Efficacy of pathogenetically based antifibrotic therapy in combination treatment of endometriosis: A review

Efficacy of pathogenetically based antifibrotic therapy in combination treatment of endometriosis: A review - Authors: Yarmolinskaya M.I.1,2, Cherkashina S.A.1 - Affiliations: - Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology - Mechnikov North-Western State Medical University - Issue: Vol 28, No 2 (2026) - Pages: 133-144 - Section: REVIEW - Published: 11.07.2026 - URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/707550 - DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2026.2.203716 - ID: 707550 Cite item Full Text Abstract Endometriosis is a chronic, estrogen-dependent condition characterized by a significant fibrosing component, which substantially impacts the pain, reproductive function, and overall quality of life for affected individuals. Given the limitations of current therapeutic options and the high recurrence rates, there is a justified need to explore pathogenetic strategies to modify fibrosis and chronic inflammation. This review evaluates the latest findings on the role of fibrosis in the pathogenesis of endometriosis, along with the nature of the inflammatory and immune responses and their associations with pain-related, reproductive, and adhesive complications accompanying the disorder. In particular, the focus is on bovhyaluronidase azoximer as an antifibrotic, anti-inflammatory, and immunomodulatory agent used in the combined treatment regimen for endometriosis, particularly during the postoperative phase. The findings from preclinical investigations, along with 11 clinical trials involving over 1,200 patients, demonstrate reductions in pain severity, improvements in reproductive outcomes, decreased frequency and severity of adhesion formation, and a favorable safety profile associated with bovhyaluronidase azoximer administration. In light of the collective data, this review discusses the potential to incorporate antifibrotic therapy into standard care protocols for patients with endometriosis, as well as the directions for future clinical research, including optimizing dosing protocols, establishing the appropriate duration of therapy, and assessing long-term outcomes. Full Text Введение Эндометриоз – рецидивирующее, эстрогензависимое, «прогестеронорезистентное» прогрессирующее заболевание с хроническим течением, характеризующееся развитием эндометриоподобной ткани за пределами полости матки и сопутствующей персистирующей воспалительной реакцией. Рост эпидемиологического бремени эндометриоза опережает прогресс в изучении его этиологии и патогенеза; несмотря на активные исследования, ключевые механизмы развития патологии остаются раскрытыми не в полной мере. По данным Всемирной организации здравоохранения (октябрь 2025 г.), эндометриозом страдают около 190 млн женщин репродуктивного возраста – примерно 10% их общего числа в мире [1]. Согласно GBD (Global Burden of Disease – Глобальное бремя болезней, 2021 г.) число зарегистрированных случаев выросло с 19,87 млн в 1990 г. до 22,28 млн в 2021 г. (+12%), хотя стандартизированная по возрасту распространенность снизилась до 1023,8 на 100 тыс. [2]. В 2021 г. зафиксировано 3,45 млн новых случаев, а ежегодная инцидентность может достигать 3,53 на 1000 человеко-лет [2, 3]. По оценке Российского общества акушеров-гинекологов (2021 г.), в Российской Федерации около 2 млн пациенток с эндометриозом, из которых 1,1 млн нуждаются в гормональной терапии, но получают ее лишь 24%, то есть 3 из 4 больных остаются без адекватного лечения [4, 5]. Согласно GBD, РФ входит в 8 стран с трендом увеличения стандартизированной заболеваемости эндометриозом (GBD 2019) и в топ-15 стран с наибольшим потенциалом улучшения показателей заболеваемости с учетом социально-экономического развития (GBD 2021, разрыв более 522 на 100 тыс.) [2, 6]. Пик заболеваемости эндометриозом наблюдается в возрасте 20–24 лет, а максимальная распространенность в наиболее активном репродуктивном возрасте – в группе 25–29 лет [2]. При этом примерно 2/3 взрослых пациенток отмечают появление первых симптомов еще в подростковом возрасте [7]. Длительность периода от появления первых симптомов до верификации диагноза составляет от 4 до 12 лет [1]. Исследования в Австрии и Германии показали, что 74% женщин до подтверждения диагноза «эндометриоз» получали по крайней мере один ошибочный диагноз [8]. Согласно данным исследования VIPOS, охватившего 6 европейских стран, в РФ 94,1% диагнозов эндометриоза ставятся исключительно на основании клинических симптомов, без должной верификации. Это самый высокий показатель среди всех участников исследования: для сравнения, средний уровень по выборке составил 87,8%, а минимальный зафиксирован в Германии (61,9%). Средний возраст постановки диагноза в РФ достигает 36,1 года, что является максимальным значением среди всех стран-участниц VIPOS [9]. Выявленная закономерность позволяет предположить наличие системных недостатков в диагностике эндометриоза в РФ, что напрямую отражается на негативных показателях страны в рамках фронтирного анализа заболеваемости [2]. Эндометриоз выявляется в среднем у 25–50% женщин с бесплодием и, в свою очередь, является причиной эндометриоз-ассоциированного бесплодия у 30–50%. В РФ заболевание, подтвержденное на основании результатов лапароскопии на завершающем этапе обследования по поводу бесплодия, диагностируется у 58% женщин [5]. При этом ассоциированное с эндометриозом бесплодие ежегодно обусловливает нерождение в РФ 14 365 детей, что подчеркивает не только медицинскую, но и социально-демографическую значимость своевременной диагностики и эффективного лечения данного заболевания [4]. Помимо негативного влияния на фертильность, заболевание ассоциировано также с повышенным онкологическим риском: у женщин с эндометриозом вероятность рака яичника (преимущественно светлоклеточной и эндометриоидой карциномы) выше в 4,2 раза, рака эндометрия – в 1,7 раза, рака молочной железы — в 1,1 раза, чем у здоровых женщин [2, 10]. Среди пациенток, страдающих эндометриозом, распространенность депрессии и тревожных расстройств значительно превышает показатели общей популяции: 20–85% против 4,5–7% соответственно [11]. По данным исследования UBP-WRS, 67% российских пациенток с эндометриозом имеют нарушение качества жизни, требующее лечения, при этом основными барьерами остаются низкая информированность, страх перед врачом и отказ от продолжения терапии [5]. Все перечисленное оказывает значительное негативное социоэкономическое влияние на мировые системы здравоохранения и экономику в целом. Согласно многоцентровому кросс-секциональному эпидемиологическому исследованию с участием 1418 женщин 18–45 лет с эндометриозом в 10 странах, каждая работающая пациентка в среднем еженедельно теряет 10,8 ч рабочего времени, причем около 60% этих потерь связаны со снижением продуктивности непосредственно на рабочем месте [12]. Эти цифры согласуются и с российскими расчетными данными: по результатам комплексной количественной оценки 2022 г. эндометриоз ежегодно приводит к 33,0 млн дней нетрудоспособности в масштабах страны. В итоге совокупный ущерб в РФ от этого заболевания – с учетом демографических, социальных и экономических последствий – достигает 553 млрд руб. в год [4]. Патогенетические механизмы развития и прогрессирования эндометриоза Современная концепция патогенеза эндометриоза рассматривает заболевание как результат взаимодействия нескольких взаимоподдерживающих механизмов – иммунной дисрегуляции, эстрогенного доминирования, резистентности к прогестерону, эпигенетических нарушений и оксидативного стресса, реализующихся на фоне генетической предрасположенности и внешних воздействий. Патогенез эндометриоза остается многофакторным и полностью не изученным; ни одна из существующих теорий не объясняет все многообразие клинических форм заболевания [13–16]. Исторически первой и до сих пор наиболее распространенной концепцией служит теория ретроградной менструации, описанной J. Sampson в 1927 г. [17]. Дополненная современными представлениями, она заключается в следующем: жизнеспособные эндометриальные клетки вместе с менструальной кровью поступают через маточные трубы в брюшную полость, прикрепляются к брюшине с участием адгезионных молекул (интегринов, фибронектина) и формируют эктопические очаги, поддерживаемые ангиогенезом [16]. Одновременно ретроградная менструация регистрируется у 76–90% женщин, тогда как эндометриоз развивается лишь у 10%; обязательным условием развития заболевания является нарушение иммунного контроля: в перитонеальной жидкости пациенток накапливаются М2-поляризованные макрофаги с подавленной фагоцитарной активностью, снижается цитотоксичность NK-клеток в эндометриоидном очаге и усиливается Th2/Treg-ответ, что создает толерогенное микроокружение, позволяющее эктопическим клеткам уклоняться от иммунного надзора [14, 16, 18]. Ключевую роль в персистенции очагов играет гормональный дисбаланс: в эндометриоидной гетеротопии активирована экспрессия ароматазы (фермента, синтезирующего эстрогены из андрогенов непосредственно в очаге), а соотношение рецепторов эстрогена ERα/ERβ смещено в сторону ERβ, что стимулирует воспаление, ангиогенез и снижает апоптоз; одновременно экспрессия рецепторов прогестерона типа B (PR-B) резко снижена, т.е. ткань становится нечувствительной к противовоспалительным эффектам прогестерона [16]. Теория целомической метаплазии предполагает трансформацию брюшинного эпителия мезодермального происхождения в эндометриальную ткань под гормональным воздействием – именно она объясняет редкие случаи эндометриоза у мужчин, а также у женщин с синдромом Рокитанского–Кюстера–Хаузера [16]. Стволовые клеточные теории расширяют это представление: эндометриальные стволовые клетки способны мигрировать в эктопические локализации через ретроградный или лимфогематогенный путь, а дисфункция оси CXCL12/CXCR4 (системы «хемокин – рецептор», управляющей направленной миграцией клеток) обусловливает патологическое распределение стволовых клеток костного мозга, что объясняет экстрагенитальные формы заболевания [16]. На эпигенетическом уровне выявлены гиперметилирование промотора гена HOXA10, снижающее рецептивность эндометрия, повышение активности гистондеацетилаз HDAC1/2, стимулирующих пролиферацию клеток, а также дисрегуляция микроРНК: повышение miRNA-135a/b формирует резистентность к прогестерону, miRNA-21 и miR-126 усиливают ангиогенез, тогда как снижение miR-199 увеличивает продукцию воспалительного медиатора COX-2 [13, 16]. Существенный вклад в патогенез вносит также избыток железа: распад эритроцитов в перитонеальной жидкости и ткани эндометриом запускает реакцию Фентона с образованием высокореактивных гидроксильных радикалов, вызывающих повреждение ДНК и белков; патологическая устойчивость клеток эктопических очагов к ферроптозу (железозависимой запрограммированной гибели клеток), опосредованная молекулами MALAT1 и HMOX1, дополнительно обеспечивает их выживание и пролиферацию. Нарушение микробиома репродуктивного тракта и кишечника (дисбиоз) влечет за собой изменения в эстроболоме (совокупности кишечных бактерий, метаболизирующих эстрогены) и активацию перитонеального воспаления через ось «микробиота – кишечник – репродуктивный тракт» [19, 20]. Роль иммунной дисрегуляции и фиброгенеза при эндометриозе. Эндометриоз в современной литературе рассматривают как воспалительное, иммунно-опосредованное заболевание с комплексным нарушением врожденного и адаптивного иммунитета. Иммунные нарушения обеспечивают выживание и имплантацию ретроградно попадающих в брюшную полость клеток эндометрия, способствуют ангиогенезу, фиброзу и поддержанию хронического болевого синдрома (БС), а также участвуют в формировании гормональной (прежде всего прогестероновой) резистентности [21–25]. На уровне врожденного иммунитета ключевую роль играют перитонеальные макрофаги, число которых у пациенток с эндометриозом увеличено, а фенотип смещен в сторону M2-подобного, толерогенного профиля с выраженной продукцией факторов роста и ангиогенеза при снижении фагоцитарной активности. Такие макрофаги не устраняют клетки эндометрия, а поддерживают их выживание, стимулируют неоангиогенез (через VEGF, интерлейкин – ИЛ-8 и др.) и формирование фиброзно-воспалительной микросреды. Для NK-клеток характерно снижение цитотоксичности в перитонеальной жидкости и периферической крови при повышении уровней ингибирующих цитокинов (ИЛ-6, трансформирующего фактора роста β – ТФР-β) и экспрессии молекул истощения, что ослабляет иммунный надзор над эктопической тканью [25]. Дополнительный вклад вносит дисфункция дендритных клеток с нарушением антигенпрезентации и смещением их дифференцировки в сторону толерогенного (иммуносупрессивного) фенотипа, а также повышенная активация нейтрофилов, секретирующих VEGF, ИЛ-17 и другие медиаторы раннего ангиогенеза. Также в литературе обсуждается роль системы комплемента: активация C3a/C5a в перитонеальной жидкости способствует рекрутированию лейкоцитов, высвобождению провоспалительных цитокинов и факторов ангиогенеза, что особенно выражено при более агрессивных фенотипах эндометриоза [21–23, 25–27]. Адаптивный иммунитет при эндометриозе характеризуется дисбалансом субпопуляций Т-клеток и активацией В-клеточного звена. Отмечается смещение ответа в сторону Th2- и Treg-доминирующего профиля на фоне относительного дефицита Th1-ответа и функционального истощения CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, что ограничивает эффективную элиминацию эктопической ткани и поддерживает локальную толерантность. Внутриочаговое накопление FOXP3+ Treg-клеток рассматривается как один из механизмов уклонения эндометриоидных очагов от иммунного ответа. Многочисленные исследования отмечают повышенную экспрессию иммунных контрольных точек (PD-1, CTLA-4, TIM-3 и др.) на Т-клетках у пациенток с эндометриозом, причем уровень экспрессии коррелирует с тяжестью и продолжительностью заболевания и ассоциирован с фенотипом Т-клеточного истощения [28]. В-клеточное звено представлено активацией В-клеток и продукцией аутоантител к эндометриальным и другим аутоантигенам; в поддержку этого механизма крупные эпидемиологические и обзорные работы демонстрируют ассоциацию эндометриоза с повышенным риском аутоиммунного тиреоидита, системных ревматических заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника [23, 24, 29–31]. Цитокиновый профиль при эндометриозе сочетает повышение провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли α – ФНО-α, интерферон γ) и иммуносупрессивных/профибротических медиаторов (ИЛ-10, ТФР-β), что формирует самоподдерживающуюся микросреду, стимулирующую пролиферацию, инвазию, ангиогенез и фиброз, а также резистентность к прогестерону. Эти иммунные нарушения сопряжены со снижением рецептивности эутопического эндометрия, повышением частоты имплантационных неудач и репродуктивных потерь, что подчеркивает значение иммунопатологии для фертильности [21–24]. Имеются данные об иммунологических различиях между клиническими формами эндометриоза. Поверхностные перитонеальные эндометриоидные очаги ассоциированы преимущественно с локальным перитонеальным воспалением, увеличением числа активированных макрофагов и нарушением цитотоксичности NK-клеток при относительно умеренных системных изменениях. Эндометриоз яичников имеет специфическую иммунную микросреду, для которой характерны высокая концентрация железа, выраженный оксидативный стресс и большая концентрация иммуносупрессивных медиаторов, что поддерживает локальную толерантность и снижает эффективность иммунного надзора, но сочетается с признаками системного низкоинтенсивного воспаления. Для глубокого инфильтративного эндометриоза описан более агрессивный иммуновоспалительный фенотип с выраженной активацией макрофагов и системы комплемента, повышенной экспрессией COX-2, MMP-9 и IDO1, преобладанием профибротических цитокинов и плотной инфильтрацией Т-клеток и В-клеток, что способствует прогрессирующему фиброзу и поражению нервных структур. Указанные различия в иммунной среде эндометриоидных очагов рассматриваются как один из факторов гетерогенности клинического течения, чувствительности к терапии и риска рецидива различных форм эндометриоза [23, 24, 26]. Фиброз представляет собой комплексный морфологический процесс, неизменно присутствующий при всех формах эндометриоза и играющий существенную роль в формировании его клинических проявлений, включая тазовую боль (ТБ) и бесплодие. Это обусловлено хронической эстрогензависимой воспалительной реакцией, которая является основным фактором развития спаечного процесса [32]. Прикрепление и пролиферация эндометриоидной ткани приводят к привлечению иммунных клеток, секреции цитокинов, что в сочетании с окислительным стрессом инициирует процессы ангиогенеза, нейрогенеза и формирования спаек [33]. Ключевым индуктором фиброгенеза выступает ТФР-β1, который в высоких концентрациях обнаруживается в перитонеальной жидкости, сыворотке крови, брюшине и эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом. Под действием ТФР-β1 происходит активация фибробластов и их трансформация в миофибробласты – клетки, ответственные за синтез компонентов внеклеточного матрикса, в т. ч. коллагеновых волокон. Важным маркером миофибробластов служит α-гладкомышечный актин (α-SMA), экспрессия которого достоверно выявляется в фокусах фиброза вокруг и между очагами эндометриоза, что подтверждено иммуногистохимическими исследованиями. Источником миофибробластов также могут выступать мезотелиальные клетки брюшины, претерпевающие мезотелиально-мезенхимальный переход под влиянием ТФР-β1 [34, 35]. В регуляции процессов воспаления и фиброза активно принимает участие гиалуроновая кислота, а именно ее низкомолекулярная форма (НМГК), которая образуется под действием тканевых гиалуронидаз из высокомолекулярной формы, обладающей противовоспалительным действием. В норме НМГК быстро поглощается клетками для дальнейшего метаболизма, но в условиях хронического воспаления повышенная активность гиалуронидаз приводит к накоплению НМГК, которая запускает воспалительные и фибротические процессы, в частности за счет активации ряда рецепторов, включая CD44, Toll-подобные рецепторы и RHAMM (Receptor for Hyaluronic Acid-Mediated Motility). Активация CD44+ фибробластов является сигналом к продолжению синтеза коллагена и эластина, в результате чего формируется порочный круг спайкообразования [36]. При этом спайки в малом тазу, ассоциированные с эндометриозом, не имеют эндометриальных клеток в своем гистологическом составе, несмотря на то что являются характерной чертой заболевания. Одновременно при гистологическом исследовании очагов всех форм эндометриоза наблюдаются гладкомышечные клетки и фиброз [37]. Актуальные подходы к диагностике Диагностика эндометриоза подразумевает мультимодальный подход, включающий оценку жалоб и анамнеза, физикальное обследование, методы визуализации (ультразвуковое исследование – УЗИ малого таза, магнитно-резонансную томографию – МРТ малого таза) и при необходимости диагностическую лапароскопию [7]. Согласно Руководству ESHRE (2022 г.) рекомендуется заподозрить эндометриоз у лиц со следующими циклическими и нециклическими признаками и симптомами: дисменорея, глубокая диспареуния, дизурия, дисхезия, болезненное ректальное кровотечение или гематурия, боль в области плечевого сустава (чаще правого), катамениальный пневмоторакс, циклические кашель/кровохарканье/боль в грудной клетке, циклический отек и боль в области рубца, утомляемость и бесплодие [38]. Кроме того, при наличии дисменореи и/или диспареунии, не купируемой приемом комбинированных оральных контрацептивов и нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов, следует также рассмотреть высокую вероятность наличия эндометриоза [7]. Диагностическая ценность бимануального исследования при эндометриозе низка, и отсутствие изменений при физикальном осмотре не исключает диагноз. Тем не менее ESHRE настоятельно рекомендует вагинальное обследование для выявления болезненных инфильтратов, эндометриоидных кист и ограничения подвижности матки, при этом выявление болезненных узловых образований в области ректовагинальной перегородки или заднего свода влагалища делает более обоснованным подозрение на глубокий инфильтративный эндометриоз [38, 39]. Первичными неинвазивными диагностическими методами являются методы визуализации. Руководства RANZCOG и NICE рекомендуют трансвагинальное УЗИ (ТВУЗИ) в качестве первичного метода визуализации, а ESHRE (2022 г.) включает МРТ в диагностический алгоритм наравне с ТВУЗИ; при этом международные общества допускают клиническую постановку диагноза эндометриомы и глубокого инфильтративного эндометриоза только по данным визуализации без обязательной лапароскопической верификации [38–40]. Согласно клиническим рекомендациям «Эндометриоз» 2024 г. «золотым стандартом» диагностики эндометриоза по-прежнему является лапароскопия, позволяющая непосредственно визуализировать очаги в малом тазу и брюшной полости с последующим гистологическим подтверждением биоптата [7, 41]. Одновременно важным ограничением лапароскопии как диагностического метода в целом является фокусировка на визуально определяемых поверхностных очагах при возможном пропуске микроскопических эндометриоидных включений и поражений в нетипичных локализациях [42, 43]. Активно изучаются неинвазивные биомаркеры эндометриоза. Наиболее изученным биомаркером является CA-125, однако его применение в диагностических целях не рекомендовано вследствие недостаточной специфичности [7, 38]. Cистематический обзор и метаанализ протеомных биомаркеров, объединивший данные 26 исследований (n = 2486), продемонстрировал чувствительность 38–100% и специфичность 59–99% для различных белковых профилей сыворотки крови и мочи [44]. Новым высокоперспективным инструментом неинвазивной диагностики эндометриоза являются циркулирующие микроРНК. Наиболее воспроизводимыми маркерами признаны miR-17-5p, miR-451a и let-7b-5p, идентифицированные в двух и более независимых исследованиях, однако их клиническая валидация не завершена вследствие преаналитической вариабельности и гетерогенности дизайнов исследований [45, 46]. Первым клинически внедренным неинвазивным микроРНК-диагностикумом для эндометриоза стал микроРНК-тест Ziwig Endotest®, предполагающий анализ 109 микроРНК слюны с применением искусственного интеллекта, для которого в многоцентровом проспективном исследовании (n = 971) была продемонстрирована чувствительность 97,3% и специфичность 94,1%, что позволило ввести тест в клиническую практику Франции [47]. Одним из перспективных направлений является изучение экспрессии иммунных контрольных точек и стрессорных молекул при эндометриозе [48]. Однако, несмотря на активное развитие, современные методы диагностики эндометриоза по-прежнему имеют ряд ограничений. Лечение эндометриоза Лечение эндометриоза направлено на 3 основные цели: - купирование БС; - сохранение репродуктивной функции; - предотвращение рецидивов. В связи с хроническим характером заболевания лечение является долгосрочным и требует индивидуализированного подхода, учитывающего клинические проявления и репродуктивные планы пациентки [38, 49]. Препаратами 1-й линии фармакотерапии являются прогестагены. В частности, диеногест (2 мг/сут) значимо снижает интенсивность дисменореи, диспареунии и хронической ТБ (ХТБ), положительно влияет на качество жизни, уменьшает вероятность рецидива после оперативного вмешательства по поводу эндометриоза, а также минимизирует риски перинатальных осложнений [50]. Применение комбинированных оральных контрацептивов рекомендовано для пациенток, нуждающихся в контрацепции (предпочтителен пролонгированный режим приема 63+4/72+4), и не является 1-й линией терапии ввиду наличия эстрогенного компонента [7, 51]. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона – аГнРГ (бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин) являются препаратами 2-й линии: стандартный курс составляет 6 мес, при необходимости его продления обязательна add-back-терапия (добавление низких доз эстрогенов/прогестагенов для предотвращения потери костной массы и вазомоторных симптомов – приливов жара) [38, 49]. Антагонисты ГнРГ (элаголикс, релуголикс и линзаголикс) представляют новый пероральный класс препаратов, обеспечивающих быстрое подавление секреции гонадотропинов без начального феномена обострения симптомов (flare-up), характерного для агонистов; дозозависимое поддержание уровня эстрадиола в «терапевтическом окне» (30–50 пг/мл) позволяет минимизировать гипоэстрогенные побочные эффекты [38, 52]. Перспективным вариантом патогенетической терапии эндометриоза является комбинированный препарат Риэко1, сочетающий в себе антагонист ГнРГ (релуголикс 40 мг) и add-back-терапию (эстрадиол 1,0 мг + норэтистерона ацетат 0,5 мг). Терапевтический эффект препарата обусловлен синергичным действием компонентов, обеспечивающих подавление эстрогенной стимуляции эндометриоидных гетеротопий и снижение риска возникновения типичных гипоэстрогенных побочных эффектов гормонального лечения. Хирургическое лечение эндометриоза предполагает использование различных видов хирургической энергии для иссечения очагов и обеспечения гемостаза. Предпочтительным доступом для хирургического вмешательства остается лапароскопия. Иссечение глубокого инфильтративного эндометриоза позволяет более точно удалить патологические ткани, что потенциально снижает риск рецидивов [38]. Выбор метода (биполярная коагуляция, аргоноплазменная коагуляция, СО2-лазер) зависит от локализации и размера очагов, необходимости сохранения репродуктивной функции и минимизации повреждения здоровых тканей [53]. Согласно гайдлайну ESHRE при хирургическом лечении эндометриом предпочтительна цистэктомия, что снижает частоту рецидивов и выраженность БС [38]. Применение СО2-лазера рекомендовано для пациенток репродуктивного возраста ввиду минимального влияния на овариальный резерв. При проведении гемостаза следует отдавать предпочтение наименее агрессивным методикам, чтобы избежать термического повреждения интактной ткани яичника [53]. Для экстрагенитального эндометриоза и наружного генитального эндометриоза (НГЭ) с вовлечением смежных органов и обширным спаечным процессом требуется междисциплинарный подход с привлечением специалистов разных направлений [7]. Следует отметить, что хирургическое лечение само по себе сопряжено с высоким риском спайкообразования, и все преимущества и недостатки данного метода должны быть тщательно взвешены до начала лечения с учетом индивидуальных особенностей случая [7, 38]. Несмотря на наличие разнообразных методов лечения, значительная доля пациенток с эндометриозом не достигает полного устранения симптомов. Так, по данным G. Cetera и соавт., от 1/4 до 1/3 женщин не отвечают адекватно на гормональную терапию 1-й линии [54]. После консервативных хирургических вмешательств двухлетняя частота рецидивов составляет 23,2%, а при продолжительности послеоперационной гормональной терапии менее 24 мес скорректированное отношение шансов рецидива достигает 10,58 [55]. При глубоком инфильтративном эндометриозе около 1/3 прооперированных нуждаются в повторном вмешательстве (медиана времени до повторного хирургического вмешательства составляет 2,1 года), а устойчивое купирование боли достигается лишь у 45,9% [56]. При отсутствии гормономодулирующей терапии после оперативного лечения рецидив возникает у 22% пациенток через 2 года и у 40–50% – через 5 лет [38, 49]. Одна из ведущих молекулярных причин неэффективности лечения – резистентность к прогестерону – феномен снижения или утраты чувствительности к гестагенам вследствие снижения экспрессии PR-B, хронического воспалительного микроокружения, эпигенетических нарушений и дисрегуляции микроРНК [57, 58]. Существенный вклад вносит центральная сенситизация (повышенная чувствительность центральной нервной системы к болевым сигналам): у части пациенток боль сохраняется даже при полном хирургическом удалении очагов, что указывает на нейропластические изменения, не затрагиваемые стандартной терапией [54, 59]. Значимым барьером на пути к ремиссии является также низкая приверженность лечению, поскольку побочные эффекты гормональной терапии – гипоэстрогенные симптомы (приливы жара, снижение минеральной плотности костной ткани), изменения настроения – вынуждают пациенток прерывать или самостоятельно отменять терапию [60]. Нерадикальное удаление очагов эндометриоза закономерно повышает риск персистенции заболевания, особенно при технически сложных формах поражения кишечника и мочевыводящих путей [56]. Сопутствующие состояния, такие как синдром раздраженного кишечника и интерстициальный цистит, часто остаются недиагностированными при лечении пациенток с эндометриозом и обеспечивают собственный вклад в БС при любой степени распространенности эндометриоза [54]. Наконец, диагностические задержки, в среднем составляющие 7–11 лет от появления симптомов до верификации диагноза, приводят к тому, что к моменту начала лечения заболевание достигает распространенных и резистентных к назначаемой терапии форм [61]. Таким образом, неудачи лечения при эндометриозе являются достаточно распространенным явлением, носят многофакторный характер и обусловлены как биологическими механизмами резистентности, так и системными проблемами ведения пациенток, включающими недостаточную преемственность между стационарным и амбулаторным звеном при назначении и продолжении гормономодулирующей терапии, низкую информированность врачей и непонимание со стороны пациенток необходимости длительной медикаментозной терапии, а также преждевременный отказ от запланированного курса лечения, что требует повышения соответствующих знаний и индивидуализированного мультидисциплинарного подхода. Необходима разработка новых направлений комплексной патогенетически обоснованной терапии для повышения эффективности лечения. Бовгиалуронидаза азоксимер Бовгиалуронидаза азоксимер – БА (Лонгидаза®2) представляет собой конъюгат фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем азоксимером. Такая модификация обеспечивает повышение стабильности фермента в биологических средах, пролонгирование его активности и снижение иммуногенности по сравнению с нативной гиалуронидазой. Основной механизм действия связан с ферментативным расщеплением гликозаминогликанов (в т. ч. гиалуроновой кислоты), обусловливая антифибротическую активность данного препарата, связанную со снижением концентрации НМГК в очаге и торможением миофибробластной дифференцировки. Помимо этого БА обладает противовоспалительной активностью за счет модуляции цитокиновой сети (снижение синтеза ИЛ-1β и ФНО-α), иммуномодулирующим эффектом благодаря действию азоксимера и антиоксидантными свойствами. Противофиброзное действие препарата подтверждено результатами комплексных экспериментальных исследований на модели пневмофиброза [62]. Особенность БА заключается в избирательной активности: препарат наиболее эффективен в кислой среде, которая типична для зоны воспалительного процесса. При этом БА не оказывает повреждающего воздействия на нормальную соединительную ткань с нейтральным уровнем pH, но вызывает деструкцию тканей с измененным составом и структурой – именно в области фиброзных изменений [36]. Эффективность БА в профилактике спаечных процессов доказана как в экспериментальных работах, так и в ряде клинических исследований у пациенток после хирургических вмешательств, что обусловливает актуальность применения препарата у пациенток с эндометриозом в рамках как консервативной тактики, так и после хирургического лечения. Обзор доклинических и клинических данных оценки эффективности и безопасности препарата БА (Лонгидаза®) у пациенток с эндометриозом Характеристика массива данных. В настоящий обзор включено в общей сложности 15 публикаций, посвященных применению БА в контексте эндометриоз-ассоциированной патологии, выполненных в период с 2006 по 2025 г. Из них 13 публикаций содержат результаты клинических исследований с участием пациенток, еще 2 исследования носят доклинический характер. Результаты доклинических исследований. Доклиническую оценку эффективности БА при эндометриозе изучали в двух последовательных исследованиях. Первая работа Л.В. Адамян и соавт., опубликованная в 2024 г., представляет собой in vitro исследование на клеточной линии мышиных фибробластов NIH/3T3. Моделирование эндометриоз-ассоциированного спаечного процесса проводилось путем стимуляции клеток ТФР-β1. БА в концентрациях 3 и 30 U/мл дозозависимо подавляла индуцированную ТФР-β1 экспрессию коллагена I типа (p < 0,05), снижала метаболическую и миграционную активность фибробластов и миофибробластов (p < 0,01–0,0001), а также уменьшала экспрессию ТФР-β1 и CCL5 в дифференцированных миофибробластах (p < 0,05), что продемонстрировало антифибротический потенциал препарата [63]. В исследовании тех же авторов с использованием крысиной модели эндометриоза, полученной при хирургической аутотрансплантации эндометрия, БА вводили внутримышечно в дозах 900 и 1800 МЕ/кг 1 раз в 3 дня. При применении БА в дозе 900 МЕ/кг наблюдалась тенденция к уменьшению объема и числа эндометриоидных очагов, а также к снижению уровня экспрессии хемокинов (MCP-1, RANTES, CXCL9) и фиброза (ТФР-β, α-SMA), однако ни один из результатов не достиг статистической значимости (p > 0,05). Доза 1800 МЕ/кг не демонстрировала отчетливого антифибротического эффекта и сопровождалась выраженной вариабельностью результатов и более крупными дегенеративно-кистозными образованиями при одновременно меньшей иммунной активации по данным исследования периферической крови. По мнению авторов, полученные in vivo результаты подтверждают антифибротические свойства БА, но одновременно указывают на необходимость дальнейшей оптимизации режима дозирования, поскольку наибольший потенциальный терапевтический интерес продемонстрировала доза 900 МЕ/кг [64]. Результаты клинических исследований. Клинические данные представлены в 13 публикациях 2006–2024 гг., описывающих данные 11 исследований (табл. 1), совокупно в них приняли участие более 1200 женщин. Единственное рандомизированное исследование представлено работой Л.Е. Смирновой и соавт.; исследование М.Р. Оразова и соавт. имело дизайн двойного слепого сравнительного; остальные работы представляли собой проспективные или ретроспективные сравнительные нерандомизированные наблюдательные исследования, что ограничивает уровень доказательности получаемых заключений [65, 66]. Таблица 1. Краткая характеристика клинических исследований БА при эндометриозе Table 1. Summary of clinical trials with bovhyaluronidase azoximer in patients with endometriosis Ссылка | Название исследования | Дизайн исследования | Краткая методология | Исследуемая терапия (препарат, ЛФ, доза, кратность) | Число пациенток (все/осн./контр.) | Возраст, лет | [67] | Безопасность и эффективность препарата Лонгидаза 3000 МЕ при спаечном процессе в малом тазу у гинекологических больных | Проспективное открытое сравнительное | Пациентки со спаечным процессом ОМТ, воспалительными заболеваниями придатков, эндометриозом и ТПБ разделены на 2 группы; основная – Лонгидаза® в/м + базисная терапия, контрольная – Лидаза + базисная терапия; оценивали проходимость труб и иммунологические показатели; контрольная лапароскопия через 10–12 нед, наблюдение 6 мес | Лонгидаза®, раствор для инъекций, 3000 МЕ, в/м в 2 мл 0,5% раствора Новокаина, 1 раз в 5 дней, курс 10 инъекций | 60/30/30 | ND | [65] | Эффективность применения Лонгидазы в комплексной терапии спаечной болезни ОМТ при эндометриозе | Проспективное открытое сравнительное рандомизированное | Пациентки с эндометриозом, ХВЗПО, спаечным процессом ОМТ и ТПБ разделены методом случайной выборки; группа 1 – Лонгидаза® гидротубации + базисная терапия; группа 2 – Лидаза гидротубации + базисная терапия; оценивали БС, ЦИК, проходимость труб (ГСГ) и частоту беременности; наблюдение 6–12 мес | Лонгидаза®, раствор для инъекций, 3000 МЕ, в виде гидротубаций через день; курсовая доза 21 тыс. МЕ | 50/25/25 | 20–40 | [68] | Профилактика и лечение спаечной болезни ОМТ у послеоперационных гинекологических пациентов | Ретроспективное наблюдательное | Пациентки с бесплодием, спаечной болезнью ОМТ, эндометриозом и миомой матки (4 группы) после лапароскопии; в послеоперационном периоде все получали противовоспалительную и ферментативную терапию, включавшую Лонгидаза®; оценивали наступление беременности и данные повторной лапароскопии | Лонгидаза® (форма, доза, кратность не указаны) в составе комплексной послеоперационной терапии | 156/н/у | 20–47 | [69] | Опыт применения препарата Лонгидаза у пациенток с наружным генитальным эндометриозом | Проспективное открытое сравнительное нерандомизированное | Пациентки с НГЭ I–III стадии и спаечным процессом (n = 238) после лапароскопии, все получали аГнРГ 6 мес; группа 1 – Лонгидаза® + аГнРГ (n = 196), группа 2 – только аГнРГ (n = 42); у 38,2% пациенток гр. 1 выявлен хронический эндометрит; оценивали боль (ВАШ), цитокины и частоту беременности | Лонгидаза®, суппозитории, 3000 МЕ, интравагинально через 2 дня (10 введений), затем 1 раз в 5 дней; общая длительность 3 мес | 238/196/42 | 26–443 | [32] | Эффективность применения протеолитического препарата Лонгидаза в комбинированном лечении спаечного процесса у больных НГЭ | ||||| [70] | Иммуномодулятор Лонгидаза в комбинированном лечении НГЭ | ||||| [71] | Лечение спаечной болезни ОМТ у женщин с бесплодием и эндометриозом | Проспективное открытое неконтролируемое нерандомизированное | Пациентки с бесплодием и аденомиозом со спаечным процессом ОМТ (n = 40, ср. возраст 28 ± 3,6 года); все получали Лонгидаза® ректально + диеногест 2 мг 6 мес; оценивали аденомиоз по УЗИ, степень спаечного процесса и проходимость труб (лапароскопия через 6 мес), эндотелиальную функцию, частоту беременности | Лонгидаза®, суппозитории, 3000 МЕ, ректально 1 раз в 2 дня, 20 введений (в комбинации с диеногестом 2 мг/сут) | 40/40/– | ND (ср. 28 ± 3,6) | [72] | Современные методы профилактики и реабилитации спаечной болезни у пациенток с НГЭ | Проспективное открытое сравнительное нерандомизированное | Пациентки с НГЭ и тазовым спаечным процессом разделены на 2 группы; основная – Лонгидаза® до и после оперативной лапароскопии; контрольная – стандартная реабилитация; оценивали частоту формирования спаечного процесса, клинико-лабораторные показатели (длительность наблюдения не указана) | Лонгидаза® (БА), 3000 МЕ; лекарственная форма, путь введения и кратность не указаны | 40/20/20 | ND | [66] | Эффективность комплексной терапии ТБ, ассоциированной с аденомиозом | Проспективное двойное слепое сравнительное | Пациентки с аденомиозом и ТБ (верификация по УЗИ/МРТ); хирургическое лечение не упоминается; подгруппа A – диеногест 2 мг 6 мес (n = 46); подгруппа B – диеногест + БА вагинально (n = 46); оценивали боль (ВАШ), качество жизни (SF-36) и цитокиновый профиль через 3, 6 и 12 мес | Диеногест 2 мг перорально 6 мес + БА (Лонгидаза®), суппозитории, 3000 МЕ, вагинально через день – 10 введений, затем 1 раз в 7 дней в течение 3 (4)4 мес | 92/46/46 | ND (репродуктивный) | [73] | Морфологические и иммуногистохимические особенности полипов эндометрия в разновозрастных группах | Проспективное наблюдательное | Пациентки с полипом эндометрия, хроническим эндометритом, аденомиозом (n = 132; репродуктивный возраст n = 90, перименопауза n = 42) перенесли гистероскопическую полипэктомию; часть из них получила комплексную противовоспалительную и гормональную терапию, включавшую БА; оценивали ИГХ-показатели [CD16+, CD56+, HLA-DR(II)+, ER, PR] до и через 6 мес | Лонгидаза®, ректальные суппозитории, 3000 МЕ, 1 раз в сутки через 2 дня, курс 20 суппозиториев (в составе комплексной терапии) | 132/н/у | ND | [74] | Оценка эффективности БА в комбинированном лечении больных НГЭ. Исследование ISLAND | Проспективное наблюдательное многоцентровое неинтервенционное | Пациентки с НГЭ после хирургического лечения (n = 149); группа 1 – диеногест 2 мг + БА суппозитории 120 дней (n = 94); группа 2 – монотерапия диеногестом (n = 55); оценивали боль (ВАШ, шкала Бибероглу и Бермана), качество жизни (SF-36), маточное кровотечение, частоту эндометриоидных кист через 30, 90, 150 и 180 дней | Диеногест 2 мг перорально + БА, суппозитории, 3000 МЕ, вагинально/ректально 1 раз в 3 дня (10 введений), затем 1 раз в 7 дней (17 введений), всего 120 дней | 149/94/55 | 18–45 | [75] | Роль провоспалительных цитокинов в диагностике ХТБ у гинекологических больных | Проспективное открытое сравнительное нерандомизированное | Пациентки с синдромом ХТБ (n = 183); хирургическое лечение не упоминается; основная группа – НГЭ I–II стадии (n = 95): диеногест + БА ректально; группа сравнения – ХВЗОМТ (n = 88): местная антисептическая/антибактериальная терапия + БА; оценивали ИЛ-1β и ИЛ-6 в периферической крови до и после лечения | Диеногест 2 мг перорально 6 мес + БА, ректальные суппозитории, 3000 МЕ, 1 раз в сутки, курс 10 введений, повтор через 1 мес (только в основной группе) | 183/95/88 | 18–45 | [76] | Инновационный подход к лечению ТПБ | Проспективное открытое сравнительное нерандомизированное | Пациентки с ТПБ и спаечным процессом ОМТ (в т.ч. с эндометриозом; n = 105) после диагностической лапароскопии и стандартной антибактериальной терапии; группа 1 – Лонгидаза® в/м (n = 50); группа 2 – Лидаза в/м (n = 55); оценивали степень спаечного процесса (Hulka), проходимость труб и частоту наступления беременности в течение 12 мес | Лонгидаза®, раствор для инъекций, 3000 МЕ, в/м в 2 мл 0,5% раствора Новокаина, 1 раз в 5 дней, курс 10 инъекций | 105/50/55 | 23–35 | Примечание. ХВЗПО/ХВЗОМТ – хронические воспалительные заболевания придатков матки / органов малого таза, ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы, ГСГ – гистеросальпингография, ИГХ – иммуногистохимия, ЛФ – лекарственная форма, н/у – не указано, ND – данные отсутствуют, в/м – внутримышечно. Среди основных диагнозов в клинических исследованиях представлены: наружный генитальный эндометриоз I–III стадии [32, 69, 70, 72, 74], аденомиоз [66, 71], синдром ХТБ на фоне НГЭ или хронических воспалительных заболеваний органов малого таза (ОМТ) [75], полипы эндометрия с сочетанным хроническим эндометритом и аденомиозом [73], трубно-перитонеальное бесплодие (ТПБ) на фоне спаечного процесса ОМТ и воспалительных заболеваний [65, 67, 76]. Частыми сопутствующими гинекологическими диагнозами пациенток были спаечная болезнь ОМТ 2–3-й степени, ТПБ и хронический эндометрит (см. табл. 1). В 9 из 11 клинических исследований все пациентки или их часть перенесли оперативное вмешательство: лапароскопию (у большинства – с иссечением очагов эндометриоза и/или рассечением спаек) либо гистероскопическую полипэктомию [32, 65, 67, 68, 69–72, 73, 74, 76]. Чисто «терапевтическими» (без упоминания о каком-либо хирургическом вмешательстве) были 2 клинических исследования, в которых принимали участие пациентки с аденомиозом [66] и синдромом ХТБ на фоне «малых форм» НГЭ или хронических воспалительных заболеваний ОМТ (ВЗОМТ) [75]. Исследования у пациенток после оперативного лечения эндометриоза. Оценка эффективности. Болевой синдром. Снижение выраженности ТБ на фоне добавления БА к стандартной гормональной терапии после хирургического вмешательства задокументировано и проанализировано в нескольких работах. В исследовании М.И. Ярмолинской и соавт. частота отсутствия ТБ через 6 мес составила 93,4% в группе комбинированной терапии (Лонгидаза® в сочетании с аГнРГ) против 85% в группе монотерапии аГнРГ (оба показателя значимо отличались от исходного уровня при p < 0,001); снижение БС по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на 93,4% против 88%, диспареунии – 86,8% против 80%, болезненности при пальпации заднего свода влагалища – 94% против 85% в пользу комбинированного режима [32, 69, 70]. В многоцентровом исследовании ISLAND (2021 г.) более значимое снижение боли по ВАШ через 30 дней отмечалось в группе пациенток, получавших диеногест в сочетании с препаратом БА (медиана разности -1,00; p = 0,051), при этом к концу периода наблюдения 180 дней межгрупповые различия не достигали статистической значимости [74]. В рандомизированном исследовании Л.Е. Смирновой и соавт. (2012 г.) применение Лонгидаза® в виде гидротубаций позволило практически полностью устранить БС у всех 25 пациенток основной группы, тогда как в группе Лидазы боли сохранялись у ~1/3 [65]. В исследовании F. Abidov и соавт. (2022 г.) сообщается о более выраженной клинической динамике в группе Лонгидаза®, однако числовые значения конечных точек, меры эффекта и p-значения в статье не представлены, что не позволяет оценить статистическую значимость различий [72]. Спаечный процесс и проходимость маточных труб. В исследовании Л.Е. Смирновой и соавт. (2012 г.) непроходимость обеих маточных труб после лечения выявлялась в 1/25 случаев в группе БА против 6/25 случаев в группе Лидазы [65]. В работе Е.А. Петрович и соавт. (2006 г.) проходимость маточных труб была восстановлена у 88,8% пациенток в группе Лонгидаза® против 66,6% в группе Лидазы [67]. В другом исследовании Е.А. Петрович и соавт. (2010 г.) у 56% пациенток группы Лонгидаза® через 12 мес зарегистрирована 1-я степень спаечного процесса против 42% в группе Лидазы; частота повторных оперативных вмешательств составила 34% против 80% соответственно [76]. В работе О.Б. Калинкиной и соавт. (2018 г.) на фоне комбинированного применения диеногеста и БА через 6 мес полный регресс спаечного процесса по данным лапароскопии отмечен у 28 из 40 пациенток (70%), единичные спайки при сохраненной проходимости маточных труб – еще у 7 (17,5%); двусторонняя непроходимость маточных труб не зафиксирована ни у одной пациентки, однако у 3 (7,5%) была выявлена непроходимость одной маточной трубы [71]. Репродуктивные исходы. Препарат БА продемонстрировал ассоциацию с улучшением репродуктивных исходов в ряде работ. В исследовании Е.А. Петрович и соавт. (2006 г.) беременность наступила у 66,6% пациенток с ТПБ в группе, получавшей Лонгидаза®, против 20% в группе Лидазы [67]. В последующем более крупном исследовании тех же авторов (2010 г.) частота наступления беременности за 12 мес составила 66% против 20% соответственно [76]. В рандомизированном исследовании Л.Е. Смирновой и соавт. (2012 г.) беременность наступила у 4 из 25 пациенток группы Лонгидаза® и ни у одной из группы Лидазы [65]. В ретроспективном исследовании А.Н. Коваленко (2015 г.) беременность наступила у 36 из 156 прооперированных пациенток (23,6%), получавших комплексную послеоперационную терапию, включавшую Лонгидаза® [68]. В исследовании О.Б. Калинкиной и соавт. (2018 г.) клиническая беременность после комбинированного курса диеногест + Лонгидаза® наступила у 22 из 40 пациенток (55%) в течение 6 мес после окончания лечения [71]. В исследовании М.И. Ярмолинской и соавт. (2016 г.) частота наступления беременности в группе, получавшей Лонгидаза® в сочетании с аГнРГ, составила 41,8% (38/91) против 36,4% (8/22) в группе, получавшей только аГнРГ [70]. В исследовании ISLAND на фоне комбинированной терапии снизилась частота ретроцервикальных эндометриоидных инфильтратов с 10,75 до 0% к визиту 7 (р < 0,01), тогда как при монотерапии диеногестом доля пациенток с эндометриоидным инфильтратом не изменилась (1,82% на визитах 1 и 7) [74]. Иммунологические и молекулярные маркеры. В исследовании М.И. Ярмолинской и соавт. показано, что добавление БА к аГнРГ-терапии обеспечивало статистически значимое снижение концентраций провоспалительных хемокинов ИЛ-8, MIG, MCP-1 и RANTES в периферической крови, а также повышение антиангиогенного хемокина IP-10, что трактовалось авторами как иммуномодулирующее и антиангиогенное действие препарата. В частности, уровень ИЛ-8 через 6 мес в группах терапии аГнРГ без применения БА оказывался в 2 раза выше, чем в группах, получавших препарат [32, 69, 70]. В исследовании Л.Е. Смирновой и соавт. (2012 г.) нормализация уровней циркулирующих иммунных комплексов отмечена у 100% в группе БА против 20% в группе Лидазы [65]. Оценка безопасности. Данные о нежелательных явлениях (НЯ) в большинстве исследований с участием прооперированных пациенток либо являются неполными, либо вовсе отсутствуют. В исследованиях Л.Е. Смирновой и Е.А. Петрович и соавт. НЯ, связанные с БА, не были зарегистрированы; при применении Лидазы в каждом из исследований зафиксирована аллергическая реакция (крапивница) у 1 пациентки, потребовавшая отмены препарата [65, 67, 76]. Отрицательной динамики биохимических и иммунологических показателей при применении БА не отмечено. В исследовании ISLAND серьезных НЯ не зафиксировано, клинически значимых межгрупповых различий по безопасности не выявлено [74]. В работе О.Б. Калинкиной и соавт. НЯ не зарегистрированы, не выявлено и отклонений при оценке эндотелиальной функции (с помощью пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии) и биохимических показателей [71]. В исследованиях F. Abidov и Л.Ю. Багдасарян и соавт. данные о НЯ для БА не приведены [72, 73]. Терапевтические исследования (с участием пациенток без хирургического лечения). Оценка эффективности. В двойном слепом сравнительном исследовании М.Р. Оразова и соавт. комбинированная терапия диеногестом и БА при аденомиозе обеспечивала более выраженное снижение БС по ВАШ через 12 мес по сравнению с монотерапией диеногестом: в зависимости от исходной интенсивности боли финальный показатель ВАШ в группе комбинированной терапии был в 1,41–1,72 раза ниже (p < 0,05). Позитивная динамика в отношении БС регистрировалась уже с 3-го месяца и сохранялась на протяжении всего периода наблюдения (12 мес). Показатели качества жизни по SF-36 улучшались в обеих группах, при этом к концу наблюдения превышение в группе комбинированной терапии достигало 1,53–1,69 раза (p < 0,05). Сохранение БС к 12-му месяцу отмечалось у 7,14, 9 и 12,9% пациенток с исходно слабой, умеренной и тяжелой болью соответственно. Дополнительно зафиксировано статистически значимое (p < 0,05) более выраженное снижение провоспалительных цитокинов (интерферона γ, ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-6) и повышение противовоспалительного ИЛ-10 в группе комбинированной терапии [66]. В исследовании Л.С. Целкович и соавт. у пациенток с НГЭ I–II стадии, получавших диеногест в сочетании с БА, исходные уровни ИЛ-1β (15,99 ± 0,58 пг/мл) и ИЛ-6 (13,11 ± 0,38 пг/мл) превышали показатели группы сравнения более чем в 3 раза (p < 0,001). После завершения терапии уровни обоих интерлейкинов в основной группе значительно снизились; уровень ИЛ-1β не отличался от группы сравнения (p = 0,75), тогда как ИЛ-6 оставался значимо выше (6,5 ± 0,17 пг/мл против 5,17 ± 0,21 пг/мл; p < 0,001) [75]. Оценка безопасности. В исследовании М.Р. Оразова и соавт. зарегистрированы только НЯ, ассоциированные с приемом диеногеста: головная боль (5,54%), акне и повышение массы тела (11,95%), мастодиния (4,34%), снижение либидо (22,82%), частые смены настроения (14,13%); других специфичных для диеногеста НЯ (тошноты, приливов жара, повышенной потливости и сухости во влагалище), а также НЯ, специфически связанных с БА, не описано [66]. В исследовании Л.С. Целкович и соавт. данные по безопасности применения препаратов не представлены [75]. Заключение по результатам доклинических и клинических исследований. Существующая доказательная база препарата БА (Лонгидаза®) в значительной мере формируется исследованиями с ограниченной методологической строгостью: общее число проведенных исследований невелико, большинство имеют дизайн открытых нерандомизированных или наблюдательных, многие имеют небольшой размер выборки, не все исследования носят сравнительный характер, а сравнительные клинические данные в основном характеризуются большой гетерогенностью сравниваемых терапевтических вмешательств (Лидаза, различные схемы гормональной терапии). Тем не менее совокупность рассмотренных данных позволяет охарактеризовать препарат БА (Лонгидаза®) как потенциально перспективный компонент комбинированной терапии у пациенток с эндометриозом, применяемый прежде всего после оперативного лечения с целью профилактики спаечного процесса, а также для улучшения исходов лечения, включая репродуктивные. Способность препарата снижать выраженность эндометриоз-ассоциированной ТБ (в сочетании с гормональной терапией), а также выраженное иммуномодулирующее и антифибротическое действие, подтвержденное данными о влиянии на профиль цитокинов (хемокинов и интерлейкинов) периферической крови пациенток, также позволяют ожидать более позитивные исходы лечения пациенток в консервативных терапевтических протоколах. Раскрытие конфликта интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании «Петровакс». Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company Petrovax. Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. М.И. Ярмолинская – концептуализация, написание – первоначальный текст, написание – редактирование; С.А. Черкашина – концептуализация, написание – первоначальный текст. Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. M.I. Yarmolinskaya – conceptualization, writing – a draft, reviewing and editing; S.A. Cherkashina – conceptualization, writing – a draft. Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании «Петровакс». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений. Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company Petrovax. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion. Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался. Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article. 1 Инструкция по применению Риэко® ЛП-№(012129)-(РГ-RU). 2 Инструкция по применению препарата Лонгидаза® ЛСР-002940/07. 4 Разночтение длительности терапии по тексту статьи. About the authors Maria I. Yarmolinskaya Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology; Mechnikov North-Western State Medical University Author for correspondence. Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0002-6551-4147 SPIN-code: 3686-3605 Scopus Author ID: 7801562649 ResearcherId: P-2183-2014 D. Sci. (Med.), Prof., Prof. RAS Russian Federation, Saint Petersburg; Saint PetersburgSofya A. Cherkashina Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology Email: [email protected] ORCID iD: 0009-0005-7208-3575 SPIN-code: 8196-6010 Jun. Res. Russian Federation, Saint PetersburgReferences - ВОЗ. Эндометриоз 2025. Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/endometriosis. Ссылка активна на 14.03.2026 [VOZ. Endometrioz 2025. Available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/endometriosis. Accessed: 14.03.2026 (in Russian)]. - Wang Z, Ouyang Y, Xue Z, et al. Global, regional, and national burden and trends of endometriosis, 1990–2021: an analysis of the global burden of disease study 2021 and forecast to 2050. BMC Womens Health. 2025;25(1):519. doi: 10.1186/s12905-025-04043-0 - Sarria-Santamera A, Orazumbekova B, Terzic M, et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Incidence and Prevalence of Endometriosis. Healthcare (Basel). 2020;9(1):29. doi: 10.3390/healthcare9010029 - Улумбекова Г.Э., Худова И.Ю. Оценка демографического, социального и экономического эффекта применения гормональной терапии при эндометриозе и аномальных маточных кровотечениях. ОРГЗДРАВ: новости, мнения, обучение. Вестник ВШОУЗ. 2022;8(1):82-113 [Ulumbekova GE, Khudova IYu. Demographic, social and economic effects of hormonal therapy in endometriosis and abnormal uterine bleeding. HEALTHCARE MANAGEMENT: News, Views, Education. Bulletin of VSHOUZ. 2022;8(1):82-113 (in Russian)]. doi: 10.33029/2411-8621-2022-8-1-82-113 - Сухих Г.Т., Серов В.Н., Адамян Л.В., и др. Алгоритмы ведения пациенток с эндометриозом: согласованная позиция экспертов Российского общества акушеров-гинекологов. Акушерство и гинекология. 2023;5:159-76 [Sukhikh GT, Serov VN, Adamyan LV, et al. Algorithms for the management of patients with endometriosis: an agreed position of experts from the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Akusherstvo i ginekologiia. 2023;5:159-76 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2023.132 - Shen DY, Li J, Hu P, et al. Global, regional, and national prevalence and disability-adjusted life-years for endometriosis in 204 countries and territories, 1990–2019: Findings from a global burden of disease study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X. 2025;25:100363. - Эндометриоз. Клинические рекомендации. 2024. Режим доступа: https://nokpc53.gosuslugi.ru/dokumenty/klinicheskie-rekomendatsii-endometrioz-2024-g.html. Ссылка активна на 14.03.2026 [Endometrioz. Klinicheskie rekomendatsii. 2024. Available at: https://nokpc53.gosuslugi.ru/dokumenty/klinicheskie-rekomendatsii-endometrioz-2024-g.html. Accessed: 14.03.2026 (in Russian)]. - Hudelist G, Fritzer N, Thomas A, et al. Diagnostic delay for endometriosis in Austria and Germany: causes and possible consequences. Hum Reprod. 2012;27(12):3412-6. - Becker K, Heinemann K, Imthurn B, et al. Real world data on symptomology and diagnostic approaches of 27,840 women living with endometriosis. Sci Rep. 2021;11(1):20404. doi: 10.1038/s41598-021-99681-3 - Ярмолинская М.И., Ревенко А.С., Денисова А.С. Наружный генитальный эндометриоз и риски малигнизации. Эффективная фармакотерапия. 2022;18(24):30-7 [Yarmolinskaya MI, Revenko AS, Denisova AS. Malignancy Risk Associated with Genital Endometriosis. Effektivnaia farmakoterapiia. 2022;18(24):30-7 (in Russian)]. doi: 10.33978/2307-3586-2022-18-24-30-37 - Maulenkul T, Kuandyk A, Makhadiyeva D, et al. Understanding the impact of endometriosis on women's life: an integrative review of systematic reviews. BMC Womens Health. 2024;24(1):524. doi: 10.1186/s12905-024-03369-5 - Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, et al.; World Endometriosis Research Foundation Global Study of Women's Health c. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril. 2011;96(2):366-373.e8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.05.090 - Mariadas H, Chen JH, Chen KH. The Molecular and Cellular Mechanisms of Endometriosis: From Basic Pathophysiology to Clinical Implications. Int J Mol Sci. 2025;26(6):2458. doi: 10.3390/ijms26062458 - Kobayashi H. Similarities in Pathogenetic Mechanisms Underlying the Bidirectional Relationship between Endometriosis and Pelvic Inflammatory Disease. Diagnostics (Basel). 2023;13(5). doi: 10.3390/diagnostics13050868 - Laganà AS, Garzon S, Götte M, et al. The Pathogenesis of Endometriosis: Molecular and Cell Biology Insights. Int J Mol Sci. 2019;20(22). doi: 10.3390/ijms20225615 - Lamcēva J, Uljanovs R, Strumfa I. The Main Theories on the Pathogenesis of Endometriosis. Int J Mol Sci. 2023;24(5). doi: 10.3390/ijms24054254 - Sampson JA. Metastatic or Embolic Endometriosis, due to the Menstrual Dissemination of Endometrial Tissue into the Venous Circulation. Am J Pathol. 1927;3(2):93-110. - Chen Y, Waseem S, Luo L. Advances in the diagnosis and management of endometriosis: A comprehensive review. Pathol Res Pract. 2025;266:155813. doi: 10.1016/j.prp.2025.155813 - Kobayashi H. Gut and reproductive tract microbiota: Insights into the pathogenesis of endometriosis (Review). Biomed Rep. 2023;19(1):43. doi: 10.3892/br.2023.1626 - Muraoka A, Yokoi A, Kajiyama H. Emerging bacterial factors for understanding pathogenesis of endometriosis. iScience. 2024;27(1):108739. doi: 10.1016/j.isci.2023.108739 - Oală IE, Mitranovici MI, Chiorean DM, et al. Endometriosis and the Role of Pro-Inflammatory and Anti-Inflammatory Cytokines in Pathophysiology: A Narrative Review of the Literature. Diagnostics (Basel). 2024;14(3):312. doi: 10.3390/diagnostics14030312 - Abramiuk M, Grywalska E, Malkowska P, et al. The Role of the Immune System in the Development of Endometriosis. Cells. 2022;11(13). doi: 10.3390/cells11132028 - Dai Y, Ye Z, Lin X, Zhang S. Immunopathological insights into endometriosis: from research advances to future treatments. Semin Immunopathol. 2025;47(1):31. doi: 10.1007/s00281-025-01058-5 - Shifon S, Tyrinova T, Veretelnikova T, et al. Endometriosis as an immune-mediated disease: pathogenetic mechanisms and therapeutic strategies. Front Immunol. 2025;16:1727183. doi: 10.3389/fimmu.2025.1727183 - Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. СПб.: Эко-Вектор, 2017 [Iarmolinskaia MI, Ailamazian EK. Genital'nyi endometrioz. Razlichnye grani problemy. Saint Petersburg: Eko-Vektor, 2017 (in Russian)]. - Amidifar S, Jafari D, Mansourabadi AH, et al A. Immunopathology of Endometriosis, Molecular Approaches. Am J Reprod Immunol. 2025;93(3):e70056. doi: 10.1111/aji.70056 - Ahmed RS, Sherif M, Alghamdi MA, et al. Exploring the Immune System's Role in Endometriosis: Insights Into Pathogenesis, Pain, and Treatment. Cureus. 2025;17(7):e87091. doi: 10.7759/cureus.87091 - Белевич А.С., Ярмолинская М.И., Сельков С.А., Соколов Д.И. Контрольные точки иммунитета в контексте наружного генитального эндометриоза. Медицинская иммунология. 2025;27(2):245-64 [Belevich AS, Yarmolinskaya MI, Selkov SA, Sokolov DI. Immune сheckpoints in the context of external genital endometriosis. Medical Immunology (Russia). 2025;27(2):245-64 (in Russian)]. doi: 10.15789/1563-0625-ICI-2923 - Blanco LP, Salmeri N, Temkin SM, et al. Endometriosis and autoimmunity. Autoimmun Rev. 2025;24(4):103752. doi: 10.1016/j.autrev.2025.103752 - Shigesi N, Kvaskoff M, Kirtley S, et al. The association between endometriosis and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019;25(4):486-503. doi: 10.1093/humupd/dmz014 - Sisnett DJ, Zutautas KB, Vo DHN, et al. Immune dysregulation in endometriosis: the T cell perspective. Front Immunol. 2026;17:1712360. doi: 10.3389/fimmu.2026.1712360 - Ярмолинская М.И., Сельков С.А., Мануйлова Т.Ю., и др. Эффективность применения протеолитического препарата «Лонгидаза» в комбинированном лечении спаечного процесса у больных наружным генитальным эндометриозом. Иммунология. 2015;36(2). EDN:TRKZTT [Yarmolinskaya MI, Selkov SA, Manuilova TYu, et al. The efficacy of the proteolytic medication longidaza in combined treatment of adhesions in patients with genital endometriosis. Immunology. 2015;36(2) (in Russian)]. - Hill CJ, Fakhreldin M, Maclean A, et al. Endometriosis and the Fallopian Tubes: Theories of Origin and Clinical Implications. J Clin Med. 2020;9(6):1905. doi: 10.3390/jcm9061905 - Пацап О.И., Братчикова О.В., Бабкина А.В., и др. Патогенез развития фиброза при эндометриозе яичников. Архив патологии. 2025;87(2):73-8 [Patsap OI, Bratchikova OV, Babkina AV, et al. Pathogenesis of fibrosis development in ovarian endometriosis. Arkh Patol. 2025;87(2):73-8 (in Russian)]. doi: 10.17116/patol20258702173 - Печеникова В.А., Корчинская А.Д., Петровская Н.Н. Фиброз как ключевое звено в морфогенезе экстрагенитального эндометриоза. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2023;2:137-41 [Pechenikova VA, Korchinskaya AD, Petrovskaya NN. Fibrosis as a key link in the morphogenesis of extragenital endometriosis. Journal of Volgograd State Medical University. 2023;2:137-41 (in Russian)]. doi: 10.19163/1994-9480-2023-20-2-137-141 - Карева Е.Н., Донсков С.В. Гиалуроновая кислота и гиалуронидаза: от молекулярных механизмов к клиническому применению. Гинекология. 2025;27(2):157-71 [Kareva EN, Donskov SV. Pharmacological aspects of hyaluronic acid metabolism: A review. Gynecology. 2025;27(2):157-71 (in Russian)]. doi: 10.26442/20795696.2025.2.203308 - Somigliana E, Vigano P, Benaglia L, et al. Adhesion prevention in endometriosis: a neglected critical challenge. J Minim Invasive Gynecol. 2012;19(4):415-21. doi: 10.1016/j.jmig.2012.03.004 - Becker CM, Bokor A, Heikinheimo O, et al.; Group E.E.G. ESHRE guideline: endometriosis. Hum Reprod Open. 2022;2022(2):hoac009. doi: 10.1093/hropen/hoac009 - Crump J, Suker A, White L. Endometriosis: A review of recent evidence and guidelines. Aust J Gen Pract. 2024;53(1-2):11-8. doi: 10.31128/ajgp/04-23-6805 - Lee HJ, Yoon SH, Lee JH, et al. Clinical evaluation and management of endometriosis: 2024 guideline for Korean patients from the Korean Society of Endometriosis. Obstet Gynecol Sci. 2025;68(1):43-58. doi: 10.5468/ogs.24242 - Wykes CB, Clark TJ, Khan KS. Accuracy of laparoscopy in the diagnosis of endometriosis: a systematic quantitative review. BJOG. 2004;111(11):1204-12. doi: 10.1111/j.1471-0528.2004.00433.x - Буянова С.Н., Щукина Н.А., Бабунашвили Е.Л., и др. Эндометриоз рубца после лапаротомии: ультразвуковая диагностика, хирургическое лечение, патологоанатомическое обоснование. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(4):49-53 [Buyanova S, Shchukina N, Babunashvili EL, et al. Scar endometriosis after laparotomy: Ultrasound diagnosis, surgical treatment, a post-mortem rationale. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2017;17(4):49-53 (in Russian)]. doi: 10.17116/rosakush201717449-53 - Simko S, Wright KN. The future of diagnostic laparoscopy – Cons. Reprod Fertil. 2022;3(2):R91-R5. doi: 10.1530/RAF-22-0007 - Azeze GG, Wu L, Alemu BK, et al. Proteomics approach to discovering non-invasive diagnostic biomarkers and understanding the pathogenesis of endometriosis: a systematic review and meta-analysis. J Transl Med. 2024;22(1):685. doi: 10.1186/s12967-024-05474-3 - Ярмолинская М.И., Черкашина С.А., Малышева О.В. Возможности применения микроРНК для неинвазивной диагностики эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2025;(4):12-21 [Yarmolinskaya MI, Cherkashina SA, Malysheva OV. Possibility of using microRNA in non-invasive diagnosis of endometriosis. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2025;(4):12-21 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2025.23 - Vanhie A, Caron E, Vermeersch E, et al. Circulating microRNAs as Non-Invasive Biomarkers in Endometriosis Diagnosis – A Systematic Review. Biomedicines. 2024;12(4):888. doi: 10.3390/biomedicines12040888 - Bendifallah S, Roman H, Suisse S, et al. Validation of a Saliva Micro-RNA Signature for Endometriosis. NEJM Evid. 2025;4(11):EVIDoa2400195. doi: 10.1056/EVIDoa2400195 - Belevich A, Yarmolinskaya M, Smirnov I, et al. sMICA/sMICB and Immune Checkpoint in Endometriosis: Toward a Minimally Invasive Diagnostic Model Based on Machine Learning. Biomedicines. 2026;14(3):647. doi: 10.3390/biomedicines14030647 - Allaire C, Bedaiwy MA, Yong PJ. Diagnosis and management of endometriosis. CMAJ. 2023;195(10):E363-E71. doi: 10.1503/cmaj.220637 - Ярмолинская М.И., Андреева Е.Н., Беженарь В.Ф., и др. Конечные точки эффективности и безопасности диеногеста в терапии эндометриоза: систематический обзор. Журнал акушерства и женских болезней. 2025;74(4):86-103 [Yarmolinskaya MI, Andreeva EN, Bezhenar VF, et al. Efficacy and safety endpoints of dienogest treatment of endometriosis: a systematic review. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2025;74(4):86-103 (in Russian)]. doi: 10.17816/JOWD689557 - Ярмолинская М.И., Адамян Л.В. Гормональные контрацептивы и эндометриоз: современный взгляд на проблему. Проблемы репродукции. 2020;26(3):39-45 [Yarmolinskaya MI, Adamyan LV. Hormonal contraceptives and endometriosis: modern view on the problem. Russian Journal of Human Reproduction. 2020;26(3):39-45 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20202603139 - Donnez J, Dolmans MM. GnRH Antagonists with or without Add-Back Therapy: A New Alternative in the Management of Endometriosis? Int J Mol Sci. 2021;22(21):11342. doi: 10.3390/ijms222111342 - Михельсон А.А., Телякова М.И., Окулова Е.О., Мелкозерова О.А. Выбор хирургических методов лечения эндометриоидных кист яичников с целью сохранения овариального резерва (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2020;26(6):57-64 [Mikhelson AA, Telyakova MI, Okulova EO, Melkozerova OA. The options for the surgical treatment of endometrioid ovarian cysts in order to preserve the ovarian reserve (literature review). Russian Journal of Human Reproduction. 2020;26(6):57-64 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20202606157 - Cetera GE, Merli CEM, Facchin F, et al. Non-response to first-line hormonal treatment for symptomatic endometriosis: overcoming tunnel vision. A narrative review. BMC Womens Health. 2023;23(1):347. doi: 10.1186/s12905-023-02490-1 - Ngernprom P, Klangsin S, Suwanrath C, Peeyananjarassri K. Risk factors for recurrent endometriosis after conservative surgery in a quaternary care center in southern Thailand. PLoS One. 2023;18(8):e0289832. doi: 10.1371/journal.pone.0289832 - Drechsel-Grau A, Grube M, Neis F, et al. Long-Term Follow-Up Regarding Pain Relief, Fertility, and Re-Operation after Surgery for Deep Endometriosis. J Clin Med. 2024;13(17):5039. doi: 10.3390/jcm13175039 - Zhang P, Wang G. Progesterone Resistance in Endometriosis: Current Evidence and Putative Mechanisms. Int J Mol Sci. 2023;24(8). doi: 10.3390/ijms24086992 - Tang HC, Lin TC, Wu MH, Tsai SJ. Progesterone resistance in endometriosis: A pathophysiological perspective and potential treatment alternatives. Reprod Med Biol. 2024;23(1):e12588. - Di Spiezio Sardo A, Becker CM, Renner SP, et al. Management of women with endometriosis in the 21st century. Curr Opin Obstet Gynecol. 2025;37(3):149-57. doi: 10.1097/gco.0000000000001027 - Barbara G, Buggio L, Facchin F, Vercellini P. Medical Treatment for Endometriosis: Tolerability, Quality of Life and Adherence. Front Glob Womens Health. 2021;2:729601. doi: 10.3389/fgwh.2021.729601 - Giudice LC, Horne AW, Missmer SA. Time for global health policy and research leaders to prioritize endometriosis. Nat Commun. 2023;14(1):8028. doi: 10.1038/s41467-023-43913-9 - Чернявская О.А., Осипов А.В. Патогенетические основы применения антифибротической терапии бовгиалуронидазы азоксимером у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Медицинский совет. 2021;(12):154-60 [Chernyavskaya OA, Osipov АV. Pathogenetic bases of the use of antifibrotic therapy with Bovhyaluronidazum azoximerum in patients with new coronavirus infection COVID-19. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(12):154-60 (in Russian)]. doi: 10.21518/2079-701X-2021-12-154-160 - Адамян Л.В., Пивазян Л.Г., Маилова К.С., и др. Экспериментальное моделирование, профилактика и лечение эндометриоз-ассоциированного спаечного процесса на клеточной линии NIH/3T3-фибробластов с применением бовгиалуронидазы азоксимер (in vitro). Проблемы репродукции. 2024;30(6):61-72 [Adamyan LV, Pivazyan LG, Mailova KS, et al. Experimental modeling, prevention, and treatment of endometriosis-associated adhesion formation in NIH/3T3 fibroblast cell line using bovhyaluronidase azoximer (in vitro). Russian Journal of Human Reproduction. 2024;30(6):61-72 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20243006161 - Адамян Л.В., Михалева Л.М., Сереженков В.А., и др. Экспериментальное моделирование и лечение эндометриоза с применением бовгиалуронидазы азоксимер на животной модели. Проблемы репродукции. 2025;31(4):26-40 [Adamyan LV, Mikhaleva LM, Serezhenkov VA, et al. Experimental modeling and treatment of endometriosis using bovhyaluronidase azoximer in an animal model. Russian Journal of Human Reproduction. 2025;31(4):26-40 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20253104126 - Смирнова Л.Е., Умаханова М.М., Торчинов А.М. Эффективность применения Лонгидазы в комплексной терапии спаечной болезни органов малого таза при эндометриозе. Фарматека. 2012;4(237). EDN:OWDGLX [Smirnova LE, Umakhanova MM, Torchinov AM. Effektivnost' primeneniia Longidazy v kompleksnoi terapii spaechnoi bolezni organov malogo taza pri endometrioze. Farmateka. 2012;4(237) (in Russian)]. - Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., и др. Эффективность комплексной терапии тазовой боли, ассоциированной с аденомиозом. Трудный пациент. 2020;4 [Orazov MR, Radzinskiy VE, Khamoshina MB. Effectiveness of Complex Therapy of Pelvic Pain Associated with Adenomyosis. Trudnyi patsient. 2020;4 (in Russian)]. doi: 10.24411/2074-1995-2020-10028 - Петрович Е.А., Колесов А.А., Манухин И.Б. Безопасность и эффективность препарата Лонгидаза у больных, страдающих спаечным процессом в малом тазу. Фарматека. 2006;2(117) [Petrovich EA, Kolesov AA, Manukhin IB. Bezopasnost' i effektivnost' preparata Longidaza u bol'nykh, stradaiushchikh spaechnym protsessom v malom tazu. Farmateka. 2006;2(117) (in Russian)]. - Коваленко А.Н. Профилактика и лечение спаечной болезни органов малого таза у послеоперационных гинекологических пациентов. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2015;5(5):440. EDN: TUUVRR [Kovalenko AN. Profilaktika i lechenie spaechnoi bolezni organov malogo taza u posleoperatsionnykh ginekologicheskikh patsientov. Bulletin of Medical Internet Conferences. 2015;5(5):440 (in Russian)]. - Мануйлова Т.Ю., Ярмолинская М.И., Тхазаплижева С.Ш., и др. Опыт применения препарата Лонгидаза у пациенток с наружным генитальным эндометриозом. Архив акушерства и гинекологии им. ВФ Снегирева. 2015;2(4):48-9 [Manuylova TY, Yarmolinskaya MI, Tkhazaplizheva SS, et l. Opyt primeneniya Preparata Longidaza u patsientok s naruzhnym genital'nym endometriozom. V.F. Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology. 2015;2(4):48-9 (in Russian)]. doi: 10.17816/aog35386 - Ярмолинская М.И., Дурнева Е.И., Сельков С.А. Иммуномодулятор лонгидаза в комбинированном лечении наружного генитального эндометриоза. Журнал акушерства и женских болезней. 2016;65(S):76-7. EDN: YJXXGT [Iarmolinskaia MI, Durneva EI, Sel'kov SA. Immunomoduliator longidaza v kombinirovannom lechenii naruzhnogo genital'nogo endometrioza. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2016;65(S):76-7 (in Russian)]. - Калинкина О.Б., Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Аравина О.Р. Лечение спаечной болезни органов малого таза у женщин с бесплодием и эндометриозом. Пенза: Приволжский дом знаний (АНО), 2018; с. 62-6. EDN: VVUNMM [Kalinkina OB, Tezikov IuV, Lipatov IS, Aravina OR. Lechenie spaechnoi bolezni organov malogo taza u zhenshchin s besplodiem i endometriozom. Penza: Privolzhskii dom znanii (ANO), 2018; p. 62-6 (in Russian)]. - Abidov FO, Bekbaulieva GN. Modern methods of prevention and rehabilitation of adhesive diseases in patients with external genital endometriosis. In: SCIENCE PO (ed.). International scientific review of the problems of natural sciences and medicine. Boston-Massachusetts, 2022; p. 21-5. - Багдасарян Л.Ю., Пономарев В.В., Дряева Л.Г., Карахалис Л.Ю. Морфологические и иммунногистохимические особенности полипов эндометрия в разновозрастных группах. Акушерство и гинекология: Новости, мнения, обучения. 2020;8(1):30-7 [Bagdasaryan LYu, Ponomarev VV, Dryaeva LG, Karakhalis LYu. Morphological and immunohistochemical features of endometrial polyps in different ages groups. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie. 2020;8(1):30-7 (in Russian)]. doi: 10.24411/2303-9698-2020-11004 - Ярмолинская М.И., Радзинский В.Е., Оразов М.Р., и др. Оценка эффективности бовгиалуронидазы азоксимера в комбинированном лечении больных наружным генитальным эндометриозом на основании результатов многоцентрового проспективного неинтервенционного исследования (ISLAND). Гинекология. 2021;23(5):392-400 [Yarmolinskaya MI, Radzinsky VE, Orazov MR, et al. Evaluation of bovhyaluronidase azoxymer efficacy in combined treatment of patients with endometriosis based on the results of multicenter prospective non-interventional study (ISLAND). Gynecology. 2021;23(5):392-401 (in Russian)]. doi: 10.26442/20795696.2021.5.201211 - Целкович Л.С., Балтер Р.Б., Борисова Л.И., и др. Роль провоспалительных цитокинов в диагностике хронической тазовой боли у гинекологических больных. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. 2024;4:209-212 [Tselkovich L, Balter R, Borisova L. The role of proinflammatory cytokines in the diagnosis of chronic pelvic pain in gynecological patients. Sovremennaia nauka: aktual'nye problemy teorii i praktiki. 2024;4:209-212 (in Russian)]. doi: 10.37882/2223-2966.2024.04.32 - Петрович Е.А., Манухин И.Б. Инновационный подход к лечению трубно-перитонеального бесплодия. Гинекология. 2010;12(3):12-20. EDN: NBJVIH [Petrovich EA, Manukhin IB. Innovatsionnyi podkhod k lecheniiu trubno-peritoneal'nogo besplodiia. Ginekologiia. 2010;12(3):12-20 (in Russian)].