Genetic aspects of endometriosis and adenomyosis: a modern view on the problem

Сайт издательства «Медиа Сфера» содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения. Результаты поиска: 0 Генетические аспекты эндометриоза и аденомиоза: современный взгляд на проблему Журнал: Проблемы репродукции. 2023;29(4‑2): 14‑22 Прочитано: 3111 раз Как цитировать: Эндометриоз — это доброкачественное гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием ткани, подобной эндометрию, вне полости матки. Распространенность данного заболевания достигает 10—15% среди женщин репродуктивного возраста и встречается у 35—50% женщин с бесплодием [1—5]. Основными вариантами локализации очагов эндометриоза являются: тазовая брюшина, крестцово-маточные связки и яичники [6, 7]. К клиническим проявлениям заболевания относятся: дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль, аномальные маточные кровотечения и бесплодие, которые зависят от локализации и степени распространения эндометриоза [8—10]. Очаги эктопического эндометрия подвергаются изменениям, соответствующим менструальному циклу, что частично объясняет циклический характер симптомов и хронический воспалительный процесс [11, 12]. Лечение эндометриоза к сегодняшнему дню, к сожалению, не до конца изучено. Варианты лечения включают обезболивающие нестероидные противовоспалительные препараты, гормональное медикаментозное лечение и/или хирургическое вмешательство [1]. В обновленной Международной классификации болезней 11-го пересмотра (МКБ-11, ICD-11) аденомиоз не включен в раздел эндометриоза (GA10 Endometriosis), а выделен в отдельную рубрику (GA11 Adenomyosis). Вместе с тем вопросы этиопатогенеза эндометриоза и аденомиоза на сегодняшний день все еще остаются открытыми [13]. Одной из многочисленных версий (эпигенетическая, иммунологическая и др.) является генетическая теория, в связи с этим за последнее десятилетие опубликовано большое количество работ, касающихся изучения экспрессии различных генов при эндометриозе и аденомиозе [2—12, 14]. Цель обзора литературы — выявление этиологических факторов эндометриоза и аденомиоза для дальнейшей разработки методов ранней диагностики, поиск и уточнение факторов риска развития и рецидивирования, а также создание новых методов персонализированного лечения и профилактики на основе молекулярно-генетических особенностей эндометриоза и аденомиоза. Поиск литературы для данного обзора проведен на основе баз данных PubMed и eLibrary. В процессе поиска использованы следующие комбинации ключевых слов: «endometriosis AND genetic theory», «Adenomyosis AND genetics». По результатам поиска найдено 442 работы, которые включали в себя систематические обзоры, обзоры литературы и описания клинических исследований. Публикации проанализированы по названию и абстракту, затем часть из них изучена в полном тексте. В качественный анализ включено 58 статей. Согласно P. Koninckx и соавт., теория «эндометриоидной болезни» постулирует, что для развития типичного, кистозного или глубокого инфильтративного эндометриоза необходимы генетические факторы [15]. Микроскопические или поверхностные очаги эндометриоза считаются ранними поражениями после имплантации эктопического эндометрия, которые возникают периодически у всех женщин, однако не у всех женщин развивается эндометриоз [15, 16]. Прогрессирование заболевания в типичную, кистозную или глубокую инфильтративную форму ассоциировано с наличием генетических факторов. Таким образом, некоторые микроскопические и поверхностные очаги эктопического эндометрия содержат в себе «нормальные» клетки, которые спонтанно регрессируют, в то время как другие — прогрессируют до более тяжелого заболевания за счет генетических и эпигенетических механизмов [17]. К факторам, индуцирующим генетические и эпигенетические изменения, относится окислительный стресс брюшной полости после ретроградной менструации [18]. Помимо этого, обнаружена связь эндометриоза с воспалительными заболеваниями органов малого таза [19], шейки матки и влагалища [20, 21]. Л.В. Адамян и соавт. в 2019 г. проведен транскриптомный анализ образцов эутопического и эктопического эндометрия пациенток с эндометриозом и образцов эутопического эндометрия женщин, не имеющих данного заболевания. В исследование включены 12 пациенток с наружным генитальным эндометриозом и 7 — с несостоятельностью рубца на матке после операции кесарева сечения. При сравнении эутопического эндометрия пациенток с эндометриозом и эндометрия женщин, не имеющих данного заболевания, выявлено 272 дифференциально экспрессированных гена, в том числе UBE2E1, MMP7, EIF4A2, FRAT, GNB1, GYS2, IGF2, MDM2, PPP1CB, PSMC5 и др. При сравнении эктопического эндометрия пациенток с эндометриозом и эндометрия женщин, не имеющих эндометриоза, выявлено 320 дифференциально экспрессированных генов, в том числе IGF2-AS, BMP8B, ROCK2, TAF9, EPHA3, MAP2K5, IGF2, IGF2R, PRLR, PSMB7 и др. При сравнении образцов эутопического и эктопического эндометрия пациенток с эндометриозом выявлено лишь 4 дифференциально экспрессированных гена: HSP90AA1, LIMS1, MAP3K1, TUBA1B [3, 22]. Транскриптомный анализ единичных эндометриоидных клеток при сопоставлении с транскриптомами клеток эутопического эндометрия, яичников и брюшины без эндометриоза выявил изменения на клеточном уровне, возникающие в результате перепрограммирования эндометриоидных клеток [23]. В частности, в этих клетках наблюдается нарушение регуляции провоспалительных путей и сверхэкспрессия факторов комплемента. Кроме того, мутации в эндометриоидных эпителиальных клетках двух «генов-драйверов» онкологического профиля (ARID1A и KRAS) способствуют их делению. Белок KRAS — это малая ГТФаза, которая увеличивает потенциал пролиферации клеток. Интересно, что клетки злокачественных опухолей яичников, ассоциированных с эндометриозом, имеют сходные мутации в генах KRAS, ARID1A и PIK3CA (субъединица киназы, участвующая в опухолевом генезе) [24]. Генетический анализ очагов эндометриоза в соответствии с указанными профилями мутаций может открыть новые пути персонализированного лечения. Например, препараты, направленные на сигнальные пути PIK3CA или MEK, теоретически могут стать основой для создания нового метода лечения для женщин с эндометриозом и мутациями в генах PIK3CA или KRAS [25]. В ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России выполнен ряд работ по тарнскриптомике эндометриоза [26]. Исследованы 2 группы пациенток: 10 женщин с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) (основная группа) и 10 — без эндометриоза (группа сравнения). Всем пациенткам проведено полное клинико-анамнестическое обследование: сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование органов малого таза, клинико-лабораторное обследование. Сбор образцов ткани эутопического эндометрия проводился с помощью пайпель-биопсии непосредственно во время операции до гистероскопического обследования с последующим выскабливанием эндометрия и гистологическим исследованием. Из образцов выделена общая РНК с последующим получением профиля экспрессии с помощью гибридизации на микрочипах GeneChip Human Exon 1.0 ST. В эутопическом пролиферативном эндометрии женщин с ЭКЯ (основная группа) выявлено повышение экспрессии 27 генов (среди них наибольшего внимания заслуживают FOS, EGR-1, FOSB, DUSP1, ZFP36, JUNB и JUN в качестве возможных будущих мишеней для терапевтического воздействия) и понижение экспрессии 17 генов по сравнению с эутопическим пролиферативным эндометрием женщин без эндометриоза (группа сравнения). Большая часть этих генов упоминается и в работах других авторов, посвященных экспрессии эутопического эндометрия, что делает их перспективными биомаркерами для создания диагностических систем на основе полимеразной цепной реакции в реальном времени для детекции уровня мРНК генов-мишеней в тканях эндометрия и очагов эндометриоза. Постоянно высокий уровень эстрогенов может также способствовать повышению активности теломеразы — важного фермента, участвующего в процессах клеточного старения. Теломеры — это специализированные некодирующие повторяющиеся последовательности ДНК (5-TTAGGG-3), защищающие все эукариотические линейные концы хромосом [27]. Теломеры обеспечивают постепенное укорачивание концов хромосом без потери генетической информации, что поддерживает стабильность генома [28]. Прогрессирующее укорочение теломерных областей в каждом цикле репликации приводит к критически короткой длине теломер, что вызывает остановку пролиферации, старение или апоптоз соматических клеток [29]. Более того, укорочение теломер ускоряется при воспалительных процессах [30, 31]. Поскольку происхождение эндометриоза неясно, а накопленные данные свидетельствуют о том, что воспаление играет важную роль в этой патологии, некоторые авторы изучали длину теломер и активность теломеразы в контексте эндометриоза. В трех исследованиях изучена связь между длиной теломер лейкоцитов и эндометриозом, но выводы были противоречивыми [30—32]. В одном исследовании сообщалось о более длинных теломерах в лейкоцитах у женщин с эндометриозом, по сравнению с женщинами без эндометриоза [30]. В другом исследовании описано, что более короткая длина теломер лейкоцитов связана с высокой вероятностью наличия эндометриоза в анамнезе [31]. В исследовании A.J. Valentijn и соавт. не выявлена связь между длиной теломер лейкоцитов периферической крови и эндометриозом [32]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения взаимосвязи между длиной теломер и воспалительным и гормональным профилем у пациенток с эндометриозом. Прямое ингибирование теломеразы в ткани эндометрия женщин с эндометриозом может остановить пролиферацию и распространение эндометриоза. Некоторые авторы подтвердили эту гипотезу, остановив пролиферацию эндометриоидных клеток in vitro с помощью экспериментального противоракового ингибитора теломеразы [31, 32]. МикроРНК — это небольшие некодирующие РНК, модулирующие экспрессию генов. Участвуя почти во всех заболеваниях, они также были исследованы в патофизиологии эндометриоза [5, 33, 34]. Некоторые микроРНК регулируют эпителиально-мезенхимальный переход [35], необходимый для распространения эпителиальных клеток. Другие — модулируют гормональную среду (миРНК-23a и миРНК-23b, миРНК-135a, миРНК-135b, миРНК-29c и миРНК-194-3p) через их взаимодействие с SF1, способствуют ангиогенезу (миРНК-126, миРНК-210, миРНК-21, миРНК-199a-5p и миРНК-20A), усиливают воспаление и пролиферацию клеток (миРНК-199а и миРНК-16). Некоторые — являются следствием измененных условий окружающей среды, таких как окислительный стресс (миРНК-302a). Несколько микроРНК предложены в качестве диагностических биомаркеров, поскольку их концентрация в крови значительно повышается при эндометриозе [34, 35]. Е.С. Филипповой и соавт. проведен транскриптомный анализ для определения различий экспрессии микроРНК и матричных РНК (мРНК) в тканях эндометриоидных кист яичника и эутопическом эндометрии [5]. Транскриптомный анализ выявил существенные различия в экспрессии микроРНК и мРНК в тканях эктопического и эутопического эндометрия. Установлено, что экспрессия микроРНК и мРНК зависит от типа овариального резерва (ОВР): наибольшие отклонения в экспрессии определялись у больных с нормальным ОВР, что может свидетельствовать о важной роли гормонального контроля в наблюдаемых различиях. В исследовании 2020 г. проведен анализ экспрессии пивиРНК (PIWI-ассоциированных РНК) методом секвенирования нового поколения для установки различий в экспрессии пивиРНК между эутопическим и эктопическим эндометрием у пациенток с эндометриоидными кистами яичников для определения роли этих показателей в патогенезе эндометриоза [4]. Идентифицировано 197 пивиРНК. В эктопическом эндометрии, по сравнению с эутопическим, преобладают пивиРНК с пониженной экспрессией. Всего выявлено 30 видов пивиРНК, из них 4 с повышенной экспрессией и 26 с пониженной. Такие изменения могут быть важным патогенетическим звеном и фактором, способствующим возникновению эндометриоза. Ферменты ДНК-метилтрансферазы отвечают за метилирование ДНК. В норме экспрессия ДНК-метилтрансфераз в эндометрии регулируется эстрогеном и прогестероном и изменяется в зависимости от фазы цикла [36]. Эти ферменты важны при децидуализации эндометрия. У больных эндометриозом гиперметилирование ДНК клеток происходит из-за повышенной экспрессии ДНК-метилтрансфераз DNMT1, DNMT3A и DNMT3B [37, 38]. Изменения в метилировании генов Human Homeobox A10 (HOXA10) важны, поскольку нарушение регуляции некоторых из этих генов может привести к эндометриозу. Экспрессия HOXA10 регулируется эстрогеном и прогестероном [39]. Эти гены необходимы для изменения эндометрия в течение нормального менструального цикла — они регулируют рост, дифференцировку эндометрия и имплантацию эмбриона [40]. При этом у пациенток с эндометриозом экспрессия HOXA10 снижается во время секреторной фазы, что ведет к нарушению рецептивности эндометрия. Согласно исследованиям, экспрессия гена HOXA10 снижается из-за гиперметилирования промотора гена HOXA10 в ткани эндометрия [37, 38]. Аденомиоз — это доброкачественное гинекологическое заболевание, которое в МКБ-11 не включено в раздел эндометриоза (GA10 Endometriosis), а выделено в отдельную рубрику (GA11 Adenomyosis) [13, 41, 42]. Как и эндометриоз, аденомиоз является эстроген-зависимым заболеванием, при котором эпителиальные клетки эндометрия и стромальные фибробласты внедряются в ткань миометрия в виде продолжения нормально расположенного эндометрия или в виде островков, окруженных гипертрофированными гладкомышечными клетками [42—46]. Большинство женщин репродуктивного возраста имеют регулярную менструацию, при которой происходит отторжение функционального слоя эндометрия и его изгнание из полости матки, при этом одновременно осуществляется активация регенеративных процессов с участием стволовых клеток ткани базального слоя эндометрия [47]. Можно предположить, что сам процесс менструации увеличивает риск внедрения клеток базального слоя эндометрия в миометрий. Несмотря на то что механизм возникновения аденомиоза еще обсуждается, последние исследования свидетельствуют о том, что аденомиоз возникает в результате инвагинации базального слоя эндометрия в миометрий [42, 43]. Помимо этого, существуют факторы, индуцирующие этот процесс. Во-первых, беременность и имеющиеся в анамнезе гинекологические операции могут нарушить соединение эндометрия и миометрия и увеличить риск инвагинации эндометрия в ткань миометрия во время следующих менструальных циклов. Во-вторых, ткань базального слоя эндометрия в условиях гиперэстрогенного состояния обладает антиапоптотическими, ангиогенными и гиперпролиферативными свойствами [46, 47]. Благодаря резистентности к прогестерону и аномальной продукции цитокинов эндометрий усиливает свою способность внедряться в ткани миометрия. Более того, мутации в гене KRAS, которые наблюдаются при аденомиозе, вероятно, усиливают инвазию ткани эндометрия в миометрий. Факторы риска этих генетических и эпигенетических аномалий могут быть приобретены во время эмбриональной или перинатальной жизни и даже передаваться следующему поколению [36, 37]. Существует связь между мутациями в гене KRAS в эпителии эндометрия и развитием аденомиоза и эндометриоза. Эти мутации в гене KRAS типа gain-of-function (мутации с усилением функции) встречаются при как аденомиозе, так и эндометриозе, а также при раке яичников, легких, поджелудочной железы и колоректальном раке [48]. Соматические мутации в гене KRAS при аденомиозе и эндометриозе обнаруживаются только в эпителиальных клетках и, как правило, активируют механизмы, способствующие инвазии и выживанию клеток [49]. Более того, мутации в гене KRAS также связаны с резистентностью к прогестерону при аденомиозе [50]. Интересно, что большинство этих мутаций ограничивается изменением кодона, кодирующего одну и ту же аминокислоту (G12), что ведет к подавлению ГТФазной активности белка KRAS. Секвенирование нового поколения продемонстрировало повторяющиеся соматические патогенные мутации KRAS в 37,1% (26/70) случаев аденомиоза, из которых 25 образцов имели аминокислотные замены в белке KRASG12 и 1 — KRASQ61. Соматические мутации, кодирующие изменение PIK3CA p.H1047, были выявлены в 2 из 70 случаев аденомиоза, а мутация PPP2R1A p.P179 — в 1 из 70. Авторы данной работы пришли к выводу, что соматические мутации в гене KRAS являются важным изменением генома клетки, связанным с аденомиозом [48]. Образцы очагов эндометриоза, полученные от некоторых пациенток с аденомиозом, содержали мутации KRAS и PIK3CA [49], что соответствует ранее опубликованным профилям соматических мутаций при эндометриозе [49, 51]. Гены, кодирующие субъединицы комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF, мутируют приблизительно в 20% раковых заболеваний человека [52]. SMARC A4 и ARID1A являются членами семейства SWI/SNF, обладают хеликазной и АТФазной активностью и регулируют транскрипцию определенных генов путем изменения структуры хроматина. Морфология, схожая с аденомиозом, наблюдалась у генетически модифицированных мышей с инактивированным SMARC A4 [53]. Однако не найдены доказательства того, что аденомиоз человека вызывается мутациями потери функции в гене SMARC A4. HDAC3 функционирует как потенциальный опухолевый супрессор и участвует в транскрипционной репрессии. Выявлено, что HDAC3 способствует повышению стабильности мРНК эстрогенового рецептора (ESR1 мРНК) [54]. Иммуногистохимический анализ показал, что экспрессия HDAC1 и HDAC3 была значительно повышена в как эутопическом, так и эктопическом эндометрии у женщин с аденомиозом [55]. Однако не существует прямых доказательств того, что аденомиоз характеризуется глобальным гипометилированием генов SMARCA4 и HDAC3 [56]. Предполагается, что выявление таргетных молекул может помочь ограничить дальнейшее распространение аденомиоза в миометрии и подавить воспалительные процессы в ткани. Это в свою очередь может улучшить показатели имплантации эмбрионов и снизить частоту потерь беременности, связаннх с аденомиозом. Новые методы лечения могут также снизить частоту тяжелых маточных кровотечений и помочь избежать гистерэктомии, радикального метода лечения аденомиоза [41]. Одним из наиболее важных сигнальных путей, лежащих в основе эндометриоза, является MAPK (митогенактивируемый протеинкиназный каскад)/ERK (внеклеточно регулируемая киназа), или путь MEK [56]. Доказана важая роль данного сигнального пути в регуляции сигналов к пролиферации, апоптозу, адгезии, инвазии, ангиогенезу и иммунной дисфункции [55, 56]. В цитоплазме ERK отвечает за регуляцию протеинов семейства рибосомальной S6-киназы (RSK), которая впоследствии регулирует течение клеточного цикла с помощью экспрессии p27, апоптоза путем ингибирования белка Bad и ряд других сигнальных каскадов с помощью транскрипционных факторов NF-κB и эстрогеновых рецепторов типа α. Более того, путь MEK/ERK способствует иммунной дисфункции эндометриоидных очагов, так как подавляет активность поверхностных антигенов на данных клетках, которые в норме должны распознаваться T-клетками [56]. M. Dehghanian и соавт. изучали роль генов Rap1GAP и EPAC1 [57]. EPAC1 активирует путь Akt посредством активации Rap1 и предотвращает апоптоз в раковых клетках через активацию антиапоптотических белков [58]. В свою очередь снижение экспрессии гена Rap1GAP увеличивает пролиферацию клеток и уменьшает апоптоз через MAPK и Akt пути в раковых клетках [59, 60]. Результаты данного исследования показали, что экспрессия гена Rap1GAP не имела существенных различий в нормальном эндометрии и эутопических тканях, однако его экспрессия была снижена в эктопических очагах. При этом показана повышенная экспрессия гена EPAC1 только в эктопическом эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению с эутопической тканью. Эти результаты позволяют предположить, что повышенная экспрессия EPAC1 и пониженная — Rap1GAP в эктопических тканях могут активировать пути, участвующие в пролиферации и миграции клеток эндометриоза в другие органы. J. Li и соавт. в своей работе рассматривали роль гена BST2 в развитии эндометриоза [61]. Авторы установили, что уровень BST2 был значительно повышен в тканях и клетках эктопического эндометрия. В предыдущих работах выявлено, что BST2 способствует пролиферации, миграции, лимфангиогенезу и ингибирует апоптоз in vitro и in vivo [62, 63]. Более ранние исследования показали, что фактор транскрипции HAND2 является важным медиатором PGR-регуляции [64]. Потеря экспрессии Hand2 в матке мыши приводит к тому, что действие эстрогенов не блокируется, приводя к устойчивой эпителиальной пролиферации, и, таким образом, нарушается рецептивность эндометрия у самок мышей. Дальнейший анализ показал, что потеря экспрессии Hand2 приводит к повышению регуляции фибробластических факторов роста (FGFs) в стромальных клетках матки. Исследование, выполненное L. Liu и соавт., показало, что уровни экспрессии генов HAND2 и HAND2-AS1 были снижены, но метилирование промотора значительно усилено в эктопическом эндометрии по сравнению с эутопическим в контрольной группе [65]. V. Janša и соавт. изучали трансформирующий фактор роста-b-индуцированный белок ig-h3 (TGFBI) и белок олигомерного матрикса хряща (или тромбоспондин-5; COMP) как новые возможные биомаркеры эндометриоза по отдельности или совместно с CA-125. ROC-анализ показал, что COMP не обладает диагностическим потенциалом, при значении AUC (площадь под ROC-кривой) 0,52, чувствительность 67% и специфичность 50% при отсечке 260 нг/мл. При этом TGFBI продемонстрировал хороший диагностический потенциал для ранней стадии эндометриоза (стадия I—II согласно классификации Американского общества репродуктивной медицины), со значением AUC 0,74, чувствительностью 61% и специфичностью 83% по сравнению с CA-125, который имел значение AUC 0,63, чувствительность 60% и специфичность 67%. TGFBI в сочетании с CA-125 (AUC 0,94, чувствительность 95% и специфичность 78%) можно рассматривать как тест для «исключения» умеренного и тяжелого эндометриоза при отрицательном результате и использовать как вспомогательный метод в дополнение к существующим методам диагностики [66]. В своем исследовании K. Ntzeros и соавт. сравнивали уровень ZEB1 при различных формах эндометриоза: эндометриоме и глубоком инфильтративном эндометриозе. Выявлено снижение экспрессии ZEB1 в эутопическом эндометрии женщин, имеющих только эндометриому, по сравнению с нормальным эндометрием. Между эндометриомами и их парным эутопическим эндометрием обнаружена тенденция к более высокой экспрессии ZEB1, однако результат не был статистически значимым. У женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом не было существенной разницы между их эутопическим и нормальным эндометрием. Не обнаружен о статистически значимой разницы в экспрессии гена ZEB1 в эндометриомах и очагах глубокого инфильтративного эндометриоза. Таким образом, экспрессия ZEB1 различается в очагах различных форм эндометриоза. Уровень экспрессии ZEB1 в эутопическом эндометрии может влиять на развитие инфильтративных поражений или их отсутствие [67]. Эндометриоз — доброкачественное гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием ткани, подобной эндометрию, вне полости матки. Распространенность данного заболевания достигает 10—15% среди женщин репродуктивного возраста и встречается у 35—50% женщин с бесплодием. Качество жизни пациенток значительно снижается в связи с клиническими проявлениями и психоэмоциональным состоянием, в то время как в других случаях возможна минимальная клиническая симптоматика либо ее отсутствие. Патогенез эндометриоза и аденомиоза сложен и включает множество факторов. Однако на сегодняшний день не существует единой принятой теории развития как эндометриоза, так и аденомиоза. К сегодняшнему дню предложено много различных теорий этиопатогенеза эндометриоза и аденомиоза, в том числе изучается роль врожденного иммунитета, эпигенетических и генетических факторов. Однако пока недостаточно данных, чтобы раскрыть механизм развития эндометриоза и аденомиоза с позиции генетики. Дальнейшее изучение генетических аспектов эндометриоза и аденомиоза необходимо для установления этиологии данных заболеваний, дальнейшей разработки методов ранней диагностики, выявления факторов риска развития и рецидивирования, а также для разработки новых методов персонализированного лечения и профилактики на основе молекулярно-генетических особенностей эндометриоза и аденомиоза. Участие авторов: Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Трофимов Д.Ю. Сбор и обработка материала — Кузнецова М.В., Пивазян Л.Г. Написание текста — Пивазян Л.Г., Давыдова Ю.Д. Редактирование — Адамян Л.В., Трофимов Д.Ю. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Литература / References: - Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Спицын В.А. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008. - Адамян Л.В., Азнаурова Я.Б. Биомаркеры эндометриоза — современные тенденции. Проблемы репродукции. 2018;24(1):57-62. https://doi.org/10.17116/repro201824157-62 - Адамян Л.В., Осипова А.А., Азнаурова Я.Б., Сонова М.М., Петров И.В., Сунцова М.В., Буздин А.А. Анализ экспрессии генов и активации сигнальных путей в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с наружным генитальным эндометриозом. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(1):6-10. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-1-6-10 - Межлумова Н.А., Гамисония А.М., Эльдаров Ч.М., Мамедов И.З., Филиппова Е.С., Бобров М.Ю., Адамян Л.В. Экспрессия PIWI-ассоциированных РНК в тканях эндометриоидных кист яичника. Проблемы репродукции. 2020;26(3):61-67. https://doi.org/10.17116/repro20202603161 - Филиппова Е.С., Межлумова Н.А., Гамисония А.М., Эльдаров Ч.М., Кузнецова М.В., Трофимов Д.Ю., Павлович С.В., Козаченко И.Ф., Бобров М.Ю., Адамян Л.В. Профилирование микроРНК и мРНК в тканях эутопического и эктопического эндометрия при эндометриоидных кистах яичников. Проблемы репродукции. 2019;25(2):27-45. https://doi.org/10.17116/repro20192502127 - Адамян Л.В., Сонова М.М., Арсланян К.Н., Логинова О.Н., Харченко Э.И. Окислительный стресс и эндометриоз: обзор литературы. Лечащий врач. 2019;(12):20-25. https://doi.org/10.26295/OS.2019.72.92.003 - Burney RO, Giudice LC. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertility and Sterility. 2012;98:511-519. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.06.029 - Khashchenko EP, Uvarova EV, Fatkhudinov TK, Chuprynin VD, Asaturova AV, Kulabukhova EA, Vysokikh MY, Allakhverdieva EZ, Alekseeva MN, Adamyan LV, Sukhikh GT. Endometriosis in Adolescents: Diagnostics, Clinical and Laparoscopic Features. Journal of Clinical Medicine. 2023;12(4):1678. https://doi.org/10.3390/jcm12041678 - Viganò P, Parazzini F, Somigliana E, Vercellini P. Endometriosis: Epidemiology and aetiological factors. Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2004;18:177-200. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2004.01.007 - Адамян Л.В., Попрядухин А.Ю., Аракелян А.С., Козаченко И.Ф., Фархат К.Н. Аплазия матки и влагалища (синдром Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера) в сочетании с эндометриозом: нерешенные аспекты этиологии и патогенеза (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2016;22(3):8-14. https://doi.org/10.17116/repro20162238-14 - Lindsay SF, Luciano DE, Luciano AA. Emerging therapy for endometriosis. Expert Opinion on Emerging Drugs. 2015;20:449-461. https://doi.org/10.1517/14728214.2015.1051966 - Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility: A committee opinion. Fertility and Sterility. 2012;98:591-598. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.05.031 - International Classification of Diseases, Eleventh Revision (ICD-11), World Health Organization (WHO) 2019/2021. Accessed July 14, 2023. https://www.who.int/standards/classifications/classification-of-diseases - May KE, Conduit-Hulbert SA, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM. Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review. Human Reproduction Update. 2010;16(6):651-674. https://doi.org/10.1093/humupd/dmq009 - Koninckx PR, Ussia A, Adamyan L, Wattiez A, Gomel V, Martin DC. Pathogenesis of endometriosis: the genetic/epigenetic theory. Fertility and Sterility. 2019;111(2):327-340. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.10.013 - Monnin N, Fattet AJ, Koscinski I. Endometriosis: Update of Pathophysiology, (Epi) Genetic and Environmental Involvement. Biomedicines. 2023;11(3):978. https://doi.org/10.3390/biomedicines11030978 - Koninckx PR, Donnez J, Brosens I. Microscopic endometriosis: impact on our understanding of the disease and its surgery. Fertility and Sterility. 2016;105(2):305-306. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.10.038 - Donnez J, Binda MM, Donnez O, Dolmans MM. Oxidative stress in the pelvic cavity and its role in the pathogenesis of endometriosis. Fertility and Sterility. 2016;106(5):1011-1017. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.07.1075 - Kobayashi H, Higashiura Y, Shigetomi H, Kajihara H. Pathogenesis of endometriosis: the role of initial infection and subsequent sterile inflammation (Review). Molecular Medicine Reports. 2014;9(1):9-15. https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1755 - Lin WC, Chang CY, Hsu YA, Chiang JH, Wan L. Increased Risk of Endometriosis in Patients With Lower Genital Tract Infection: A Nationwide Cohort Study. Medicine. 2016;95(10):e2773. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000002773 - Heidarpour M, Derakhshan M, Derakhshan-Horeh M, Kheirollahi M, Dashti S. Prevalence of high-risk human papillomavirus infection in women with ovarian endometriosis. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2017;43(1):135-139. https://doi.org/10.1111/jog.13188 - Adamyan L, Aznaurova Y, Stepanian A, Nikitin D, Garazha A, Suntsova M, Sorokin M, Buzdin A. Gene Expression Signature of Endometrial Samples from Women with and without Endometriosis. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2021;28(10):1774-1785. https://doi.org/10.1016/j.jmig.2021.03.011 - Fonseca M, Haro M, Wright KN, Lin X, Abbasi F, Sun J, Hernandez L, Orr NL, Hong J, Choi-Kuaea Y, Maluf H, Balzer B, Fishburn A, Hickey R, Cass I, Goodridge H, Truong M, Wang Y, Pisarska M, Dinh H, El-Naggar A, Huntsman D, Anglesio M, Goodman M, Medeiros F, Siedhoff M, Lawrenson K. Single-cell transcriptomic analysis of endometriosis. Nature Genetics. 2023;55: 255-267. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01254-1 - Bulun SE, Wan Y, Matei D. Epithelial Mutations in Endometriosis: Link to Ovarian Cancer. Endocrinology. 2019;160:626-638. https://doi.org/10.1210/en.2018-00794 - Adashek JJ, Kato S, Lippman SM, Kurzrock R. The paradox of cancer genes in non-malignant conditions: Implications for precision medicine. Genome Medicine. 2020;12:16. https://doi.org/10.1186/s13073-020-0714-y - Кузнецова М.В., Пшеничнюк Е.Ю., Бурменская О.В., Асатурова А.В., Трофимов Д.Ю., Адамян Л.В. Исследование экспрессии генов в эутопическом эндометрии женщин с эндометриоидными кистами яичников. Акушерство и гинекология. 2017;(8):93-102. https://doi.org/10.18565/aig.2017.8.93-102 - Thilagavathi J, Venkatesh S, Dada R. Telomere length in reproduction. Andrologia. 2013;45:289-304. https://doi.org/10.1111/and.12008 - Shay JW. Telomeres and aging. Current Opinion in Cell Biology. 2018;52:1-7. https://doi.org/10.1016/j.ceb.2017.12.001 - O’Donovan A, Pantell MS, Puterman E, Dhabhar FS, Blackburn EH, Yaffe K, Cawthon RM, Opresko PL, Hsueh WC, Satterfield S, Newman A, Ayonayon H, Rubin S, Harris T, Epel E. Cumulative inflammatory load is associated with short leukocyte telomere length in the Health, Aging and Body Composition Study. PLoS ONE. 2011;6:e19687. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019687 - Dracxler RC, Oh C, Kalmbach K, Wang F, Liu L, Kallas EG, Giret M, Seth-Smith ML, Antunes D, Keefe DL, Abrao MS. Peripheral blood telomere content is greater in patients with endometriosis than in controls. Reproductive Sciences. 2014;21:1465-1471. https://doi.org/10.1177/1933719114527353 - Sasamoto N, Yland J, Vitonis AF, Cramer DW, Titus LJ, De Vivo I, Missmer SA, Terry KL. Peripheral Blood Leukocyte Telomere Length and Endometriosis. Reproductive Sciences. 2020;27:1951-1959. https://doi.org/10.1007/s43032-020-00214-6 - Valentijn AJ, Saretzki G, Tempest N, Critchley H, Hapangama DK. Human endometrial epithelial telomerase is important for epithelial proliferation and glandular formation with potential implications in endometriosis. Human Reproduction. 2015;30:2816-2828. https://doi.org/10.1093/humrep/dev267 - Raja M, Farooqui N, Zuberi N, Ashraf M, Azhar A, Baig R, Badar B, Rehman R. Endometriosis, infertility and MicroRNA’s: A review. Journal of Gynecology Obstetrics and Human Reproduction. 2021;50:102-157. https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2021.102157 - Ghasemi F, Alemzadeh E, Allahqoli L, Alemzadeh E, Mazidimoradi A, Salehiniya H, Alkatout I. MicroRNAs Dysregulation as Potential Biomarkers for Early Diagnosis of Endometriosis. Biomedicines. 2022;10:2558. https://doi.org/10.3390/biomedicines10102558 - Vanhie A, Peterse D, Beckers A, Cuéllar A, Fassbender A, Meuleman C, Mestdagh P, D’Hooghe T. Plasma miRNAs as biomarkers for endometriosis. Human Reproduction. 2019;34:1650-1660. https://doi.org/10.1093/humrep/dez116 - Asghari S, Valizadeh A, Aghebati-Maleki L, Nouri M, Yousefi M. Endometriosis: Perspective, lights, and shadows of etiology. Biomedicine and Pharmacotherapy. 2018;106:163-174. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.06.109 - Koukoura O, Sifakis S, Spandidos DA. DNA methylation in endometriosis (Review). Molecular Medicine Reports. 2016;13:2939-2948. https://doi.org/10.3892/mmr.2016.4925 - Laganà AS, Garzon S, Götte M, Viganò P, Franchi M, Ghezzi F, Martin DC. The pathogenesis of endometriosis: Molecular and cell biology insights. International Journal of Molecular Sciences. 2019; 20:5615. https://doi.org/10.3390/ijms20225615 - Esfandiari F, Favaedi R, Heidari-Khoei H, Chitsazian F, Yari S, Piryaei A, Ghafari F, Baharvand H, Shahhoseini M. Insight into epigenetics of human endometriosis organoids: DNA methylation analysis of HOX genes and their cofactors. Fertility and Sterility. 2021;115:125-137. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.08.1398 - Lamceva J, Uljanovs R, Strumfa I. The Main Theories on the Pathogenesis of Endometriosis. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(5):4254. https://doi.org/10.3390/ijms24054254 - Bulun SE, Yildiz S, Adli M, Wei JJ. Adenomyosis pathogenesis: insights from next-generation sequencing. Human Reproduction Update. 2021;27(6):1086-1097. https://doi.org/10.1093/humupd/dmab017 - Bulun SE, Yildiz S, Adli M, Chakravarti D, Parker JB, Milad M, Yang L, Chaudhari A, Tsai S, Wei JJ, Yin P. Endometriosis and adenomyosis: shared pathophysiology. Fertility and Sterility. 2023; 119(5):746-750. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.03.006 - García-Solares J, Donnez J, Donnez O, Dolmans MM. Pathogenesis of uterine adenomyosis: invagination or metaplasia? Fertility and Sterility. 2018;109(3):371-379. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.12.030 - Zhai J, Vannuccini S, Petraglia F, Giudice LC. Adenomyosis: Mechanisms and Pathogenesis. Seminars in Reproductive Medicine. 2020; 38(2-03):129-143. https://doi.org/10.1016/10.1055/s-0040-1716687 - Struble J, Reid S, Bedaiwy MA. Adenomyosis: A Clinical Review of a Challenging Gynecologic Condition. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2016;23(2):164-185. https://doi.org/10.1016/j.jmig.2015.09.018 - Ferenczy A. Pathophysiology of adenomyosis. Human Reproduction Update. 1998;4(4):312-322. https://doi.org/10.1093/humupd/4.4.312 - Benagiano G, Brosens I. The endometrium in adenomyosis. Womens Health. 2012;8(3):301-312. https://doi.org/10.2217/whe.12.8 - Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal Transduction and Target Therapy. 2021;6(1):386. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00780-4 - Anglesio MS, Papadopoulos N, Ayhan A, Nazeran TM, Noë M, Horlings HM, Lum A, Jones S, Senz J, Seckin T, Ho J, Wu RC, Lac V, Ogawa H, Tessier-Cloutier B, Alhassan R, Wang A, Wang Y, Cohen JD, Wong F, Hasanovic A, Orr N, Zhang M, Popoli M, McMahon W, Wood LD, Mattox A, Allaire C, Segars J, Williams C, Tomasetti C, Boyd N, Kinzler KW, Gilks CB, Diaz L, Wang TL, Vogelstein B, Yong PJ, Huntsman DG, Shih IM. Cancer-Associated Mutations in Endometriosis without Cancer. New England Journal of Medicine. 2017;376(19):1835-1848. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1614814 - Inoue S, Hirota Y, Ueno T, Fukui Y, Yoshida E, Hayashi Y, Kojima S, Takeyama R, Hashimoto T, Kiyono T, Ikemura M, Taguchi A, Tanaka T, Tanaka Y, Sakata S, Takeuchi K, Muraoka A, Osuka S, Saito T, Oda K, Osuga U, Terao Y, Kawazu M, Mano H. Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations. Nature Communications. 2019;10:5789. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13708-y - Suda K, Nakaoka H, Yoshihara K, Ishiguro T, Tamura R, Mori Y, Yamawaki K, Adachi S, Takahashi T, Kase H, Tanaka K, Yamamoto T, Motoyama T, Inoue I, Enomoto T. Clonal Expansion and Diversification of Cancer-Associated Mutations in Endometriosis and Normal Endometrium. Cell Reports. 2018;24(7):1777-1789. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.037 - Mullen J, Kato S, Sicklick JK, Kurzrock R. Targeting ARID1A mutations in cancer. Cancer Treatment Review. 2021;100:102287. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2021.102287 - Reske JJ, Wilson MR, Holladay J, Wegener M, Adams M, Chandler RL. SWI/SNF inactivation in the endometrial epithelium leads to loss of epithelial integrity. Human Molecular Genetics. 2020; 29(20):3412-3430. https://doi.org/10.1093/hmg/ddaa227 - Oie S, Matsuzaki K, Yokoyama W, Murayama A, Yanagisawa J. HDAC3 regulates stability of estrogen receptor α mRNA. Biochemical and Biophysical Research Communication. 2013;432(2):236-241. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.02.007 - Liu X, Nie J, Guo SW. Elevated immunoreactivity against class I histone deacetylases in adenomyosis. Gynecologic and Obstetric Investigation. 2012;74(1):50-55. https://doi.org/10.1159/000336409 - Kobayashi H. Molecular Targets for Nonhormonal Treatment Based on a Multistep Process of Adenomyosis Development. Reproductive Sciences. 2023;30(3):743-760. https://doi.org/10.1007/s43032-022-01036-4 - Dehghanian M, Yarahmadi G, Sandoghsaz RS, Khodadadian A, Shamsi F, Vahidi Mehrjardi MY. Evaluation of Rap1GAP and EPAC1 Gene Expression in Endometriosis Disease. Advances in Biomedical Research. 2023;12:101. https://doi.org/10.4103/abr.abr_86_22 - Lv W, Liu S, Zhang Q, Yi Z, Bao X, Feng Y, Ren Y. Downregulation of Epac Reduces Fibrosis and Induces Apoptosis Through Akt Signaling in Human Keloid Fibroblasts. Journal of Surgical Research. 2021;257:306-316. https://doi.org/10.1016/j.jss.2019.12.026 - Shah S, Brock EJ, Jackson RM, Ji K, Boerner JL, Sloane BF, Mattingly RR. Downregulation of Rap1Gap: A Switch from DCIS to Invasive Breast Carcinoma via ERK/MAPK Activation. Neoplasia. 2018;20(9):951-963. https://doi.org/10.1016/j.neo.2018.07.002 - Xu M, Zhou J, Zhang Q, Le K, Xi Z, Yi P, Zhao X, Tan J, Huang T. MiR-3121-3p promotes tumor invasion and metastasis by suppressing Rap1GAP in papillary thyroid cancer in vitro. Annals of Translational Medicine. 2020;8(19):1229. https://doi.org/10.21037/atm-20-4469 - Li J, He Y, Qu Y, Ren C, Wang X, Cheng Y, Sun L, Zhang X, Zhang G. Promotion of BST2 expression by the transcription factor IRF6 affects the progression of endometriosis. Frontiers in Immunology. 2023;14:1115504. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1115504 - Tokarev A, Suarez M, Kwan W, Fitzpatrick K, Singh R, Guatelli J. Stimulation of NF-κB activity by the HIV restriction factor BST2. Journal of Virology. 2013;87(4):2046-2057. https://doi.org/10.1128/JVI.02272-12 - Mc Cormack B, Maenhoudt N, Fincke V, Stejskalova A, Greve B, Kiesel L, Meresman GF, Vankelecom H, Götte M, Barañao RI. The ellagic acid metabolites urolithin a and b differentially affect growth, adhesion, motility, and invasion of endometriotic cells in vitro. Human Reproduction. 2021;36(6):1501-1519. https://doi.org/10.1093/humrep/deab053 - Li Q, Kannan A, DeMayo FJ, Lydon JP, Cooke PS, Yamagishi H, Srivastava D, Bagchi MK, Bagchi IC. The antiproliferative action of progesterone in uterine epithelium is mediated by Hand2. Science. 2011;331(6019):912-916. https://doi.org/10.1126/science.1197454 - Liu L, Dong H, Guan Y, Fan T, Sun W, Bagchi IC, Miao C, Li Q. Regulation of HAND2 Expression by LncRNA HAND2-AS1 in Ovarian Endometriosis Involving DNA Methylation. Journal of the Endocrine Society. 2023;7(6):bvad049. https://doi.org/10.1210/jendso/bvad049 - Janša V, Pušić Novak M, Ban Frangež H, Rižner TL. TGFBI as a candidate biomarker for non-invasive diagnosis of early-stage endometriosis. Human Reproduction. 2023;dead091. https://doi.org/10.1093/humrep/dead091 - Ntzeros K, Mavrogianni D, Blontzos N, Soyhan N, Kathopoulis N, Papamentzelopoulou MS, Chatzipapas I, Protopapas A. Expression of ZEB1 in different forms of endometriosis: A pilot study. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 2023;286:121-125. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2023.05.022 Подтверждение e-mail На [email protected] отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте. Подтверждение e-mail Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.