,  \nА.Г. Солопова1, доктор медицинских наук, профессор,  \nД.В. Блинов1, 3, 4 , кандидат медицинских наук,  \nГ.К. Быковщенко1 \n1Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России \n(Сеченовский Университет) \n2Родильный дом «Амгалан», Улан-Батор, Монголия \n3Институт превентивной и социальной медицины, Москва \n4Московский медико-социальный институт им. Ф.П. Гааза \nE-mail: blinov2010@googlemail.com\nНаружный генитальный эндометриоз (НГЭ) – распространенное заболева-\nние, значительно снижающее качество жизни женщин. В 50% случаев НГЭ \nсопровождается хронической тазовой болью. Интересным представляется \nроль системы гемостаза, провоспалительных факторов, системы компле-\nмента и других биомаркеров в патогенезе НГЭ. В литературе описывается \nхарактерное для эндометриоза состояние гиперкоагуляции (локальной  \nи системной), активации провоспалительных молекул, хемокинов и ком-\nпонентов комплемента. Примечательно, что после хирургического удале-\nния эндометриоидных очагов биохимические и коагуляционные показа-\nтели возвращаются к норме. Цель настоящего обзора – обобщить данные \nпо диагностической и прогностической значимости факторов гемостаза, \nпровоспалительных цитокинов, онкомаркеров, иммунологической и гене-\nтической панели в рамках НГЭ.\nКлючевые слова: гинекология, эндометриоз, гемостаз, гиперкоагуляция, \nпровоспалительные цитокины, хирургическое вмешательство.\nДля цитирования: Байгалмаа Б., Бицадзе В.О., Солопова А.Г. и др. Особен-\nности системы гемостаза у пациенток с наружным генитальным эндоме-\nтриозом. Врач. 2023; 34 (5): 20–25. https://doi.org/10.29296/25877305-\n2023-05-03\nцеломическая метаплазия эпителия эмбрионального про-\nисхождения. Есть теория, совмещающая имплантационную \nтеорию и теорию целомической метаплазии, – индукцион-\nная. Сходство эндометриальных клеток со стволовыми \nлегло в основу эмбриональной теории, согласно которой, \nретроградное попадание мезенхимальных стволовых клеток \nв брюшную полость и полость таза становится пусковым \nфактором формирования ранних стадий эндометриоидных \nочагов [4]. \nМасштаб проявлений и последствий заболевания тре-\nбует комплексного диагностического и лечебного подхода. \nДиагноз НГЭ обычно ставится на основании анамнеза, фи-\nзикального осмотра, инструментальных визуализирующих \nисследований (УЗИ, МРТ), а также морфологической вери-\nфикации по данным биопсии. Наиболее частыми симптома-\nми, характерными для НГЭ, являются синдром хронической \nтазовой боли, диспареуния, болезненные менструации, дис-\nменорея, бесплодие, а также менее специфические – запоры \nили диарея, болезненное мочеиспускание, слабость, сни-\nженный фон настроения, депрессия. При болевой форме \nНГЭ ведущим симптомом выступает хроническая тазовая \nболь (ХТБ), значительно снижающая качество жизни (КЖ) \nженщины [1, 2, 5]. \nЛечение НГЭ обычно складывается из сочетания меди-\nкаментозной терапии и хирургического вмешательства [1, \n2, 6]. В качестве обезболивающего компонента назначаются \nпрепараты из группы нестероидных противовоспалительных \nпрепаратов (НПВП). Первой линией терапии НГЭ является \nмонотерапия прогестагенами, альтернативный вариант –  \nкомбинированные оральные контрацептивы (КОК), анта-\nгонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГ нРГ), внутри-\nматочные спирали с левоноргестрелом (для пациенток, не \nпланирующих беременность). Хирургическое лечение пред-\nусматривает в большинстве случаев радикальное вмешатель-\nство в объеме тотальной гистерэктомии с оофорэктомией, \nоднако при незначительной площади очагов, в отсутствии \nинфильтрации соседних тазовых структур и невыраженной \nклинической симптоматике возможен более щадящий вари-\nант – энуклеация эндометриоидных кист , аблация гетерото-\nпий, эксцизия эндометриом. Однако в приоритете радикаль-\nный способ лечения ввиду частого рецидивирующего течения \nзаболевания [1, 2, 7, 8]. \nСИСТЕМА ГЕМОСТАЗА\nВ последнее время внимание ученых привлекает роль \nсистемы гемостаза в патогенезе НГЭ, диагностической  \nи прогностической значимости показателей коагулограммы \nи местных каскадов свертывания. Целью настоящего обзора \nявляется обобщение данных мировой литературы по клю-\nчевым параметрам гемостаза у женщин с болевой формой \nНГЭ.\nВ нескольких исследованиях изучались параметры \nгемостаза у женщин с эндометриозом, и результаты ока-\nзались противоречивыми. В одних было показано, что  \nу данной когорты пациенток наблюдается состояние гипер-\nкоагуляции, в других достоверных различий показателей \nкоагулограммы в сравнении со здоровыми женщинами не \nвыявлено [9–11]. \nВ ретроспективном исследовании случай-контроль  \nK. Zhao и соавт . приняли участие 413 женщин репродуктив-\nного возраста (средний возраст 28,98±3,71 года) с эндоме-\nтриозом яичников (ЭЯ): 143 пациентки со стадиями I–II, \n139 женщин – III стадией, 131 пациентка – с IV стадией [12]. \nН\nаружный генитальный эндометриоз (НГЭ) – распро-\nстраненное заболевание, встречающееся у 5–10% жен-\nщин репродуктивного возраста во всем мире, и характери-\nзующееся разрастанием эндометрия за пределами матки, \nчасто в яичниках, фаллопиевых трубах или иных органах \nмалого таза [1, 2]. Патологический процесс носит систем-\nный характер и отражается в дезадаптации и нарушении \nфункционирования множества метаболических, гормо-\nнальных, нервных путей [2]. Существует несколько теорий \nвозникновения НГЭ, однако точная причина остается \nпредметом дальнейших исследований. Т ак, одна из них \nпредполагает возникновения эктопических очагов путем \nмиграции и прикрепления жизнеспособных клеток эндоме-\nтрия через ретроградный ток менструации или при опера-\nтивных вмешательствах на органах малого таза в брюшной \nполости (имплантационная) [3]. Другой версией служит \nактуальная тема\n\n215’2023\nВ качестве контрольной группы были включены 158 жен-\nщин без ЭЯ. Всем женщинам с ЭЯ была выполнена хирур-\nгическая операция в соответствии со стадией заболевания. \nПри сравнении показателей активированного частичного \nтромбопластинового времени (АЧТВ) сыворотки крови не \nбыло обнаружено статистически значимой разницы между \nпациентками с ЭЯ I–II стадиями (27,4±2,90 с) и контроль-\nной группой (27,76±1,79 с), однако существенно укорочен-\nное АЧТВ выявлялось у пациенток с ЭЯ III, IV стадиями \n(26,57±2,67 и 25,83±2,54 с соответственно), в сравнении со \nздоровыми женщинами (27,76±1,79 с). Значение площа-\nди под кривой (AUC) для АЧТВ при анализе ROC-кривой \nсоставило 0,66. Кроме АЧТВ, исследовались и другие по-\nказатели крови, в результате чего было получено, что ком-\nбинированный анализ СА-125, АЧТВ и D-димера является \nлучшим методом оценки ЭЯ III и IV стадий с чувствитель-\nностью 93,8% и специфичностью 84,7% [12]. В работе  \nX. Ling и соавт . ретроспективно изучалось диагностическое \nи прогностическое значение факторов гемостаза при эндо-\nметриозе. В исследуемые группы были включены 48 паци-\nенток с эндометриозом и 45 здоровых женщин, в качестве \nконтрольной группы. В группе больных с эндометриозом \nсреднее значение АЧТВ было значительно меньше, чем  \nв контрольной группе (31 и 33,5 с соответственно). При про-\nведении ROC-анализа AUC АЧТВ при диагностике эндо-\nметриоза составляла 0,865 при пороговом значении 32,66 с  \nсо специфичностью и чувствительностью 77,08 и 82,22%, \nсоответственно. При повторном измерении АЧТВ после \nпроведения лечения мифепристоном в основной группе \nвыявлено его удлинение: с 31 до 34,51±1,06 с (вылеченные \nпациентки, n=16): до 33,37±0,54 (заметный эффект мифе-\nпристона, n=14), до 32,97±0,61 (эффективность мифепри-\nстона, n=9), до 32,11±1,03 (без эффекта от лечения, n=9). \nАвторы также продемонстрировали, что АЧТВ отрицатель-\nно коррелировало со средним диаметром эндометриоидно-\nго очага [13].\nK. Zhao и соавт . при оценке показателей гемостаза  \nу женщин с ЭЯ сообщили об отсутствии диагностической \nзначимости такого показателя, как протромбиновое время \n(ПТВ), для ЭЯ, однако уточнили о необходимости даль-\nнейших исследований [12]. ПТВ также анализировалось  \nв работе X. Ling и соавт . [13]. В исследуемой группе женщин \nс эндометриозом до начала лечения мифепристоном ПТВ  \nв среднем составило около 11 с, в то время как в контроль-\nной группе – 11,6 с. Диагностическая ценность ПТВ по дан-\nным ROC-кривой оказалась 0,793 (95% доверительный ин-\nтервал [ДИ] – 0,704–0,882) при пороговом значении 11,49 с  \nсо специфичностью и чувствительностью 77,08 и 66,67% со-\nответственно. С помощью критерия Пирсона обнаружена \nобратная корреляция ПТВ и диаметра эндометриоидного \nочага, аналогично показателю АЧТВ. В зависимости от эф-\nфекта мифепристона, после курса терапии ПТВ изменялось \nследующим образом:\n•  12,25±0,45 с – в подгруппе вылеченных пациенток \n(n=16);\n•  11,97±0,34 с – в подгруппе заметной эффективности \nмифепристона (n=14);\n• 11,49±0,39 с – мифепристон эффективен (n=9);\n• 11,06±0,24 с – без эффекта (n=9).\nТ аким образом, при эндометриозе наблюдалось ускоре-\nние ПТВ, которое увеличивалось после лечения мифепристо-\nном, достигнув наилучших результатов в подгруппе абсолют-\nного эффекта терапии. \nУкороченное тромбиновое время (ТВ) у пациенток  \nс эндометриозом в сравнении с группой здоровых женщин \nбыло продемонстрировано в нескольких исследованиях [10, \n12–14]. Уменьшение ТВ указывает на состояние гипофи-\nбринолиза. Однако при многофакторном анализе в работе \nZ.Y . Chen и соавт ., с поправкой на искажающие факторы \n(возраст , ИМТ , и др.) корреляция между ТВ и эндометри-\nозом перестала быть значимой [10]. В упомянутой работе  \nK. Zhao и соавт . найдена статистически значимая за-\nвисимость укорочения ТВ с тяжелой (IV) стадией ЭЯ – \n18,21±0,85 с, в то время как при ЭЯ I–II стадии ТВ состави-\nло 18,45±0,87 с; при ЭЯ III стадии – 18,29±0,66 с; в группе \nконтроля – 18,31±0,82 с. Это свидетельствует о состоянии \nгиперкоагуляции (укорочении ТВ), ускоренном преобра-\nзовании фибриногена в фибрин при тяжелом эндометрио-\nзе. По данным X. Ling и соавт ., у женщин с эндометриозом \nдо начала терапии мифепристоном ТВ также было меньше \nв сравнении с контрольной группой (13,8 и 14,3 с соот-\nветственно). Площадь под кривой AUC для ТВ оказалась \n0,836 при пороговом значении 14,57 со специфичностью  \nи чувствительностью 91,67 и 60,00% соответственно. После \nлечения мифепристоном ТВ увеличилось до 14,54±0,56 с  \nв подгруппе вылеченных пациенток (n=16) до 14,42±0,41 с –  \nв подгруппе заметного эффекта (n=14), до 13,94±0,33 с – \nмифепристон эффективен (n=9), до 13,54±0,20 с – без эф-\nфекта (n=9). Т акже авторы выявили связь между значения-\nми ТВ и риском рецидива (чем меньше было ТВ, тем риск \nрецидива был выше) [13].\nВ ряде исследований продемонстрировано значимое \nувеличение D-димера в крови у женщин с патологией эн-\nдометрия [12, 14]. На примере когорты пациенток с ЭЯ из \nисследования K. Zhao и соавт . видно, что уровень D-димера \nстатистически значимо повышен при ЭЯ III, IV стадий \n(0,13±0,04 и 0,14±0,03 мг/л соответственно). При этом жен-\nщины с ЭЯ I–II стадий имели показатель близкий к тако-\nвому в контрольной группе здоровых женщин (0,12±0,05 \nи 0,12±0,04 мг/л соответственно). Значение площади под \nкривой (AUC) для D-димера составило 0,624 [12]. D. Ding \nи соавт . в своем поперечном исследовании сообщали  \nо клинически значимой гиперкоагуляции у пациенток с ЭЯ \n(n=100). По сравнению с контрольной группой здоровых \nженщин (n=100) у пациенток с ЭЯ уровень D-димера был \nзначительно выше, который достиг практически нормаль-\nных значений через 3 мес после хирургического лечения ЭЯ \n[14]. Авторы высказали предположение, что оперативное \nудаление эндометриодных очагов приводит к нормализации \nгемостаза, а также о возможной эффективной терапевтиче-\nской опции в виде антикоагулянтной терапии [14]. Интерес-\nным представляется ретроспективный анализ 173 пациенток \nс ЭЯ, из которых в 21 случае был установлен диагноз спон-\nтанного разрыва ЭЯ после операции. Ученые определяли \nуровни СА19-9, СА-125 и D-димера в предоперационном \nпериоде у всех женщин, включенных в исследование. Ока-\nзалось, что как CA19-9, так и D-димер были значительно \nповышены в группе с разрывом ЭЯ (343,09±367,67 ЕД/мл  \nпротив 36,84±40,01 ЕД/мл, 3,39±4,90 мг/л против 0,43±  \n0,29 мг/л; оба р<0,0001). Значение площади под кри-\nвой AUC для комбинации CA19-9 и D-димера составляло \n0,975 (95% ДИ – 0,939–0,993), со специфичностью 96,69%  \nи чувствительностью 85,71%. Комбинация CA-125, CA19-9  \nи D-димера показала самое высокое значение AUC до 0,976 \n(95% ДИ – 0,940–0,993), с чувствительностью 95,24% и спе-  \nцифичностью 87,50%. Т аким образом, показано, что комби-\nактуальная тема\n\n22 5'2023\nнация СА19-9 и D-димер могут прогностически важными \nмаркерами в предоперационном периоде для выявления па-\nциентов с риском спонтанного разрыва ЭЯ [15].\nФибриноген является достаточно неспецифическим \nмаркером, повышающимся при усиленном тромбообразо-\nвании, воспалительных и некротических процессах, а так-\nже при физиологических состояниях (беременность). При \nэндометриозе фибриноген может отражать как состояние \nгемостаза, так и воспалительного компонента заболевания.  \nВ исследовании X. Ling и соавт . фибриноген превышал 3 г/л \nв основной группе, в сравнении с контрольной – менее 3 г/л \n[13]. Площадь AUC равнялась 0,846 (95% ДИ – 0,766–0,926), \nа после терапии мифепристоном составил 3,11±0,25 г/л (вы-\nлеченные, n=16), 2,97±0,22 г/л (заметный эффект терапии, \nn=14), 2,65±0,14 г/л (эффект от терапии, n=9), 2,39±0,25 г/л \n(без эффекта, n=9). Обнаружена прямая корреляция между \nуровнем фибриногена и диаметром эндометриоидного оча-\nга [13]. Аналогичные результаты были продемонстрированы \nу когорты пациенток в работе K. Zhao и соавт .: фибриноген \nстатистически значимо был выше у женщин с ЭЯ III, IV ста-\nдиями (2,46±0,33 и 2,48±0,47 г/л соответственно), в отличие \nот здоровой контрольной группы (2,34±0,43 г/л) [12]. Схо-\nжие данные получены Z. Chen и соавт .: фибриноген в груп-\nпе пациенток с эндометриозом составил в среднем 3,09 г/л \n(2,73–3,97 г/л), в то время как у группы сравнения – 2,83 г/л \n(2,53–3,14 г/л) [10].\nСтоит отметить, что K. Zhao и соавт . проводили ком-\nплексное исследование системы гемостаза (АЧТВ, ПВ, ТВ, \nD-димер, фибриноген) и СА-125, СА-19-9. В итоге ученые, \nсогласно полученным результатам, предложили использо-\nвать комбинацию СА-125, D-димера и АЧТВ для неинва-\nзивной предоперационной диагностики эндометриоза [12]. \nX. Ling и соавт . также заключили, что при эндометриозе \nразвивается гиперкоагуляция и показатели АЧТВ, ПВ, ТВ  \nи фибриногена могут быть включены в диагностическую па-\nнель [13].Т акие показатели, как фактор фон Виллебранда, \nпротеин С, антитромбин III не описываются в литературе \nв рамках НГЭ и представляют интерес для дальнейшего из-\nучения. \nМАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ\nВ последнее время внимание ученых привлекает роль \nматриксных металлопротеиназ (ММП) в различных патоло-\nгиях эндометрия, а именно, семейство секретируемых метал-\nлопротеиназ ADAMTS (A-дезинтегрин и металлопротеина-\nза с тромбоспондиновыми повторами; англ. A disintegrin and \nmetalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif ) [16–18].\nВ случае дефицита ADAMTS-13 повышается активация \nфактора фон Виллебранда, что, в свою очередь, способству-\nет локальному запуску каскадов свертывания и гиперкоагу-\nляции, а также нарушаются процессы деления, репарации, \nрегенерации. Вся совокупность патологических событий \nприводит к формированию эндометриоза. Другие пред-\nставители суперсемейства белков дезинтегриноподобного  \nи металлопротеиназного домена тромбоспондинового типа \n1 также принимают участие в регуляции женской репро-\nдуктивной системы, однако конкретные механизмы недо-\nстаточно изучены. Т ак, в работе A. T okmak и соавт . оценива-\nлись сывороточные уровни ADAMTS-1, -9, -20 у пациенток  \nс полипами эндометрия (n=40) и у здоровых женщин (n=40) \n[16]. По демографическим показателям статистически зна-\nчимых различий между группами не наблюдалось. Т акже не \nбыло статистически значимых различий между группами \nпо уровням ADAMTS-1 и -20, хотя оба они были ниже у па-\nциенток с полипами эндометрия. Значительно сниженный \nуровень ADAMTS-9 был в основной группе, по сравнению  \nс контрольной (p=0,010). Было обнаружено, что оптималь-\nное пороговое значение ADAMTS-9 для прогнозирования \nналичия полипов эндометрия составляет 163,2 нг/мл со \n100% чувствительностью и 35% специфичностью) [16]. По \nданным еще одного исследования случай-контроль (женщи-\nны с эндометриозом [n=34] и здоровые женщины [n=33]), \nсравнивались сывороточные уровни ADAMTS-1, -9, интер-\nлейкина (ИЛ) -1β , фактора роста эндотелия сосудов (VEGF ; \nVascular endothelial growth factor), получено, что ADAMTS-1, \n-9 были статистически значимо снижены в основной груп-\nпе (пациентки с эндометриозом), в сравнении с контролем,  \nа также эти показатели имели отрицательную корреляцию  \nс ИЛ1β и VEGF [17].\nФОЛАТНЫЙ ЦИКЛ\nИнтересной с научной точки зрения выступает роль ге-\nнетических факторов развития гетеротопий эндометрия.  \nМ. Добрынина и соавт . исследовали полиморфизм генов фо-\nлатного обмена (MTRR, MTHFR) у 54 женщин с НГЭ и репро-\nдуктивной дисфункцией. Эндометриоз-первичное бесплодие \nнаблюдалось у 49 пациенток, у 5 – привычные выкидыши. \nВ группе контроля было 52 здоровых женщин. В результа-\nте генотипирования фолатного обмена было выявлено, что  \nу женщин с НГЭ была сниженная встречаемость генотипов  \nс аллелями дикого типа наряду с увеличением доли низко-\nфункциональных аллелей в генах MTHFR и MTRR. Это спо-\nсобствует нарушению фолатного обмена, усилению тром-\nбообразования, возникновению патологического каскада  \nв ткани эндометрия и его микроокружении, что создает благо-\nприятные условия для образования и распространения НГЭ \n[19]. Данный вопрос недостаточно освещен в литературе  \nи требует дальнейших исследований.\nМАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ\nВ общем анализе крови у женщин с НГЭ наблюдают-\nся неспецифические признаки воспалительной реакции, \nанемии, иногда – тромбоцитоза как части гиперкоагуля-\nции. По данным мировой литературы, для НГЭ характерна \nанемия (снижение гемоглобина), иногда наблюдается по-\nвышение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Счи-\nтается, что популяция нейтрофилов играет важную роль  \nв этиологии и патогенезе эндометриоза, поддерживая хро-\nнические и асептические воспалительные очаги [10, 20–22]. \nНейтрофилез при эндометриозе наблюдается как в перифе-\nрической крови, так и в перитонеальной жидкости, и эк-\nтопическом эндометрии [20]. При этом наблюдается сни-\nженная фагоцитарная активность тканевых макрофагов, \nчто может быть результатом циркуляции иммуносупрес-\nсивных факторов. Нормализация фагоцитоза и устранение \nсостояние иммунодефицита наблюдается спустя 1 нед по-\nсле хирургического удаления эндометриоидных очагов [21]. \nПримечательно, что в качестве хорошей диагностической \nкомбинации параметров биохимического анализа крови \nпри эндометриозе предлагается фибриноген с гемоглоби-\nном [10]. \nЭндометриоз ассоциирован с патогенетическим кру-\nгом воспалительных процессов, поддерживающихся вы-\nработкой провоспалительных цитокинов микроокружения \n[20–22]. В биохимическом анализе крови это выражается  \nв виде повышение уровня С-реактивного белка, как остро-\nактуальная тема\n\n235’2023\nфазового показателя. Т акже дополнительной панелью не-\nинвазивной диагностики степени воспаления и тяжести \nэндометриоза могут выступать фактор некроза опухоли-α \n(ФНОα ), ИЛ1β , -2, -6, СА-125, СА19-9, повышающиеся \nпри НГЭ, особенно при III, IV стадиях [21–23]. Увеличение \nФНОα при эндометриозе связывают с повышением актив-\nности тучных клеток (ТК), которые находятся в большом \nколичестве в дегранулированном состоянии в эндометрио-  \nидных очагах. Причем в литературе отмечается ключевая \nроль ТК в возникновении гипералгезии при НГЭ за счет \nпрямого воздействия цитокинов на нервные окончания \n[24, 25]. В ряде исследований отмечено положительное \nвлияние оперативного лечения на местный и системный \nиммунитет – в течение 2 нед после хирургического удале-\nния эндометриоидных очагов наблюдается значительное \nснижение всех провоспалительных маркеров [22]. S. Ahn \nи соавт . показали значимость ИЛ17А в патогенезе эндоме-\nтриоза и снижение его системного уровня в ходе удаления \nпатологической ткани [26]. В исследование были вклю-\nчены 24 пациентки с верифицированным эндометриозом \n(I–II стадии – 16 пациенток; III–IV стадии – 8 участниц), \nсредний возраст которых составил 26,7±7,6 года. S. Ahn  \nи соавт . проводили анализ эутопических (забор с помо-\nщью Пайпель-аспирации) и эктопических (иссечение во \nвремя хирургического вмешательства) очагов эндометри-\nоза, биохимических показателей крови и перитонеальной \nжидкости, включая ИЛ17А. Для сравнения брали соот-\nветствующие образцы у группы здоровых женщин (n=10).  \nВ результате, содержание ИЛ17А оказалось больше в экто-\nпическом эндометрии (14,23±3,84 пг/мл), чем в эутопиче-\nском (14,29±1,97 пг/мл), однако данные не имели статисти-\nческой достоверности. Концентрация ИЛ17А в плазме крови \nу женщин с эндометриозом составила 17,499±116,4 пг/мл,  \nв группе здоровых участниц – 7,72±18,94 пг/мл. Системная \nконцентрация ИЛ-17А у женщин с эндометриозом значи-\nтельно снизилась после хирургического удаления поражений, \nпри этом средние концентрации ИЛ17А в плазме крови со-\nставили 395,1±93,20 пг/мл до операции и 228,6±78,33 пг/мл  \nчерез 2 нед после операции. Авторы уточнили, что ограни-\nчения исследования заключаются в разнице между основ-\nной и контрольной группами по фазе менструального цик-\nла, когда был выполнен забор на гистологический анализ, \nпо стадии заболевания, возрасту . К тому же, невозможно \nучесть все индивидуальные особенности гормонального \nфона, сопутствующей терапии, патологий, что существен-\nно влияет на цитокиновый профиль. Однако видно общую \nтенденцию увеличения системной концентрации ИЛ17А \nв плазме крови у пациенток с эндометриозом, а также за-\nкономерное последовательное ее снижение после опера-\nтивного вмешательства [26]. Поиск высокочувствитель-\nной и специфичной панели воспалительных маркеров при \nэндометриозе искали I. Kokot и соавт . на когорте из 96 \nженщин: группа I – пациентки с эндометриозом (n=43), \nгруппа II – пациентки с доброкачественной гинеколо-\nгической патологией, но без эндометриоза (n=35), конт-  \nрольная группа – 18 здоровых участниц [27]. В качестве \nисследуемой панели взяли следующие показатели: ИЛ1β , \nИЛ6, СРБ, пролактин, СА-125, YKL-40 (Chitinase-3-like \nprotein 1; хитиназа-3-подобный белок 1 или хрящевой гли-\nкопротеин). Пролактин, помимо основной гормональной \nактивности, проявляет иммуномодулирующее действие \nи регулирует пролиферацию и дифференцировку многих \nклеток иммунной системы. При эндометриозе пролактин \nповышается, коррелируя с ростом иммунной реактивности \n[28]. YKL-40 – гликопротеин, секретируемый различными \nтипами клеток, например: макрофагами и нейтрофилами, \nа также хондроцитами, синовиоцитами, сосудистыми глад-\nкими клетками, фибробластами, эндотелиальными, звезд-\nчатыми клетками печени, эпителиальными клетками тол-\nстой кишки, протоков и дыхательных путей. Повышенная \nэкспрессия YKL-40 четко наблюдается на поздних стадиях \nдифференцировки макрофагов человека и в том числе, сти-\nмулируется ИЛ6. С одной стороны, YKL-40 поддерживает \nхроническое воспаление, с другой стороны – ингибирует \nклеточные реакции, активированные провоспалительны-\nми цитокинами ИЛ1β  и ФНОα . Т аким образом, секреция  \nYKL-40 приводит к несбалансированному иммунному от-\nвету и может рассматриваться в качестве потенциального \nбиомаркера изменений характера воспаления при эндо-\nметриозе [29, 30]. В результате ученые получили, что кон-\nцентрации ИЛ1β , ИЛ6, СРБ, YKL-40, пролактина, СА-125 \nбыли значительно выше в группе больных эндометриозом \n(медианные значения: 0,41 пг/мл, 2,42 пг/мл, 2,33 мг/л, \n79,30 нг/мл, 21,88 нг/мл, 68,00 ЕД/мл соответственно)  \nв сравнении с контрольной группой (медианные значения: \n0,21 пг/мл, 0,98 пг/мл, 0,52 мг/л, 49,77 нг/мл, 12,08 нг/мл, \n12,20 ЕД/мл соответственно). Схожие данные были полу-\nчены при оценке группы II и контрольной группы. Г руппа I  \nи группа II существенно не отличались по маркерам, за ис-\nключением СА-125 – он был достоверно выше у женщин \nс эндометриозом (СА-125=68,00 ЕД/мл; группа I), в от-\nличие от женщин с другой доброкачественной патологией \n(СА-125=14,99 ЕД/мл; p<0,001). Причем при отдельном \nрассмотрении пациенток с ранней (I, II) и поздней (III, IV) \nстадией эндометриоза была выявлена корреляция повыше-\nния провоспалительных маркеров с тяжестью заболевания. \nПри анализе ROC-кривой были получены чувствитель-\nность и специфичность: 0,674, 0,833 (площадь под ROC-\nкривой (AUC) 0,708 — умеренное клиническое значение) –  \nдля ИЛ1β ; 0,558, 0,944 (AUC 0,784 — умеренное клиниче-\nское значение) – для ИЛ6; 0,512, 0,889 (AUC 0,680 – огра-\nниченное клиническое значение) – для СРБ; 0,889, 0,611 \n(AUC 0,736 – умеренное клиническое значение) – для \nYKL-40; 0,600, 0,944 (AUC 0,785 – умеренное клиническое \nзначение) – для пролактина; 0,977, 0,833 (AUC 0,964 – вы-\nсокое клиническое значение) – для СА-125. Для дальней-\nшего кластерного анализа были выбраны ИЛ6, пролактин  \nи СА-125, показавших наиболее высокую клиническую зна-\nчимость по данным AUC. С помощью кластерного анализа \nподтверждена потенциальная диагностическая полезность \nнабора из трех воспалительных маркеров (ИЛ6, пролактин \nи СА-125), выбранных для отличия группы женщин с эндо-\nметриозом от контрольной группы здоровых лиц [27]. Ис-\nследователи обнаружили высокую эффективность данной \nпанели (ИЛ1β , ИЛ6, СРБ, YKL-40, пролактина, СА-125) \nдля диагностики эндометриоза, в частности, триплет ИЛ6, \nпролактина и СА-125 может оказаться наиболее чувстви-\nтельным и специфичным.\nТКАНЕВОЙ ФАКТОР\nX. Ling и соавт . продемонстрировали, что при эндоме-\nтриозе повышается тканевой фактор (ТФ) в самом патоло-\nгическом очаге и в перитонеальной жидкости [13]. ТФ пред-\nставляет собой клеточный рецептор, связывающий лиганд \nфактора VII/VIIa и запускает каскады реакций образования \nтромбина [13, 31]. Помимо инициации внешнего гемоста-\nактуальная тема\n\n24 5'2023\nтического пути, ТФ участвует в ангиогенезе посредством \nвзаимодействия с VIIa и PAR-2 рецептором (англ. protease-\nactivated receptor-2, активируемый протеазой рецептор-2). \nG. Krikun и соавт . продемонстрировали, что ТФ повышен \nв эутопическом и эктопическом эндометрии у женщин  \nс эндометриозом и подает сигналы для дальнейшей продук-\nции провоспалительных молекул, хемокинов через PAR-2 \nрецептор [31]. В другой своей работе авторы обнаружи-\nли сверхэкспрессию ТФ как в железистом эпителии, так  \nи в стромальных клетках при эндометриозе, независимо от \nменструальной фазы, а также в макрофагах и эндотелиаль-\nных клетках эндометрия [32]. Аналогичные результаты были \nполучены в исследовании M. Lin и соавт . [33]. \nСИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА\nПоявляется все больше данных о роли системы ком-\nплемента в образовании и прогрессировании НГЭ. Система \nкомплемента выполняет функцию распознавания чужерод-\nных антигенов, патологических, апоптических и некроти-\nческих клеток. При аномальной активации ее компонентов \n(дисфункциональные регуляторные белки, аутоиммунные \nзаболевания) происходит запуск тяжелых воспалительных \nреакций. В некоторых случаях комплексы C5b67 могут от-\nкладываться на соседних здоровых клетках-хозяевах, вызы-\nвая их лизис. Компоненты комплемента могут активировать \nразличные патологические метаболические и клеточные \nпути, что дополняет продукцию провоспалительных цито-\nкинов, простагландинов и лейкториенов [34]. Для защиты \nот патологически активированных компонентов компле-\nмента у клеток имеются группы белков как в составе клеточ-\nной мембраны, так и в цитоплазме. Нарушение синтеза или \nфункционирования этих белков может приводить к повреж-\nдениям клеток и тканей. \nПрисутствие C3 в эндометриоидной ткани впервые было \nотмечено в 1980 г . J.C. W eed, P .C. Arquembourg [35]. Впослед-\nствии D. Bartosik и соавт . подтвердили наличие C3 и C4 в тка-\nни эндометрия у пациенток, перенесших диагностическую \nлапароскопию [36]. Это возможно из-за периодических кро-\nвотечений из эндометрия, местному гиперкоагуляционному \nсостоянию и активации комплемента в микроокружении. Ряд \nисследований продемонстрировал наличие С3 при эндоме-\nтриозе, однако окончательно роль его в патогенезе заболева-\nния не ясна [37–39]. Известно, что основным стимулятором \nэкспрессии С3 в данном случае выступает эстрадиол, а не-\nдавно было показано значительное участие в активации С3 \nи провоспалительных цитокинов перитонеальной жидкости, \nтаких как ИЛ1β и ФНОα. \nКаскад аномальной активации комплемента приводит  \nк гиперпродукции С3а и С5а (известные анафилатоксины), \nкоторые способны стимулировать перитонеальные ТК и \nмакрофаги, что ведет к выработке гистамина и других цито-\nкинов, вызывающих воспаление и боль. Эти данные могут \nпредставить потенциальную терапевтическую мишень для \nлечения эндометриоза – ученые рассматривают иммунотера-\nпию как возможную опцию лечебной тактики, но это требует \nдальнейших исследований.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nЭндометриоз – это системное заболевание, сопрово-\nждающееся нарушением гемостаза в виде гиперкоагуляции  \nи гипофибринолиза, хроническим воспалением с продукци-\nей цитокинов, запуском системы комплемента и патологиче-\nских связанных метаболических и клеточных путей. Учитывая \nмногофакторность болезни и нередко сложное выявление, \nпредставляется целесообразным в качестве дополнительной \nнеинвазивной диагностики измерять уровни АЧТВ, ПВ, ТВ, \nфибриногена, D-димера, гемоглобина, тромбоцитов, нейтро-\nфилов, СРБ. СА-125 и СА-19-9 могут стать ориентиром для \nоценки степени тяжести заболевания. Т акже необходимо по-\nлучить больше клинических данных о практическом приме-\nнении маркеров ADAMTS, ФНОα, ИЛ1β, ИЛ2, ИЛ6, YKL-40, \nТФ, системы комплемента и генов фолатного обмена (MTRR, \nMTHFR).\n* * *\nАвторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.\nРаботы выполнена без финансовой поддержки.\nВсе авторы внесли равнозначный вклад в написание статьи.\nЛитература/References\n1. Клинические рекомендации. Эндометриоз. М.: Министерство здравоохранения \nРоссийской Федерации, 2020. 60 с. [Дата обращения:10.11.2022]. [Clinical guidelines. \nEndometriosis. Moscow: Ministerstvo zdravoohraneniya Rossijskoj Federacii, 2020; 60 p. (in \nRuss.)]. URL: http://www.medico.crimea.com/cprot/endometr.pdf\n2. Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O. et al. ESHRE guideline: endometriosis. Hum \nReprod Open. 2022; 2022 (2): hoac009. DOI: 10.1093/hropen/hoac009\n3. Самойлова А.В., Гунин А.Г., Сидоров А.Е. и др. Современные направления изу-\nчения этиологии и патогенеза эндометриоза (обзор литературы). Проблемы репро-\nдукции. 2020; 26 (5): 118–32 [Samoilova A.V., Gunin A.G., Sidorov A.E. et al. Actual \nresearch trends in etiology and pathogenesis of endometriosis (a review). Russian Journal \nof Human Reproduction. 2020; 26 (5): 118–32 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/\nrepro202026051118\n4. Koninckx P.R., Ussia A. et al. Pathogenesis of endometriosis: the genetic/epigenetic \ntheory. Fertil Steril. 2019; 111 (2): 327–40. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.10.013\n5. Бегович Е., Солопова А.Г., Хлопкова С.В. и др. Качество жизни и особенности \nпсихоэмоционального статуса больных наружным генитальным эндометриозом. \nАкушерство, Гинекология и Репродукция. 2022; 16 (2): 122–33 [Begovich E., Solopova A.G., \nKhlopkova S.V. et al. Quality of life and psychoemotional status in patients with external genital \nendometriosis. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2022; 16 (2): 122–33 (in Russ.)]. \nDOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2022.283\n6. Koninckx P.R., Fernandes R., Ussia A. et al. Pathogenesis Based Diagnosis and \nTreatment of Endometriosis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 745548. DOI: 10.3389/\nfendo.2021.745548\n7. Kalaitzopoulos D.R., Samartzis N., Kolovos G.N. et al. Treatment of endometriosis: a \nreview with comparison of 8 guidelines. BMC Womens Health. 2021; 21 (1): 397. DOI: 10.1186/\ns12905-021-01545-5\n8. Ferrero S., Evangelisti G., Barra F. Current and emerging treatment options for \nendometriosis. Expert Opin Pharmacother. 2018; 19 (10): 1109–25. DOI: \n10.1080/14656566.2018.1494154\n9. Wu Q., Ding D., Liu X. et al. Evidence for a Hypercoagulable State in Women With \nOvarian Endometriomas. Reprod Sci. 2015; 22 (9): 1107–14. DOI: \n10.1177/1933719115572478\n10. Chen Z.Y., Zhang L.F., Zhang Y.Q. et al. Blood tests for prediction of deep \nendometriosis: A case-control study. World J Clin Cases. 2021; 9 (35): 10805–15. DOI: \n10.12998/wjcc.v9.i35.10805\n11. Viganò P., Ottolina J., Sarais V. et al. Coagulation Status in Women With Endometriosis. \nReprod Sci. 2018; 25 (4): 559–65. DOI: 10.1177/1933719117718273\n12. Zhao K., Qu P. Noninvasive evaluation of ovarian endometriosis: a single-center \nexperience. Ann Palliat Med. 2021; 10 (4): 4728–35. DOI: 10.21037/apm-21-481\n13. Ling X., Wang T. Diagnostic and prognostic value of coagulation-related factors in \nendometriosis. Am J Transl Res. 2022; 14 (11): 7924–31. \n14. Ding D., Liu X., Guo S.W. Further Evidence for Hypercoagulability in Women With \nOvarian Endometriomas. Reprod Sci. 2018; 25 (11): 1540–8. DOI: 10.1177/1933719118799195\n15. Shuang T., Wang Y., Zhao L. et al. Extremely high serum CA19-9 level along with \nelevated D-dimer in assisting detection of ruptured ovarian endometriosis. Ann Med. 2022; 54 \n(1): 1444–51. DOI: 10.1080/07853890.2022.2074534\n16. Tokmak A., Ozaksit G., Sarikaya E. et al. Decreased ADAMTS-1, -9 and -20 levels in \nwomen with endometrial polyps: a possible link between extracellular matrix proteases and \nendometrial pathologies. J Obstet Gynaecol. 2019; 39 (6): 845–50. DOI: \n10.1080/01443615.2019.1584890\n17. Hismiogullari A.A., Guney G., Islimye Taşkin M. et al. ADAMS-1 and ADAMS-9, novel \nmarkers in endometriosis. Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. 2021; 13 (2): \n122–6. DOI: 10.1177/2284026520987915\n18. Demircan K., Cömertoğlu I., Akyol S. et al. A new biological marker candidate in female \nreproductive system diseases: Matrix metalloproteinase with thrombospondin motifs \n(ADAMTS). J Turk Ger Gynecol Assoc. 2014; 15 (4): 250–5. DOI: 10.5152/jtgga.2014.14206\nактуальная тема\n\n255’2023\n19. Добрынина М.Л., Дюжев Ж.А., Липин М.А. и др. Полиморфизмы генов фолатно-\nго обмена у женщин с наружным генитальным эндометриозом. Вестник новых медицин-\nских технологий. 2007; 1: 110–2 [Dobrynina M.L., Dyuzhev Zh.A., Lipin M.A. et al. \nPolimorfizmy genov folatnogo obmena u zhenshchin s naruzhnym genital'nym endometriozom. \nVestnik novykh meditsinskikh tekhnologii. 2007; 1: 110–2 (in Russ.)].\n20. Wang X., Jia Y., Li D. et al. The Abundance and Function of Neutrophils in the \nEndometriosis Systemic and Pelvic Microenvironment. Mediators Inflamm. 2023; 2023: \n1481489. DOI: 10.1155/2023/1481489\n21. Lukács L., Kovács A.R., Pál L. et al. Phagocyte function of peripheral neutrophil \ngranulocytes and monocytes in endometriosis before and after surgery. J Gynecol Obstet Hum \nReprod. 2021; 50 (4): 101796. DOI: 10.1016/j.jogoh.2020.101796\n22. Monsanto S.P., Edwards A.K., Zhou J. et al. Surgical removal of endometriotic lesions \nalters local and systemic proinflammatory cytokines in endometriosis patients. Fertil Steril. \n2016; 105 (4): 968–977.e5. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.11.047\n23. Бегович Ё., Байгалмаа Б., Солопова А.Г. и др. Качество жизни как критерий оцен-\nки эффективности реабилитационных программ у пациенток с болевой формой наруж-\nного генитального эндометриоза. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2023; 17 (1): \n92–103 [Begovich E., Baigalmaa B., Solopova A.G. et al. Quality of life as a criterion for \nassessing the effectiveness of rehabilitation programs in patients with painful external genital \nendometriosis. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2023; 17 (1): 92–103. (in Russ.)]. \nDOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.391\n24. Paula R. Jr., Oliani A.H., Vaz-Oliani D.C. et al. The intricate role of mast cell proteases \nand the annexin A1-FPR1 system in abdominal wall endometriosis. J Mol Histol. 2015; 46 (1): \n33–43. DOI: 10.1007/s10735-014-9595-y\n25. Butterfield J.H., Ravi A., Pongdee T. Mast Cell Mediators of Significance in Clinical \nPractice in Mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2018; 38 (3): 397–410. DOI: \n10.1016/j.iac.2018.04.011 \n26. Ahn S.H., Edwards A.K., Singh S.S. et al. IL-17A Contributes to the Pathogenesis of \nEndometriosis by Triggering Proinflammatory Cytokines and Angiogenic Growth Factors. J \nImmunol. 2015; 195 (6): 2591–600. DOI: 10.4049/jimmunol.1501138\n27. Kokot I., Piwowar A., Jędryka M. et al. Diagnostic Significance of Selected Serum \nInflammatory Markers in Women with Advanced Endometriosis. Int J Mol Sci. 2021; 22 (5): \n2295. DOI: 10.3390/ijms22052295\n28. Kokot I., Pawlik-Sobecka L., Płaczkowska S. et al. Prolactin as an immunomodulatory \nfactor in psoriatic arthritis. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2013; 67: 1265–72. DOI: \n10.5604/17322693.1079893\n29. Lee C.G., Da Silva C.A., Dela Cruz C.S. et al. Role of chitin and chitinase/chitinase-like \nproteins in inflammation, tissue remodeling, and injury. Annu Rev Physiol. 2011; 73: 479–501. \nDOI: 10.1146/annurev-physiol-012110-142250\n30. Rusak A., Jabłońska K., Dzięgiel P. The role of YKL-40 in a cancerous process. \nPostepy Hig Med Dosw (Online). 2016; 70 (0): 1286–99.\n31. Krikun G., Schatz F., Taylor H. et al. Endometriosis and tissue factor. Ann N Y Acad Sci. \n2008; 1127 (1): 101–5. DOI: 10.1196/annals.1434.008\n32. Krikun G. Endometriosis, angiogenesis and tissue factor. Scientifica. 2012; 2012: \n306830. DOI: 10.6064/2012/306830\n33. Lin M., Weng H., Wang X. et al. The role of tissue factor and protease-activated receptor 2 \nin endometriosis. Am J Reprod Immunol. 2012; 68 (3): 251–7. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2012.01152.x\n34. Noris M., Remuzzi G. Overview of complement activation and regulation. Semin \nNephrol. 2013; 33 (6): 479–92. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2013.08.001\n35. Weed J.C., Arquembourg P.C. Endometriosis: can it produce an autoimmune response \nresulting in infertility? Clin Obstet Gynecol. 1980; 23 (3): 885–93. DOI: 10.1097/00003081-\n198023030-00018\n36. Bartosik D., Damjanov I., Viscarello R.R. et al. Immunoproteins in the endometrium: \nclinical correlates of the presence of complement fractions C3 and C4. Am J Obstet Gynecol. \n1987; 156 (1): 11–5. DOI: 10.1016/0002-9378(87)90194-3\n37. Ruiz A., Dutil J., Ruiz A. et al. Single-nucleotide polymorphisms in the lysyl oxidase-\nlike protein 4 and complement component 3 genes are associated with increased risk for \nendometriosis and endometriosis-associated infertility. Fertil Steril. 2011; 96 (2): 512–5. DOI: \n10.1016/j.fertnstert.2011.06.001\n38. Isaacson K.B., Coutifaris C., Garcia CR. et al. Production and secretion of complement \ncomponent 3 by endometriotic tissue. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69 (5): 1003–9. DOI: \n10.1210/jcem-69-5-1003\n39. Isaacson K.B., Xu Q., Lyttle C.R. The effect of estradiol on the production and \nsecretion of complement component 3 by the rat uterus and surgically induced \nendometriotic tissue. Fertil Steril. 1991; 55 (2): 395–402. DOI: 10.1016/S0015-\n0282(16)54135-1\nTHE CHARACTERISTICS OF THE HEMOSTATIC SYSTEM IN PATIENTS \nWITH EXTERNAL GENITAL ENDOMETRIOSIS\nB. Baigalmaa 1, 2 ; Professor of the Russian Academy of Sciences V. Bitsadze 1, \nMD; Professor A. Solopova 1, MD; D. Blinov 1, 3, 4 , Candidate of Medical  \nSciences; G. Bykovshchenko 1\n1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), \nMinistry of Health of Russia \n2Amgalan Maternal Hospital, Ulan-Bator, Mongolia\n3Institute of Preventive and Social Medicine, Moscow\n4F.P. Gaaz Moscow Medical and Social Institute, \nExternal genital endometriosis (EGE) is a common disease that substantially \nlowers quality of life in women. EGE is accompanied by chronic pelvic pain in \n50% of cases. The role of the hemostatic system, proinflammatory factors, the \ncomplement system, and other biomarkers in the pathogenesis of EGE seems \ninteresting. The literature describes an endometriosis-characteristic (local \nand systemic) condition of local and systemic hypercoagulation, activation of \nproinflammatory molecules, chemokines, and complement components. It is \nremarkable that after surgical removal of endometrioid foci, the biochemical \nand coagulation parameters return to normal. The objective of this review is to \nsummarize the data on the diagnostic and prognostic significance of hemostatic \nfactors, proinflammatory cytokines, cancer markers, the immunological and \ngenetic panels within the framework of EGE.\nKey words: gynecology, endometriosis, hemostasis, hypercoagulation, \nproinflammatory cytokines, surgical procedure.\nFor citation: Baigalmaa B., Bitsadze V., Solopova A. et al. The characteristics of the \nhemostatic system in patients with external genital endometriosis. Vrach. 2023; 34 \n(5): 20–25. https://doi.org/10.29296/25877305-2023-05-03\nОб авторах/About the authors: Baigalmaa B. ORCID: 0000-0003-0845-7550; \nBitsadze V.O. ORCID: 0000-0001-8404-1042; Solopova A.G. ORCID: 0000-0002-\n7456-2386; Blinov D.V. ORCID: 0000-0002-3367-9844\nактуальная тема","source_license":"CC0","license_restricted":false}