Endometriose - Entstehung, Diagnostik, Behandlungsmöglichkeiten und Probleme in Klinik und Praxis

Offizielles Organ: AGRBM, BRZ, DVR, DGA, DGGEF , DGRM, D·I·R, EFA, OEGRM, SRBM/DGE Krause & Pachernegg GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, A-3003 Gablitz Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie – Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology – Andrologie • Embryologie & Biologie • Endokrinologie • Ethik & Recht • Genetik Gynäkologie • Kontrazeption • Psychosomatik • Reproduktionsmedizin • Urologie Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus www.kup.at/repromedizin Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Endometriose - Entstehung, Diagnostik Behandlungsmöglichkeiten und Probleme in Klinik und Praxis Schweppe KW J. Reproduktionsmed. Endokrinol 2011; 8 (3), 180-194 20.-21. März 2026 Universitätsmedizin Mainz ENDOKRINOLOGIE & FERTILITÄT FÜR KLINIK & PRAXIS Weitere Informationen & Anmeldung unter Einladung zu unserer wissenschaftlichen Veranstaltung Endo-Ferti-Forum Brücke(n) zwischen Unikliniken und Praxen an Rhein und Main(z) – die aus dem bisherigen Format „Ferti Forum“ ab 2026 hervorgeht – Freuen Sie sich auf spannende Vorträge und den lebendigen Austausch mit Kolleg:innen und Expert:innen aus Klinik und Praxis. Freitagabend laden wir Sie herzlich zu einem entspannten Empfang ein – eine perfekte Gelegenheit, Kontakte zu knüpfen und den T ag genussvoll ausklingen zu lassen. Wissenschaftliche Leitung: Univ.-Professorin Annette Hasenburg, Dr. Susanne Theis, Universitätsmedizin Mainz, Sanitätsrat Dr. Werner Harlfinger, BVF Rheinland-Pfalz Dr. Rüdiger Gaase, BVF Hessen Dr. Klaus J. Doubek Schirmherrschaften: Prof. Nicole Sänger, Uniklinik Bonn, Prof. Jan-Steffen Krüssel, Uniklinik Düsseldorf, Dr. Annette Bachmann, Uniklinik Frankfurt am Main, Prof. Christine Skala, Uniklinik Köln 180 J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) Endometriose Endometriose – Entstehung, Diagnostik, Behandlungsmöglichkeiten und Probleme in Klinik und Praxis K.-W. Schweppe In den vergangenen Jahren sind erhebliche Fortschritte im Verständnis, der Diagnostik und der Behandlung der Endometriose erzie lt worden. Zunahme und technische Verbesserung des laparoskopischen Instrumentariums haben operative Behandlungsmöglichkeiten auf endoskopischem Weg – selbst bei schwersten Stadien und Befall von Nachbarorganen – eröffnet. Die Entwicklung der GnRH-Agonisten mit Add-back-Medikation und neue Gestagene haben das medikamentöse Behandlungsspektrum erweitert. Dennoch lassen einige prospektiv randomisierte Studien des vergangenen Jahrzehnts erkennen, dass die Behandlungserfolge zeitlich limitiert sind, dass die Erkrankung auch nach suffizienter Operation durch eine hohe Rezidivrate ge kennzeichnet ist. Auch hormonelle Therapien sind oft nur während der Medikation wirksam. Damit spielen Konzepte zur individuellen Langzeittherapie im Rahmen der von den Fachgesellschaften entwickelten Leitlinien eine zentrale Rolle in der Beseitigung der Schmerzen, der Reduktion der Rezidivraten, der Vermeidung wiederholter Operationen und der Verbesserung der Lebensqualität. Schlüsselwörter: Endometriose, Entstehung, Diagnostik, Behandlung operativ, Behandlung medikamentös Endometriosis – Pathogenesis, Diagnosis and Therapeutic Options for Clinical and Ambulatory care. During the last years understanding endometriosis and the diagnostic procedures and therapeutic options have improved considerably. Sophisticated endoscopic instru ments allow laparoscopic surgery even in progressed stages and deep infiltrating endometriosis of the bowel and bladder. The introduction o f GnRH-Analogues with add-back medication and the development of new progestins have increased the spectrum of possibilities for effective medical th erapy. Nevertheless new prospective studies have demonstrated, that the success is limited und recurrence rates are high although the surgery has d one sufficiently. Very often medical treatment is effective during the time of application only. To define an optimal therapeutic approach national an d international guidelines are developed. For the individual patient a concept of long term treatment is essential, to reduce recurrence rate, avoid repea ted operations and improved quality of life. J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3): 180–94. Key words: endometriosis, pathogenesis, diagnosis, surgical treatment, medical treatment Eingegangen: 28. März 2011; akzeptiert: 26. April 2011 Aus dem Endometriosezentrum Ammerland Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Dr. h.c. K.-W. Schweppe, Endometriosezentrum Ammerland, Frauenklinik, Klinikzentrum Westerstede, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Göttingen, D-26655 Westerstede, Lange Straße 38; E-Mail: [email protected]  Definition Als Endometriose wird das V orkommen von endometrialem Stroma und Drüsen (oft auch mit Muskelzellen) außerhalb der physiologischen Lokalisation, also außerhalb des Cavum uteri bezeichnet. Die Erkrankung kann morphologisch auch andere Differenzierungen des Müller’schen Epithel imitieren; so gibt es tuboide (Endosalpingeose), isthmus- ähnliche und zervikoide Erscheinungs- formen. Das alleinige V orkommen von zytogenem Stroma wird als Stromatose bezeichnet. Die Endometriose ist während der Re- produktionsphase als chronische Er- krankung anzusehen. Alle bisher emp- fohlenen Behandlungen – operative Sanierung, medikamentöse Suppression der Ovarfunktion oder eine Kombina- tion von chirurgischen und medikamen- tösen Maßnahmen – sind durch hohe Re- zidivraten gekennzeichnet, die stadien- abhängig 5 Jahre nach Ende der Behand- lung zwischen 20 und 80 % [1] liegen. Je nach Schmerzsymptomatik kommt es zu unterschiedlich ausgeprägten Beein- trächtigungen von Leistungs- und Ar- beitsfähigkeit, Sexualleben und Lebens- qualität. Stadienabhängig wird die Fruchtbarkeit durch die Endometriose ganz sicher mechanisch und möglicher Weise auch funktionell – wobei die dis- kutierten Mechanismen wissenschaft- lich strittig sind – reduziert.  Epidemiologie Die Endometriose zählt neben den Myo- men zu den häufigsten benignen, prolife- rativen Erkrankungen der Frau während der geschlechtsreifen Phase. Epidemio- logische Daten ergaben ca. 0,25 Neu- erkrankungen pro 1000 Frauenjahre, was einer Häufigkeit von 7,5 % der weiblichen Bevölkerung entspricht und für Deutschland etwa 1.5 Mill. Endo- metriosepatientinnen bzw. ca. 40.000 Neuerkrankengen pro Jahr bedeutet. Da exakte Daten zur Häufigkeit in der Be- völkerung fehlen, schätzen wir aufgrund von Prävalenzraten, dass 10–15 % der Frauen im Alter zwischen 15 und 50 Jah- ren eine Endometriose haben. Die Er- krankung ist eine der Hauptursachen von Unterbauchschmerzen und Unfruchtbar- keit [2]. Es besteht eine 6- bis 9-fach erhöhte Prä- valenz bei V erwandten 1. Grades [3], was auf genetische Faktoren hinweist. Kürzlich identifizierten Forscher 2 ver- änderte Regionen auf den Chromosomen 7 und 1 und lieferten damit erstmals be- lastbare Daten für DNA-Veränderungen, die zur Entwicklung dieser Erkrankung For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. Endometriose J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) 181 führen, an der geschätzt weltweit 176 Millionen Frauen leiden [4]. Aber auch epigenetische Faktoren sind zu berück- sichtigen; so können z. B. DNA-Methy- lierungen und Histomodifikationen die Progesteronresistenz der Implantate und die Überexpression von Östrogenrezep- tor Beta erklären [5]. Klinische Beobachtungen zeigten, dass neben verlängerter Dauer und erhöhter Frequenz der Menstruationsblutung auch spontane und induzierte Aborte, beson- ders bei jüngeren Frauen, das Risiko einer Endometriose erhöhen [6]. Die Endometriose ist eine proliferative Erkrankung, die invasiv ins Gewebe der befallen Organstrukturen vordringt, aber nur ein geringes Malignitätsrisiko auf- weist. Es wird mit weit weniger als 1 % in der Literatur [7] angegeben. Neue, nicht unumstrittene epidemiologische Studien legen allerdings die V ermutung nahe, dass Endometriosepatientinnen ein höheres Erkrankungsrisiko für ande- re Karzinome (Mammakarzinom, Ova- rialkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom) haben könnten [8].  Ätiologie und Pathogenese Trotz mehr als 100-jähriger umfang- reicher Forschung ist die Ursache der Endometriose unbekannt und die Patho- physiologie nur teilweise geklärt. Wie eine Endometriose Symptome verur- sacht und warum manche Frauen trotz V orliegen einer Endometriose keinerlei Beschwerden haben ist auch heute noch unklar. Auch gibt es Daten, die darauf hinweisen, dass Endometriose lediglich ein Epiphänomen ist und Unterbauch- schmerzen ganz andere Ursachen haben [9]. T ransplantation V or allem im angloamerikanischen Sprachraum ist die Theorie von Sampson [10] akzeptiert. Er postulierte, dass vita- les Endometrium retrograd während der Menstruation durch die Tuben in das kleine Becken transportiert wird und sich dort implantiert. Metaplasie Das Konzept der „retrograden Menstrua- tion“ erklärt das V orkommen von Endo- metrioseherden außerhalb des Bauch- raumes nicht, was Metaplasietheorien aber problemlos können. Hierunter ver- steht man die Entwicklung und Differen- zierung von Zellen zu endometroiden Gewebestrukturen an Ort und Stelle, ba- sierend auf den komplexen und vollstän- digen Informationen, die in dem Chro- mosomensatz jeder Zelle enthalten sind [11]. Infektiöse Einflüsse, hormonelle Ungleichgewichte oder immunologische Störungen können solche metaplasti- schen Prozesse induzieren. Stammzellkonzept Da man im Menstruationsblut Zellen mit Oberflächenmarkern nachweisen konn- te, die spezifisch für embryonale oder adulte Stammzellen sind, wird aktuell das Konzept der retrograden Menstrua- tion dahingehend modifiziert, das nicht desquamiertes differenziertes Endo- metrium sondern endometriale Stamm- zellen in die Bauchhöhle gelangen, sich dort implantieren und dann metaplas- tisch zu Endometriose (Drüsen, Stroma, Muskelzellen) differenzieren [12]. Dies entspricht einer Kombination von Trans- plantation- und Metaplasietherorie. Antiangiogenese wird als neues Thera- pieprinzip diskutiert, da Gefäßneubil- dung ähnlich wie bei malignen Tumoren auch bei der Implantation und Progressi- on der Endometriose eine Rolle spielt. Substanzen die gegen VGEF („vascular epithelial growth factor“) gerichtet sind, wurden in vitro und in Tierversuchen getestet [13]. Entstehung und Weiterent- wicklung endometriotischer Implantate konnte durch diese Substanzen verhin- dert werden. Konzept der Gewebetraumati- sierung Jahrelange Untersuchungen aus der Arbeitsgruppe von Leyendecker [14] liefern Hinweise, dass Dysrhythmie und Störungen der Architektur der Basalis und der inneren Schicht des Myometri- ums Ursache für Gewebedefekte sind. Dies führt zur Verschleppung von Stammzellen des Endometriums aus der Basalis in die Peritonealhöhle, wo sie sich zu Endometriose differenzieren. Einerseits erklärt diese Pathologie der Uterusstrukturen die reduzierte Fertlität bei Endometriose durch Nidations- störungen und Störungen des Spermien- transports [15], andererseits sind dys- rhythmische Krämpfe und Gewebetrau- matisierungen die Ursache für Schmer- zen. Mikrotraumen (irreguläre Kontrak- tionen perimenstruell) und Makrotrau- men (iatrogene Eingriffe) induzieren östrogenabhängige, überschießende Re- paraturvorgänge. Gewebestruktur und Innervation werden durch Trauma und Abheilung pathologisch verändert, so- dass „tissue injury and repair“ der Theo- rie den Namen geben: TIAR-Konzept [16].  Diagnostik Probleme der Diagnostik Unterbauchschmerzen, Dysmenorrhoe, Dyspareunie oder anderen uncharakte- ristischen Bauch- und Rückenbeschwer- den eröffnen ein weites Feld differential- diagnostischer Möglichkeiten. So be- steht für eine Frau mit solchen Sympto- men das Hauptproblem darin, eine gründ- liche differentialdiagnostische Abklä- rung und gesicherte Diagnose zu bekom- men. Weil die Symptomatik so variabel ist, werden oft Hausärzte, Gastroentero- logen, Internisten, Urologen und andere Fachdisziplinen primär aufgesucht und auch Gynäkologen denken oft nicht gleich an diese Differentialdiagnose. So kommt es oft zu erheblicher Diagnose- verzögerung; es vergehen zwischen dem Auftreten der Symptome und dem Stel- len der korrekten Endometriosediagnose z. B. in Deutschland im Mittel 6 Jahre [17]. Bei Antikonzeption durch Ovula- tionshemmer werden zwar endometrio- sebedingte Symptome maskiert, aber of- fensichtlich nicht die Entwicklung einer Endometriose verhindert [18]. Frühe Endometriosestadien haben eine höhere Stoffwechselaktivität, eine höhe- re Mitoserate und verstärkte immunolo- gische Reaktionen mit Prostaglandin- und Zytokin-Expression als fortgeschrit- tene Stadien [19]. Deshalb reagieren frü- he Erkrankungsformen besser auf Hor- monentzug als fortgeschrittene Stadien. Die Rezidivraten sind niedriger und das rezidivfreie Intervall ist länger. Eine früh- zeitige Diagnostik ist umso wichtiger! Deshalb gilt – unabhängig vom Alter der Patientin – die Forderung: in Praxis und Klinik muss man bei allen unklaren Schmerzzuständen oder therapieresis- tenten Beschwerden im Unterleib vor allem an Endometriose denken! Notwendige diagnostische Schritte Eine gründliche Anamnese und Beach- tung der Symptome sind zwingend, len- ken aber nur den Verdacht auf das V or- 182 J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) Endometriose liegen einer Endometrioseerkrankung. Die Beurteilung der Schmerzintensität anhand des V AS-Skores (Visual-Ana- log-Skala) in einem Schmerztagebuch ist hilfreich zur Objektivierung der Beschwerden und zur Beurteilung des Therapieerfolges, da oft langwierige und chronische V erläufe Patientin und Arzt belasten. Die gynäkologische Inspektion kann bei sichtbaren Lokalisationen (Hautnarbe, Vulva, Portio, Fornix vagi- nae) eindeutig sein und der Palpations- befund liefert bei knotigen Befunden im Septum rectovaginale oder Douglas klare Hinweise. Beweisend ist aber erst die histologische Bestätigung. Labor- parameter sind wenig hilfreich. CA 125 eignet sich weder zur Diagnostik noch zur V erlaufskontrolle [20]. Bildgebende Verfahren erlauben nur die Verifizie- rung und die genaue V ermessung des Befundes, ohne eine exakte differential- diagnostische Abgrenzung zu sichern. Bei peritonealer Endometriose sind sie wertlos. Bei ovarieller Endometriose hat die vaginale Sonographie beispielsweise einen positiven Prädiktionswert von nur 75 % [21]. Bei tief infiltrierender En- dometriose (TIE) ist die MRT hilfreich [22], um Befall von Blase, Rektum, Beckenwand und Ureterkompression zu erkennen. Exakte Informationen über Ausmaß und Infiltrationstiefe der Darm- endometriose liefert die Rektalsonogra- phie bis ca. 15 cm abanal [23]. Bei Be- herrschung der Technik können Gynä- kologen mittels Vaginalsonographie bei TIE sensitiver und spezifischer untersuchen als die Radiologen mit CT und MRT oder die Gastroenterologen mittels Koloskopie und Rektalsono- graphie [24]. Die Laparoskopie mit histologischer Sicherung des makro- skopisch auffälligen Befundes ist auch heute noch die einzige sichere diagnosti- sche Methode und muss als Grundlage individueller Therapiestrategien immer durchgeführt werden [25]. Folgende Ar- gumente sprechen für den großzügigen Einsatz der Laparoskopie und Biopsie zur Abklärung des Verdachts auf Endo- metriose: – Es gibt keine pathognomonischen Symptome für die Endometriose. Das Beschwerdebild ist variationsreich und die Symptome können sowohl zyklusabhängig aber auch zyklus- unabhängig sein! – Schweregrad der Erkrankung und Schweregrad der subjektiven Symp- tomatik korrelieren nicht miteinan- der. Die Beschwerden hängen eher von der Lokalisation der Herde ab. – Der Verzicht auf die invasive diag- nostische Maßnahme „Laparoskopie“ führt oft zu Fehldiagnosen und damit zu Fehlbehandlungen. Nur in 35 % der Fälle sind zyklische und/oder azykli- sche Unterbauchschmerzen durch eine Endometriose bedingt [26]. Alle Bemühungen, die Endometriose weniger invasiv anhand biochemischer Parameter, durch Tumormarker oder Auto-Antikörpern im peripheren Plasma zu diagnostizieren, sind klinisch bisher nicht brauchbar, da der Laboraufwand teilweise erheblich [27] und die Sensiti- vität und Spezifität zu gering sind. Praxisgerechte Empfehlung Um einerseits eine „Überdiagnostik“ zu vermeiden und anderseits die oben beschriebenen Diagnoseverzögerung zu reduzieren, ist folgendes V orgehen pra- xisgerecht: Wegen der Häufigkeit der Dysmenorrhoe vor allem bei jungen Frauen ist es nicht sinnvoll, jede Pati- entin mit Dysmenorrhoe und Unter- bauchbeschwerden einer invasiven Dif- ferentialdiagnostik zu unterziehen. Ist der gynäkologische Befund unauffällig, sollte primär ein kombiniertes orales Kontrazeptivum für 3–6 Monate als symptomatische Maßnahme durchge- führt werden (sog. KOK-Test). Wenn diese Behandlung – auch nach Dosis- erhöhung oder Wechsel des Gestagens – aber keine Besserung der Beschwerden bringt, kann basierend auf Erfahrungen der vergangenen Jahre die Applikation im Langzyklus [28] versucht werden. Führt auch dies nicht innerhalb von 6–9 Monaten zum gewünschten Erfolg, so muss eine Laparoskopie zur weiteren Ab- klärung durchgeführt werden (Abb. 1). So werden unnötige Laparoskopien ver- mieden und eine Diagnoseverzögerung auf maximal 1–2 Jahre reduziert. Auch therapieresistente oder rezidivierende „entzündliche Adnexerkrankungen“ und chronische Unterbauchschmerzen müs- sen laparoskopisch abgeklärt werden, da in einem Drittel der Fälle eine Endo- metriose den Beschwerden zug runde liegt [26] (Abb. 2). Eine suffiziente diagnostische Pelvisko- pie erfordert die exakte Beschreibung Abbildung 1: Praktisches Vorgehen zur Abklärung der Dysmenorrhoe und zyklischer Unterbauchbeschwerden. Endometriose J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) 183 von Lokalisation und Schweregrad der Endometriose; die Beurteilung des Wachstumstyps, eine Stellungnahme zum Aktivitätsgrad und eine histologi- sche Sicherung werden gefordert [29]. Oft maskieren peritoneale Veränderun- gen wie weißliche V erdickung, farblose Bläschen, flammenartige Veränderun- gen, Hypervaskularisation, Defekte oder Fibrosierung eine Endometriose. Wenn in diesen „atypischen Fällen“ eine histo- logische Abklärung unterbleibt, ist die Patientin einer invasiven aber insuffizi- enten Diagnostik unterzogen worden. Bei tief infiltrierender, retroperitonealer Wachstumsform versagt oft die Endos- kopie. Die vaginale und rektale Palpa- tion kombiniert mit der vaginalen Sono- graphie sind hier die wichtigsten Unter- suchungsmethoden. Zur suffizienten in- terdisziplinären Operationsplanung ist aber eine möglichst genaue Kenntnis des Ausmaßes der Erkrankung notwendig, deshalb sind bei tiefinfiltrierender Endo- metriose zusätzliche Untersuchungen sinnvoll (Tab. 1), auch wenn der genaue Situs erst intraoperativ erkennbar ist. „Aktiv – inaktiv“ ein relevantes Kriterium? Durch elektronenmikroskopische Un- tersuchungen an Endometrioseherden lassen sich ihr Poliferationsgrad, ihr Differenzierungsgrad und ihre hormo- nelle Modulation beurteilen. Da diese aufwendigen Untersuchungsmethoden für die klinische Routine zu kostspielig sind, wurden einfache makroskopische Kriterien wie Wachstumstyp und Farbe des Implantats in die revidierte Klas- sifikation der „American Society of Reproductive Medicine“ aufgenommen [30]. Da offensichtlich der makroskopische Aspekt einer Endometriose nicht nur vom Wachstumstyp und von der hormo- nellen Beeinflussbarkeit des Implantats abhängt, sondern auch natürliche Alte- rungsprozesse und reaktive Entzün- dungsprozesse die Progression und Regression dieser Herde beeinflussen, liefert der Befund im Rahmen der diag- nostischen Pelviskopie lediglich die Momentaufnahme eines komplizierten, multifaktoriellen, dynamischen Prozes- ses. Mikroskopisch ist die Vielfalt der Implantate noch größer als im groben makroskopischen Raster erkennbar. Wichtig sind unterschiedliche Differen- zierung, variable hormonelle Abhängig- keit (Zyklusabhängigkeit, Rezeptorsta- tus), unterschiedliche oder fehlende pro- liferative Aktivität (Mitoseindex, Pro- liferationsmarker), Begleitentzündung und Degenerationsvorgänge [31]. Unter- suchungen zu Steroidhormonrezeptoren und Proliferationsmarkern [32] zeigen, dass medikamentöse Behandlungen vor allem bei frischen Implantaten wirksam sind, während ältere Herde chirurgische saniert werden müssen oder unter Um- ständen keiner Therapie mehr bedürfen, da sie gar nicht Ursache der geklagten Beschwerden sind. Molekularbiologi- sche Befunde [33] stützen die Auffas- sung, dass Endometriose und gesundes Endometrium unterschiedliche Gewebe sind. Defekte Enzymsysteme in den ektopen Herden – wie beispielsweise die 17β-Steroid-Dehydrogenase Typ-2 – führen zur autonomen Östrogenproduk- tion und damit zur zyklusunabhängigen Dauerproliferation. Diese Erkenntnisse haben auch praktische Konsequenzen für die medikamentösen Therapiekon- zepte. Niedrige oder fehlende Progeste- ronrezeptoren in Implantaten und Stö- rungen des intrazellulären Progesteron- stoffwechsels (sog. Progesteronblock) erklären den ungenügenden Effekt einer Gestagentherapie zur Regression der Endometriose (Abb. 3). Aktivierte En- zymsysteme, die im eutopen Endo- metriose blockiert sind – wie beispiels- weise die Aromatase – ermöglichen eine lokale Östrogenproduktion, wodurch Proliferation des ektopen Herdes und über Beeinflussung des Prostaglandin- stoffwechsels auch die Entzündungs- reaktion lokal verstärkt werden (Abb. 4). Aufgrund widersprüchlicher Daten ist unklar, ob die Aromatase im Endo- metrioseherd selbst aktiviert ist, wie zuerst von Noble et al. [34] beschrieben oder ob die Endometrioseherde selbst keine Aromataseaktivität haben und Zel- len der befallenen Organe das Enzym T abelle 1: Spezielle Untersuchungsverfahren bei tief infiltrierender Endometriose in Anlehnung an die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe. Nach [29]. Methode Diagnostische Aussage Koloskopie Ausschluss primärer Darmerkrankungen*, Stenose, Impression von außen Magnetresonanztomographie Befall der Blasenwand, der Darmwand, der Becken- wand, Ureterummauerung, Adenomyosis uteri Rektale Sonographie Befall der Darmwand, Invasionstiefe, Ausdehnung des Tumors Kolonkontrasteinlauf Darmbefall höherer Abschnitte, Stenosen Nierensonographie Ureterstauung, Hydronephrose i. v. Pyelogramm Harnleiterbefall, Harnleiterstenose Zystoskopie Blasenbefall * nur sinnvoll bei Darmblutung und/oder Frauen > 35 Jahren Abbildung 2: Anteil der Endometriose als Ursache der chronischen Unterbauchbeschwerden. Mod nach. [26]. 184 J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) Endometriose exprimieren [35]. Klinische Konsequen- zen ergeben sich daraus nicht und der Einsatz von Aromatasehemmern ist ex- perimentell, da es zwar einige positive Fallbereichte gibt aber keine validen und überzeugenden Studien. Wenn alle oben genannten Informatio- nen vorliegen, kann unter Berücksichti- gung des Alters der Frau, ihrer Familien- planung und ihrer Beschwerden, eine symptomatische, eine konservativ organ- erhaltende beziehungsweise aggressive chirurgisch resezierende Behandlung oder eine Kombination dieser Maßnah- men gezielt mit der Patientin diskutiert und festgelegt werden.  Operative Behandlungs- strategien Differentialdiagnostische Abklärung und Diagnosesicherung erfordern als invasi- ve Maßnahme eine Laparoskopie mög- lichst mit histologischer Sicherung. Konsequenter Weise stehen operative Maßnahmen im Zentrum der primären Behandlung. Die Erweiterung der diag- nostischen Laparoskopie zum therapeu- tischen Eingriff in gleicher Narkose ist nahe liegend (bei potenziell ausgedehn- ter Resektion ist ein zweizeitiges V orge- hen – wenn von der Patientin wegen dif- ferenzierter Beratung und Operations- planung bevorzugt – sicherlich zu ak- zeptieren). Zu den ablativen Therapie- verfahren zählen alle Operationstechni- ken, die pathologische Veränderungen an den Organen (Endometrioseherd, En- dometriosezyste, Narben und Adhäsio- nen) beseitigen und gesunde Organteile erhalten (konservative ablative Thera- pie) oder befallende Organe in toto ent- fernen (radikale ablative Therapie). Zur medikamentösen Therapie sind anti- östrogen wirkende oder antientzündliche Substanzen geeignet. Erstere führen zu einer unterschiedlich starken und unter- schiedlich langen Unterdrückung der ovariellen Östrogensynthese, was durch verschiedene Medikamente (GnRH- Agonisten, GnRH-Antagonisten, Anti- gonadotropine, Gestagene, orale Kontra- zeptiva vom Kombinationstyp) vorüber- gehend oder permanent durch die chirur- gische Ovarektomie zu erreichen ist. Zweitens haben sich antientzündlich und analgetisch wirkenden Prostaglandin- synthesehemmer bewährt, wobei die COX-2-Hemmer kausal in den Stoff- wechsel der Endometrioseherde eingrei- fen. Wegen kardialer Nebenwirkungen sind diese Substanzen bis auf Ausnah- men vom Markt genommen und für die Endometriosetherapie nicht zugelassen. Die dritte Säule der Behandlungs- möglichkeiten besteht aus symptomati- schen Maßnahmen. Das Spektrum reicht von den Möglichkeiten der Komplemen- tärmedizin bis hin zu physikalischen Ap- plikationen und balneotherapeutischen Maßnahmen, die entspannend, ent- krampfend und durchblutungsfördernd wirken. Hier sind Behandlungskonzepte der Homöopathie, der traditionellen chi- nesischen Medizin u. a. m. zu nennen, die vor allem bei chronisch kranken Schmerzpatientinnen erfolgreich einge- setzt werden können. Prinzipien der operativen Behandlung Standard sind heute minimal-invasive Operationstechniken. Bei endoskopi- schen Eingriffen werden unterschiedli- che Techniken der Zerstörung oder Ex- zision von Endometrioseherden einge- setzt. Vergleichende Untersuchungen haben gezeigt, dass die verschiedenen V erfahren – monopolare oder bipolare Koagulation, Hitzeanwendung, Vapori- sation oder Exzision im Behandlungs- ergebnis gleichwertig sind, sofern die Herde komplett erfasst werden. Aller- dings hat der Zykluszeitpunkt Einfluss auf die Rezidivrate: endoskopische Sa- Abbildung 3: Östrogenstoffwechsel in Endometrioseherden: die 17- β-Steroid-Dehydrogenase Typ-2 ist defekt, dadurch kann das biologisch aktive Östradiol nicht in das inaktiv ere Östron umgewandelt werden. Progesteron wirkt normalerweise im Endometrium über die Aktivierung dieser 17- β-HSD Typ-2 proliferationshemmend wirkt, dieser Mechanismus kann in Endometrioseherde nicht ablaufen (sog. Progesteronblock). Abbildung 4: Im Endometrioseherd läuft ein Teufelskreis ab, der Proliferation und Entzündungsreaktion unterhält: (1): lokale Östrog enproduktion durch Aromataseaktivierung; (2): die Östrogene stimulieren die Prostaglandinsynthese über Aktivierung des Enzyms COX-2 und (3): Prostaglandin E-2 stimuliert wiederum die Aromatase. Ob die Aromatase im Endometrioseherd selbst aktiviert ist oder im umgebenden Gewebe (Fett, Peritoneum), wird kontrovers diskutiert. Endometriose J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) 185 nierung von Peritonealendometriose prä- menstruell ergab nach 2 Jahren mit 15 % doppelt so hohe Rezidivraten als wenn der Eingriff postmenstruell durchgeführt wurde. Als ursächlich werden noch nicht abgeheilte operativ erzeugte Peritoneal- defekte zum Zeitpunkt der nachfolgen- den Menstruation angesehen [36]. Therapieziele: Schmerzbeseiti- gung und/oder Schwanger- schaft Die härtesten Daten für den therapeuti- schen Wert der endoskopischen Sanie- rung bei Schmerzpatientinnen – auch bei geringgradiger Endometriose – lie- fern die Untersuchungen von Sutton et al. [37]. Prospektiv doppelblind (Schein- operation!) konnte gezeigt werden, dass nach mehr als 6 Monaten in der Therapie- gruppe die Schmerzsymptome in 63 % gebessert waren, während nach einer Placebooperation nur 23 % der Frauen über eine Linderung berichteten. Das be- deutet aber auch, dass einem Drittel der Frauen durch die Operation nicht gehol- fen wurde und medikamentöse adjuvan- te Therapien von entscheidender Bedeu- tung sind, um die Ergebnisse zu verbes- sern und die Rezidivraten zu senken. Die Effektivität der chirurgischen Endo- metriosetherapie lässt sich gut am Steri- litätskollektiv vergleichen, da das Be- handlungsziel Schwangerschaft objekti- ver ist, als die subjektive Beurteilung der Schmerzbesserung. Bei situsgerechtem Einsatz der verschiedenen Schneide- und Koagulationstechniken sind laparo- skopische Behandlungsergebnisse in allen Stadien, mit denen der Mikrochir- urgie per Laparotomie vergleichbar oder diesen sogar überlegen [38]. Für diese älteren Studien gilt der methodische Ein- wand der fehlenden Randomisierung und der retrospektiven Analyse. Nur 2 Untersuchungen sind prospektiv ran- domisiert durchgeführt worden und die- se kommen zu kontroversen Ergebnis- sen. Nach der Multicenter-Studie aus Kanada [39] verbessert die Endometrio- se-Operation die Schwangerschaftsraten signifikant im Vergleich zu reinen diag- nostischen Laparosk opie (31 % vs. 18 %), was aber von einer italienischen Arbeitsgruppe [40] nicht belegt werden konnte (20 % vs. 22 %). Auch aktuelle Publikationen sind methodisch nicht bes- ser, da es sowohl bei Sterilitätspatientin- nen als auch bei Schmerzpatientinnen schwierig ist, einen Kontrollarm mit Pla- cebooperation zu realisieren. Ein weite- res Problem ist die Qualität der Opera- teure. Es bleibt offen, ob die publizierten Daten, die in Zentren erhoben wurden, in der Routineversorgung zu erzielen sind. Die Art der endoskopischen Entfer- nungsmethode scheint allerdings keine Rolle zu spielen [41]. Neuere Daten deu- ten darauf hin, dass die Sekundärschä- den wie Adhäsionen relevanter sind als die Endometrioseherde selbst. So be- richten Maruyama et al. [42] über 41,8 % Schwangerschaften innerhalb von 18 Monaten nach operativer Sanierung bei Endometriose ohne Adhäsionen und nur 13,27 % bei Endometriose und Adhäsio- nen an beiden Adnexen. Individuelle Operationskonzepte Unter Einbeziehung der persönlichen Si- tuation der Frau und unter Berücksichti- gung der Beschwerdesymptomatik muss eine individuelle Behandlungsstrategie entwickelt werden, die neben der akuten Pathologie auch die Chronizität der Er- krankung berücksichtigt und die für die verschiedenen Endometrioseformen un- terschiedlich ist. Die Peritonealendo- metriose stellt den Operateur vor beson- dere Schwierigkeiten, da ihr Erschei- nungsbild variiert und man auch die aty- pischen Befunde kennen und erkennen muss (s. o.). Ferner erfordert eine diffuse Aussaat der Endometrioseherde und ihr Wachstum auch unter Adhäsionen ein subtiles und geduldiges Arbeiten. Das Risiko der unvollständigen Operation ist hoch und viele Rezidive sind wahr- scheinlich durch persistierende, weiter- hin aktive Herde ausgelöst. Besteht bei V erdacht auf Ovarialendo- metriose eine Operationsindikation we- gen der Beschwerden und zur Abklärung einer unklaren Adnexvergösserung, so ist die Notwendigkeit der histologischen Diagnose unumstritten, da in bis zu 1/4 der Fälle alte eingeblutete Corpus lute- um-Zysten oder Follikelzysten makro- skopisch das Bild der typischen „Scho- koladenzyste“ ergeben. Funktionszysten bedürfen weder einer chirurgischen noch einer medikamentöse Therapie. Die komplette Exzision des Endometriums unter Schonung des gesunden Restovars ist die effektivste Methode. Erfahrene Operateure sind gefragt, da bei der Aus- schälung von Endometriosezysten im Gegensatz zu anderen benignen Zysten des Ovars immer gesundes Gewebe mit- reseziert und der Follikelapparat redu- ziert wird. Abfall der AMH-Werte, redu- zierte Fertilität – auch in IVF-Program- men – und im Extremfall prämature Me- nopause sind berichtet worden. Wider- sprüchliche Daten gibt es hinsichtlich einer präoperativen Behandlung mit GnRH-Agonisten während eine posto- perative Nachbehandlung das Rezidiv- risiko reduziert [43]. Zur Gruppe der tief infiltrierenden Endometriosen (TIE) ge- hören Endometrioseformen, die subperi- toneal tumorös wachsen. Bevorzugt wer- den Septum rectovaginale, Parametrien und Paraproktien, Rektum (Abb. 5) und Sigma aber auch höher gelegene Darm- abschnitte befallen sowie die Becken- wand mit konsekutiver Ummauerung des Ureters. Aufgrund ihres hohen An- teils an Fibrose und Muskelzellen rea- gieren diese nodulär wachsenden Herde auf medikamentöse Maßnahmen nur schlecht. Die Implantate bleiben vital und bald nach Beendigung der Medika- tion kommt es zu erneutem Progress. Deshalb kommt der Operation die zen- Abbildung 5: Tief infiltrierende Rektumendometriose . (A): Operationspräparat, (B): histologischer Befund, der zeigt, dass auch bei so ausgedehntem Befund die Mukosa intakt ist und eine Koloskopie die Diagnose nicht sichern kann. 186 J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) Endometriose trale Bedeutung in der Behandlung sol- cher Befunde zu; alternativ ist nur in Sonderfällen eine medikamentöse Dau- erbehandlung zu diskutieren. Bei fehlen- den Symptomen kann ein gut kontrol- lierbarer Darmbefund, der keine Steno- sierung verursacht, auch nur beobachtet werden; erst Progress oder Symptomatik sind Therapieindikationen. Die komplette Exzision der Endometrio- seherde und ihrer Sekundärschäden un- ter Erhalt der Organfunktion ist das Behandlungsziel. Bei kleinen Knoten kann der Defekt an Blase oder Darm pri- mär verschlossen werden; bei ausge- dehnten tief infiltrierenden Befunden müssen das befallene Darmsegment re- seziert und die Kontinuität durch eine Anastomose wieder hergestellt werden. Bei Ureterendometriosen bedeutet dies oft eine Neueinpflanzung durch Psoas- Hitch-Technik. Auch bei fortgeschritte- nen Darmendometriosen kann eine kom- plette Entfernung durch sorgfältige Prä- paration in der Muskularis gelingen, ohne das Lumen zu eröffnen. Eine mus- kulo-muskuläre und sero-muskuläre zweischichtige Übernähung ist möglich und eine Resektion mit Anastomose kann oft vermieden werden [44]. Diese Operationsverfahren wurden übli- cherweise per Laparotomie durchge- führt; es finden sich aber zunehmend Berichte über endoskopische Techniken, die zeigen, dass bei entsprechendem Training und interdisziplinärer Zusam- menarbeit selbst Darmteilresektionen und Stabler-Anastomosen endoskopisch durchgeführt werden können [45]. Der Zugangsweg ist hinsichtlich des Thera- pieergebnisses und der Lebensqualität der Patientin unerheblich, sofern die Pathologie adäquat entfernt wurde, wie eine prospektiv randomisierte Studie kürzlich zeigte [46]. Ob eine präoperative medikamentöse Behandlung bei Darm- oder Blasen- befall sinnvoll ist, wird kontrovers beur- teilt. Dafür spricht, dass das Ausmaß des Operationstraumas reduziert wird und kürzere OP-Zeiten, weniger Blutverlust, Pelviskopie statt Laparotomie möglich sind; dagegen spricht die oft schwierige- re Präparation im vermehrt fibrosiertem Gewebe, das Risiko kleinere, regressive nicht mehr palpable Implantate zu über- sehen und die insgesamt schlechtere Durchblutung des Operationsgebietes, was Heilungsstörungen und Anastomo- seninsuffizienzen begünstigt. Ob die Er- folgsraten und Rezidivraten durch den präoperativen Einsatz von z. B. GnRH- Agonisten in Depotform verbessert wer- den, kann wegen fehlender Nachunter- suchungsdaten nicht gesagt werden. Diese auf die individuelle Situation ein- gehenden Behandlungsprinzipien ver- meiden einerseits operative Überbehand- lungen und sind den Endometriosetypen und dem Progressionsrisiko angepasst. Sie verlangen andererseits vom Opera- teur umfangreichen diagnostischen Auf- wand und exakte Kenntnisse über die unterschiedlichen therapeutischen Optio- nen: Operation – Medikamente – und Kombination von beiden. Nur so ist es nach dem bisherigen Kenntnisstand mög- lich, Symptome und Folgeschäden die- ser zu Rezidiven neigenden Erkrankung zu beseitigen oder zu lindern (Abb. 6). Dabei ist zu beachten, dass auch in der neueren Literatur umfangreiche kontrol- lierte Studien fehlen und der langfristige Wert der alleinigen operativen Behand- lung bei einer Schmerzpatientin genauso überschätzt wird [47] wie die Verbes- serung der Fruchtbarkeit bei Kinder- wunschpatientinnen [48].  Medikamentöse Therapie Zwar hat die Grundlagenforschung in vitro und in vivo gezeigt, dass verschie- dene immunologische, entzündliche, parakrine und endokrine Faktoren für die Progression einer Endometriose von Bedeutung sind, dennoch beruhen die bisher etablierten medikamentösen Behandlungen lediglich auf 2 Säulen: (1). Suppression der Ovarfunktion und (2). Verminderung der reaktiven Be- gleitentzündung. Klinisch erprobst sind Steroidhormone, die in den negativen Feedback des Regelkreises Hypothala- mus-Hypophyse-Ovar eingreifen, ohne dass sie selbst oder ihre Metaboliten östrogene Eigenschaften entwickeln (Gestagene, selektive Gestagen-Rezep- tormodulatoren) oder aber direkt auf hypophysärer Ebene die Gonadotropin- freisetzung blockierende Stoffe wie die GnRH-Analoga (Agonisten und Antago- nisten). Endometriosebedingte Schmer- zen lassen sich durch PG-Synthese- inhibitoren beeinflussen; ob dadurch nur die entzündliche Reaktion im befallenen Gewebe unterdrückt wird oder ob auch die Endometrioseherde selbst beeinflusst werden, ist Gegenstand aktueller For- schung, da COX-2-Expression in allen 3 Endometrioseformen nachgewiesen wurde [49]. Da die Endometriose eine chronisch rezidivierende und systemi- sche Erkrankung ist, kann weder eine zeitlich limitierte medikamentöse noch eine operative Therapie vor Rezidiven schützen, es sei denn Kastration oder Dauermedikation führen zum perma- nenten Östrogenentzug. Dies ist für die Beratung der Patientin und die Entschei- dung über den Therapieplan wichtig. Wiederholte, intermittierende oder auch langdauernde, kontinuierliche medika- mentöse Therapien sind deshalb oft notwendig: Es kommt also nicht nur auf die Wirksamkeit einer Substanz hin- sichtlich der Endometrioseregression und Schmerzbeseitigung an, sondern V erträglichkeit und individuelle Neben- Abbildung 6: Schema des kombinierten Behandlungsprinzips bei endoskopisch diagnostizierter Endometriose, welches individuell modifiziert werden muss. Endometriose J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) 187 wirkungen sind für die Praxis relevante Entscheidungskriterien. Gestagenbehandlung In der klinischen Routine werden seit Jahrzehnten niedrig dosierte Gestagene – allein oder in Kombination mit niedrig dosierten Östrogenen – erfolgreich an- gewendet, auch wenn die wissenschaftli- chen Daten über spezielle Wirkmecha- nismen der Gestagentherapie bei Endo- metriose noch lückenhaft sind. Spezifi- sche Enzymsysteme sind in Endometrio- seherden im Gegensatz zu uterinem Endometrium – blockiert (z. B. 17 β- HSD Typ 2) oder aktiviert (z. B. Aroma- tase), die Gestagenrezeptorkonzentratio- nen sind niedrig und Gestagene reduzie- ren die Synthese von Gestagenrezepto- ren, sodass eine Langzeittherapie die Sensibilität der Implantate auf die thera- peutische Substanz weiter vermindert. Man spricht von einem sogenannten Progesteronblock (Abb. 3) in ektopen Herden. Auch frühere Tierexperimente sprechen gegen einen direkten Effekt der Gestagene auf das Implantat. Die allei- nige Gestagengabe führte bei kastrierten Tieren mit Endometriose nicht zur Re- gression der Erkrankung, sondern vitale Implantate persistierten [50]. Die Wahl der Substanz hängt von der subjektiven Verträglichkeit ab, die Do- sierung richtet sich nach der biologi- schen Wirksamkeit (Transformations- dosis) am Endometrium. Da eine konti- nuierliche Gestagengabe aber zu niedri- gen Östrogenspiegeln führt, resultieren häufig Schmier- und Zwischenblutun- gen, die oft Dosiserhöhung oder Östro- genzugabe auslösen. Sicher ist, dass die endometrioseabhängigen Symptome in bis zu 80 % der Fälle unterdrückt werden können, wobei aber die Rezidivrate nach Absetzen der Medikation hoch ist. Wirkungsweise der Gestagene Gestagene sind physiologischerweise die Opponenten der Östrogene. Es gibt eine große Zahl von Substanzen, die ent- weder Derivate des Progesterons sind (Medroxyprogestronacetat, Dydrogeste- ron, u. a.) oder C-19-Nortestosteron-Ab- kömmlinge (Norethisteron, Lynestrenol, Desogestrel u. a.). Sie unterscheiden sich im Wirkungsprofil und in der Wirkungs- intensität auf den Stoffwechsel verschie- dener Organsysteme. Die sekretorische Transformation östrogenvorbehandelten Endometriums ist ihr gemeinsamer Nenner, wobei ihre biologische Aktivität unterschiedlich ist, sodass unterschied- liche Substanzmengen für eine suffizi- ente Transformation benötigt werden (Abb. 7). Neben den eigentlichen gesta- genen Wirkungen haben alle syntheti- schen Gestagene auch andere Partial- wirkungen, die sich aus der strukturellen Ähnlichkeit mit anderen Steroiden er- klären lassen; so sind für Abkömmlinge des Progesterons östrogene Wirkungen und für Abkömmlinge des Nortestoste- rons androgene Wirkungen charakteris- tisch. Gestagene vermindern die Fre- quenz und erhöhen die Amplitude der GnRH-Pulse und supprimieren über die- sen Effekt die Gonadotropinfreisetzung, was zur anovulatorischen Situation mit niedrigen peripheren Östrogen- und Gestagenspiegeln führt. Der Wirkungs- mechanismus bei Endometriose ist kom- plex und soll neben der negativen Rück- kopplung auf die zentral gesteuerte Östrogenproduktion der Ovarien auch zur Unterdrückung der lokalen intraperi- tonealen Begleitentzündung (Abb. 8) und der dadurch verursachten Schmer- zen führen. Die erhöhte Makrophagen- zahl und -aktivität im Douglassekret [51] werden reduziert. Die Erhöhung von TNF-α im Douglassekret führt – be- günstigt durch Östrogeneinfluss – über die Stimulation des nukleären Faktors Kappa-β zur Erhöhung verschiedener Abbildung 7: Biologische Wirksamkeit verschiedener Gestagen, dargestellt an der Transformationsdosis und anhand der zur Endometriosebehandlung angewendeten Dosierungen. Abbildung 8: Mögliche Wirkungsmechanismen der Gestagentherapie bei Endometriose. 188 J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) Endometriose Interleukin als Entzündungsmediatoren [52]. Auch in diesen Stoffwechselweg greifen Gestagene supprimierend ein. Darüber hinaus sollen direkte Verände- rungen am Endometrioseimplantat auf- treten analog denen, die zur sekretori- schen Transformation und Dezidualisie- rung im Endometrium führen. Morpho- logische Untersuchungen [53] und In- vitro-Studien [33] legen nahe, dass letz- teres nicht zutrifft. Dies stimmt mit kli- nischen Befunden überein, die zeigen dass nach 6-monatiger Behandlung mit 5 mg Lynestrenol/d bei der nachfolgen- den operativen Sanierung in allen Fällen noch vitale Endometriose mikrosko- pisch nachweisbar war [54]. Die Fragen der histologischen Veränderungen unter Gestagentherapie und der genaue Wir- kungsmechanismus dieses seit Jahren eingesetzten Therapieprinzips sind bis heute ungeklärt. Behandlungsergebnisse bei Endo- metriose Orale Gestagenbehandlung in niedriger Dosierung (5–20 mg täglich) wurden als wirksames Behandlungsprinzip bei endometriosebedingten Symptomen be- schrieben. Die subjektiven Erfolgsraten in der Literatur schwanken zwischen 60 % und 94 %. Wegen der kurzen Nachuntersuchungszeiträume liegen nur wenig aussagekräftige Angaben über Rezidivraten vor; diese liegen jedoch langfristig über 50 % [55]. Da in Deutschland nahezu alle für Endo- metriosebehandlung angewendeten Ges- tagene vom Markt genommen wurden (z. B. Lynestrenol, Medrogeston, Nor- ethisteronazetat) und der Einsatz von Östrogen-Gestagen-Kombinationen (orale Kontrazeptiva) eine zwar leitlini- enkonforme aber „Out off label-“V er- ordnung ist, kommt dem neu zugelas- senen Dienogest in der Dosierung von 2 mg/d eine besondere Bedeutung zu. Unter der täglichen Gabe von 2 mg Dienogest bessern sich die subjektiven endometriosebedingten Beschwerden signifikant, auch wenn Zwischenblu- tungen häufig sind [56]. Die Östrogen- rezeptorkonzentrationen im uterinen En- dometrium erreichen nach 3-monatiger Dienogestgabe erst das Niveau der nor- malen Sekretionsphase und histologisch ließen sich Reifungsverzögerungen und Bilder der späten Proliferationsphase nachweisen. Messungen an Endometrio- seherden zeigten einen völlig unter- schiedlichen Grad der Regression unter Gestagentherapie und bestätigen so die unterschiedliche Reaktion offensichtlich infolge der differierenden Rezeptor- expression in ektopen Herden. Prospek- tiv randomisierte Untersuchungen mit Dienogest 2 mg täglich zeigen im V er- gleich zum Leuprorelin [57] gleiche Wirksamkeit auf die Symptomatik und im Vergleich zum Placebo (Abb. 9) eindeutige Überlegenheit [58]. Die Schwangerschaftsraten nach Behand- lung mit Medroxyprogesteronazetat, Lynestrenol, Norethisteronazetat oder Dienogest schwanken aufgrund diffe- renter Selektionskriterien in den Stu- diengruppen zwischen 5 % und 90 % und lassen keine wissenschaftlich gesi- cherte Aussage zu. Andere Applikationswege werden eben- falls erfolgreich angewendet. Depot-Me- droxyprogesteronazetat (100–200 mg) unterdrückt die subjektiven, endometri- osebedingten Beschwerden effektiv, hat aber als Depot für Monate, unter Um- ständen für Jahre, einen prolongierten suppressiven Effekt, so es nur für ältere Patientinnen, die keinen Kinderwunsch mehr haben, empfohlen wurde [59]. Die intravaginale kontinuierliche Gesta- gen-Östrogenapplikation im 3-wöchigen Rhythmus oder die kontinuierliche Gabe des Gestagens über 2 Jahre als subkuta- nes Implantat sind theoretisch ebenfalls zur symptomatischen Therapie geeignet und in Einzelfällen auch erfolgreich an- gewendet worden [60]. Systematische prospektive Untersuchungen fehlen je- doch und der direkte Effekt auf die Endometrioseherde ist unbekannt. Fer- ner ist die lokale Applikation von Gesta- genen durch das intrauterine System, welches täglich 20 µg Levonorgestrel freisetzt, möglich. Suppression des En- dometriums, Reduktion der apoptoti- schen Prozesse sowie antiinflammatori- sche Effekte wurden nachgewiesen [61]. Endometriosebedingte Beschwerden bei Adenomyosis oder rektovaginaler En- dometriose wie Dysmenorrhoe und Dys- pareunie werden vermindert. Neben hohen lokalen Gestagenkonzentrationen in utero spielen offensichtlich die niedri- gen systemischen Konzentrationen des Levonorgestrel ebenfalls eine relevante Rolle. So werden die positiven Wirkun- gen auf peritoneale Endometriosefor- men erklärt [62] und auch die Ovula- tionshemmung bei 85 % der Anwender- innen – zumindest in den ersten Monaten nach der Einlage – belegen systemische Effekte. V orteilhaft ist die 5-jährige Liegedauer, wobei jedoch die Wirksam- keit auf Endometriosebeschwerden nach 12–18 Monaten nachzulassen scheint, nachteilig die Schmier- und Zwischen- blutungen in den ersten 6 Monaten, bis sich die Wirksamkeit voll entfaltet hat. Für die Praxis ist der Hinweis wichtig, dass in Deutschland all diese sinnvollen Applikationsmodi „Out of label“-V er- ordnungen sind. Abbildung 9: Effektivität von 2 mg Dienogest vs. Placebo. Mod. nach [58] mit Genehmigung von Elsevier. Endometriose J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) 189 GnRH-Analoga-Behandlung Unter GnRH-Analoga verstehen wir Agonisten und Antagonisten des natürli- chen LH-RH. Sie wirken direkt auf das Hypophysen-Hypothalamus-System. Während die Antagonisten in der Onko- logie und partiell in der Reproduktions- medizin eingesetzt werden, haben sich die GnRH-Agonisten in der Endometri- osebehandlung trotz ihres anfänglichen Stimulationseffektes durchgesetzt. Eine Regression und Atrophie der Endome- trioseherde ohne relevante Stoffwech- selnebenwirkungen wird durch rever- sible medikamentöse ovarielle Suppres- sion, bedingt durch Desensitivierung der Hypophyse, erreicht (Abb. 10). Die ver- schiedenen Substanzen unterscheiden sich nicht hinsichtlich ihrer subjektiven und objektiven Erfolgsraten [63]. Depot- präparate werden wegen besserer Com- pliance und sicherer Suppression im praktischen Alltag bevorzugt. Die Ne- benwirkungen liegen vor allem im hypoöstrogenen Bereich und sind den Beschwerden des Klimakteriums ver- gleichbar. Die Behandlungsdauer ist trotz guter Verträglichkeit auf 6 Monate limitiert, da – ähnlich wie in der Lakta- tionsperiode – durch die hypoöstrogene Situation eine reversible Demineralisie- rung des Knochens verursacht wird, die mit großen individuellen Schwankungen im Mittel 4–6 % beträgt. Um dies zu reduzieren ohne den Therapieeffekt zu minimieren, wurde eine so genannten „Add-back“-Therapie [64] mit niedrig dosierten Östrogenen oder Gestagenen eingeführt. Bei zu hoch dosierter „Add- back“-Behandlung oder bei zyklischer Gabe wird der therapeutische Effekt der GnRH-Agonisten verständlicherweise reduziert oder aufgehoben. GnRH-Analoga sind im Vergleich zu Gestagenen hinsichtlich der Regression der Endometrioseimplantate effektiver, was durch prospektiv randomisierte Untersuchungen gezeigt wurde [65] und mindestens so wirksam in der Re- duktion der Beschwerden, was durch eine umfassende Cochrane-Analyse [66] untermauert wird. Wichtig ist der Hinweis, dass die vielfach eingesetzten – weil preiswerten – kombinierten ora- len Kontrazeptiva hinsichtlich ihrer Effektivität den GnRH-Analoga unter- legen sind [67]. Die verschiedenen, auf dem Markt befindlichen GnRH-Ago- nisten sind ähnlich effektiv hinsichtlich Schmerzreduktion und Endometrio- seregression, wie eine Übersichtsarbeit von Shaw et al. [68] zeigte. Allerdings haben noch 50 % der Patientinnen nach 6-monatiger Therapie narbige Rest- herde die noch vitale endometriale Drüsen und Stroma enthalten [53, 69], was erklärt, dass auch nach dieser potenten Behandlung persistierende Erkrankungen erneut symptomatisch werden und Rezidive nur eine Frage der Zeit sind. Antientzündliche Behandlung Um der Entstehung eines chronischen Schmerzsyndroms als selbstständige Krankheit entgegenzuwirken, sollten schmerztherapeutische Konzepte schon parallel oder direkt in den behandlungs- plan mit integriert werden. Die Synthese von COX-2 im normalen Endometrium, in Endometriose und Adenomyosis ist nachgewiesen [70], wobei Frauen mit Endometriose eine Überexpression auf- weisen. Dies erklärt die hohen Konzen- trationen in Endometrioseherden und im Douglassekret [71]. Neben prolifera- tionssteigernden und entzündlichen Ef- fekten verursachen spezielle Prostaglan- dine über V asokonstriktion, Ischämie und Zellnekrose Krämpfe und Gewebe- schmerzen. Nichtsteroidale antientzünd- liche Medikamente (Aspirin ®, Ibupro- fen®, V oltaren®) hemmen unspezifisch die Cyclooxygenaseaktivität und redu- zieren so die Prostaglandinsynthese. So erklärt sich der klinisch unterschiedliche Erfolg bei endometriosebedingten Un- terbauchschmerzen [72]. Die vor einigen Jahren entwickelten spezifischen COX- 2-Inhibitoren blockieren die intrazellu- läre COX-2-Aktivität und haben weni- ger gastrointestinale Nebenwirkungen. Sie sind bisher bei Endometriose nicht zugelassen und ihr Einsatz sollte zu- nächst in Studien untersucht werden, da über eventuelle teratogene Effekte bis- her keine genauen Daten vorliegen [73]. Da alle Präparate bis auf Etoricoxib (Arcoxia ®) wegen kardialer Nebenwir- kungen vom Markt genommen wurden, wird man sich in der Praxis weiterhin mit den nicht selektiven Präparaten begnü- gen müssen. Sollte sich durch diese Substanzen in Kombination mit kombinierten oralen Kontrazeptiva oder Gestagenen keine ausreichende Schmerzlinderung erzielen lassen, sind zusätzlich retardierte Opioide der WHO-Stufen II und III ein- zusetzen. Begleitend zur medikamen- tösen Schmerztherapie sollten die Frau- en in Coping-Seminaren Schmerzbewäl- tigungsstrategien erlernen. Physikali- sche Maßnahmen wie Bäder und lokale Wärmeanwendungen sowie Entspan- nungsübungen sind eine sinnvolle Er- gänzung des Behandlungskonzeptes. Wichtig ist dabei, dass es der Patientin mit therapeutischer Hilfe zunehmend gelingt, den Schmerz nicht zum domi- nierenden Mittelpunkt ihres Lebens wer- den zu lassen. Abbildung 10: Wirkungsmechanismus der GnRH-Agonisten durch Desensitivierung der Hypophyse kommt es zu einer pseudomenopausalen Situation. 190 J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) Endometriose Empfehlungen für die Praxis Schmerzpatientinnen Zwar ist die operative Beseitigung der Endometriose die Primärbehandlung, aber in Abhängigkeit von Stadium, Lo- kalisation und Typ der Erkrankung wur- den Rezidivraten nach endoskopischer Chirurgie zwischen 25 % und 70 % in- nerhalb von 5 Jahren berichtet. Die Qua- lität der Operateure und das Timing des Eingriffs innerhalb des Menstruations- zyklus tragen zu diesem Problem bei [36]. Der adjuvante Einsatz von GnRH- Agonisten reduziert die Rezidivraten und verlängert das rezidivfreie Intervall signifikant [74]. Eine nur 3-monatige Behandlungsdauer kann hinsichtlich Schmerzreduktion genau so effektiv sein wie, aber das rezidivfreie Intervall ist signifikant länger, wenn die Suppres- sionsphase 6 Monate dauert. Der klini- sche Nutzen einer zusätzlichen medika- mentösen Therapie mag speziell bei Schmerzpatientinnen mit aktiver Perito- nealendometriose relevant sein. Im Ge- gensatz zur weit verbreiteten Anwen- dung oraler Kontrazeptiva in der Be- handlung von Endometriosebeschwer- den zeigte eine prospektiv randomisierte Studie [75], dass ihr postoperative Ein- satz nicht so effektiv ist wie die Gabe von GnRH-Agonisten, allerdings auch nicht so teuer und mit einem differenten Nebenwirkungsspektrum. Man muss ab- wägen, ob man diese Präparate nach der adjuvanten Behandlung additiv einsetzt, um das rezidivfreie Intervall weiter zu verlängern. Möglichkeiten der Langzeitbehandlung Problemfälle sind oft ausgedehnte und/ oder progrediente Endometrioseerkran- kungen und tief infiltrierenden Formen. Schon der primäre Eingriff ist oft tech- nisch schwierig und stellt den Operateur vor mannigfache Probleme. Das gilt erst recht für die Rezidivsituation. Da erheb- liche Fibrosierungen und Myohyperpla- sie zu tumorösen V eränderungen führen sind aufwendige Resektionen notwen- dig, mit dem Problem der unvollständi- gen Entfernung und dem Risiko von int- ra- und postoperativen Komplikationen. Da auch bei dieser Wachstumsform Bes- serung der Beschwerden durch verschie- dene Behandlungsmöglichkeiten, wie orale Kontrazeptiva und Gestagengabe, GnRH-Analoga in Depotform, physika- lische Maßnahmen oder Homöopathie sowie durch intrauterine Gestagen- freisetzung zu erreichen ist, stehen unter Berücksichtigung der Chronizität der Erkrankung neben der chirurgischen Sanierung auch dauerhafte oder inter- mittierende Applikation dieser Substan- zen zur Diskussion (Abb. 11). Gerade durch die Möglichkeit Nebenwirkungen durch „Add-back“-Medikation zu redu- zieren, gewinnen die GnRH-Analoga auch für die Langzeitbehandlung als sehr effektives Therapeutikum an Be- deutung [77]. Eine zunehmende Reduk- tion der Schmerzsymptomatik durch Langezeitgabe von Dienogest konnte für die Dauer von 15 Monaten nachgewie- sen werden [78]. Rezidivsituation Klagt die Patientin über Rezidivbe- schwerden und/oder Rezidivbefunde, kann man erneut eine operative Behand- lung oder wiederholte medikamentöse Therapiephasen oder eine Kombination aus beidem anbieten (Abb. 12). Da En- dometriose eine chronische Erkrankung ist, muss in dieser Situation ein thera- peutisches V orgehen mit der Patientin abgesprochen werden, welches für die Frau akzeptabel ist, möglichst wenig Nebenwirkungen hat, kosteneffektiv ist und vor allem von der Patientin selbst nach entsprechender Information und Aufklärung gewünscht wird. Wieder- holte Operationen sind zwar nicht immer vermeidbar, jedoch sollte ein medika- mentöses Behandlungskonzept primär und unbedingt nach erneuter Operation festgelegt werden. Das Spektrum der Möglichkeiten ist im vorigen Absatz aufgezählt. Gestagene als Dauermedika- tion oder orale Kontrazeptiva kontinu- ierlich werden wegen der Kosten oft pri- mär als symptomatische Behandlung eingesetzt. Reicht dies nicht, so sind GnRH-Agonisten auch bei wiederhol- tem Einsatz bei Rezidiverkrankungen wirksam und mit „Add-back“-Medika- Abbildung 11: Ergebnisse verschiedener Langzeitbehandlungen bei Rezidivendometriose. Mod. nach [76]. Abbildung 12: Schema der Behandlungsoptionen bei Rezidiverkrankung. Endometriose J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) 191 tion auch nebenwirkungsarm. Ein ande- rer Weg besteht in der Titration des „the- rapeutischen Östrogenfensters“ in dem niedrig dosierte GnRH-Analoga einge- setzt werden [79], oder auch darin, dass intermittierend 3-monatige Behandlungs- episoden mit einem GnRH-Agonisten und einer niedrig dosierten kontinuierlich kombinierten Östrogen/Gestagen „Add- back“-Medikation durchgeführt werden. Dies ist eine kosteneffektive und von den Patientinnen gut tolerierte Behandlungs- form. Ob man solche Langzeitbehandlun- gen nach 2–3 Jahren bei Beschwerdefrei- heit absetzen kann und ob danach ein ora- les Kontrazeptivum im Langzyklus aus- reicht ist unklar, da keine Daten vorliegen. Empfehlung zur endometriosebeding ten Sterilität Das Management der Sterilitätspatien- tin, die unter einer chronisch rezidivie- renden Endometriose leidet, bleibt kon- trovers. In schweren Fällen mit exzessi- ver Endometriose verursachen Organ- schäden und Adhäsionen eine mechani- sche Sterilität; bei geringer und mäßig- gradiger Endometriose jedoch kann die Erkrankung mit funktioneller Sterilität assoziiert sein oder sie kann einen be- deutungslosen Nebenbefund darstellen. Medikamentöse Therapien allein ver- bessern die Fruchtbarkeit nicht. Eine vor einigen Jahren durchgeführte Cochrane- Analyse [80] zeigte deutlich, dass die Suppression der Ovarfunktion bei mini- maler und milder Endometriose die Ste- rilität nicht beeinflusst. Es ist zu beach- ten, dass diese Aussage auf Studien mit geringen Fallzahlen basiert. Es fehlen internationale Multi-Centerstudien, um relevante Fallzahlen zu erzielen und die Aussagen wirklich wissenschaftlich zu sichern. Downregulation mit GnRH-Agonisten vor der Stimulationsphase in IVF-Proto- kollen verhindert den vorzeitigen LH- Gipfel, führt zu mehr Eizellen und ver- bessert die Schwangerschaftsraten im Vergleich zu Therapieprotokollen, bei denen kein GnRH-Agonist einsetzt wur- de [81]. Der positive Effekt der GnRH- Agonisten, die, unabhängig vom Endo- metriosestadium, bis zu 6 Monate vor einem IVF-Zyklus eingesetzt werden (ultralanges Protokoll), muss sorgfältig im Einzelfall diskutiert werden. Speziell bei älteren Patientinnen kann die prolon- gierte Suppression keine sinnvolle The- rapieoption sein, da bei altersbedingter geringerer ovarieller Reserve die nach- folgende Stimulation erschwert sein kann [82]. Gleiches gilt für Frauen, die wiederholt oder an bilateralen Ovaren- dometriomen operiert wurden. Es gibt bisher keinen Konsens in der Literatur, wie lange im Ultralang-Protokoll die GnRH-Medikation durchzuführen ist. Im Falle einer geringgradigen Peritone- alendometriose – insbesondere wenn makroskopische und mikroskopische Aspekte für inaktive Implantate spre- chen – sollte Endometriose nicht als Sterilitätsfaktor in die therapeutischen Überlegungen mit einbezogen werden. Wenn andere Sterilitätsfaktoren ausge- schlossen oder therapeutisch erfolgreich korrigiert wurden und die Stimulation der Ovarien nicht innerhalb von 6 bis maximal 12 Zyklen zu einer Schwanger- schaft führt, kann die Endometriose als Sterilitätsursache akzeptiert werden und die Erkrankung sollte behandelt werden. In dieser Situation ist die endoskopische Exzision oder Vaporisation jedes einzel- nen Herdes empfehlenswert, da zumin- dest durch eine prospektiv randomisierte Studie eine Verbesserung der Schwan- gerschaftsraten gezeigt werden konnte [39]. In fortgeschrittenen Stadien muss durch endoskopische Chirurgie eine Resektion der Implantate und Zysten erfolgen und die Reproduktionsorgane müssen mikro- chirurgisch möglichst funktionsfähig wieder hergestellt werden. Sind ausge- dehnte Adhäsiolysen notwendig, ist der chirurgische Eingriff unvollständig oder insuffizient oder wird eine Rezidivope- ration nötig, liefert die assistierte Re- produktion die besten Chancen, eine Schwangerschaft zu erzielen, wenn GnRH-Agonisten im Ultralang-Proto- koll eingesetzt werden. Die Behandlung mit GnRH-Analoga allein nach dem operativen Eingriff wegen Endometriose verbessert die Fertilitätschancen nicht.  Interessenkonflikt Der korrespondierende Autor ist als Re- ferent für die Firmen Bayer, Solvay und Takeda in den vergangenen drei Jahren tätig gewesen.  Fazit/Relevanz für die Praxis Diese Übersicht von operativer Therapie und medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten gibt Handlungsempfehlungen, die sich an wissenschaftlicher Literatur und den deutschen und europäischen (ESHRE) Leitlinien orientieren. Einerseits ist opera- tive Exzellenz erforderlich, um die oft schwierigen Eingriffe bei Endometriose endoskopisch suffizient durchzuführen und um die Grenzen der operativen Optionen zu erkennen. Selbst geschulte und erfahrene Operateure erzielen endoskopisch nur Teil- erfolge und die Rezidivproblematik erfordert eine geeignete Medikation u. U. über lange Zeiträume. Deshalb sind exakte Kenntnisse über die unterschiedlichen Wirkungsmechanismen und Nebenwirkungen der zur Verfügung stehenden Medika- mente nötig, um diese gezielt oder auch in Kombination einzusetzen. Während in der Schmerzbehandlung nichtsteroidale Entzündungshemmer, orale Kontrazeptiva und viele Gestagene sich empirisch bewährt haben, sind GnRH-Agonisten mit „Add-back“-Medikation zur Regression der aktiven Endometriose aktueller Standard und neue Gestagene in geeigneter Dosie- rung kontinuierlich gegeben eine gleichwertige, preiswertere Option mit anderem Nebenwirkungsspektrum. Grundsätzlich muss die Patientin immer umfassend aufgeklärt und in den Entscheidungsprozess über die geeignete Therapie mit einbezogen werden. Nur standardisiertes Anwenden von Leitlinien wird dem ärztlichen Handeln nicht gerecht. Da sich in Deutschland, Österreich und der Schweiz ein dichter werdendes Netz von zertifizierten Endometriosezentren bildet [83], sollte man sich nicht scheuen, in besonders schwierigen Fällen erfahrene Kollegen zu konsultieren oder nötigenfalls die Frauen an spezialisierte Zentren zu überweisen, wo Kolleginnen und Kollegen versuchen, eine passende und möglichst effektive Behand- lungsstrategie zu entwickeln. 192 J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (3) Endometriose Literatur: 1. Waller KG, Shaw RW. Gonadotropin-releasing hormone analogues for the treatment of endometriosis: long-term fol- low-up. Fertil Steril 1993; 59: 511–5. 2. Ebert AD. Endometriose. Walther de Gruyter Verlag, Berlin, 2003. 3. Kennedy S. Genetics and endometriosis. In: Tulandi T, Redwine D (eds.) Endometriosis: Advances and Controversies. Marcel Dekker, New York, Basel, 2003; 55–66. 4. Painter JL, Anderson AC, Nyholt DR, Macgregor S, Lin J, Lee SH, et al. 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