New oral combined antagonist of the gonadotrope-releasing hormone in mixed gynecological pathology treatment: priority cohorts of patients. A review

New oral combined antagonist of the gonadotrope-releasing hormone in mixed gynecological pathology treatment: priority cohorts of patients. A review - Authors: Tikhomirov A.L.1, Kazenashev V.V.1, Maminova M.V.1 - Affiliations: - Russian University of Medicine - Issue: Vol 28, No 3 (2026) - Pages: 199-207 - Section: REVIEW - Published: 25.09.2026 - URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/716728 - DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2026.3.203820 - ID: 716728 Cite item Full Text Abstract The presented article describes the key aspects of uterine fibroids (UF) and endometriosis, the most common benign hyperplastic processes in the female reproductive system, pathogenesis from the perspective of current research trends in this medical theme. The review of literature published over the past 10 years aims to update and systematize information on risk factors and molecular mechanisms of these diseases. The article covers the influence of genetics, epigenetics, hormonal stimulation, lifestyle, parity, microbiome, immune system, and ferroptosis on their development. Hormonal stimulation is one of the key links in the pathogenesis of UF and endometriosis. This is why the ability to medically suppress hormonal effects on tissues has long been the main conservative treatment for these benign gynecological hyperplasias worldwide. Hormonal modulation is the mechanism of action of a new combination drug containing the gonadotrope-releasing hormone (GnRH) antagonist relugolix 40 mg, as well as estradiol 1 mg and norethisterone acetate 0.5 mg. Long-term and high-quality suppression of sex steroid secretion due to the blocking of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis without pronounced side effects caused by hypoestrogenia allows us to consider it as a promising drug in the treatment of UF, endometriosis, as well as their combination. The new combined oral GnRH antagonist is capable of relieving two main symptoms that affect the life quality of patients suffering from these conditions: abnormal uterine bleeding associated with leiomyoma and chronic pelvic pain – a common companion of endometriosis. To date, published studies have demonstrated the high clinical efficacy and favorable safety profile of using a prolonged regimen of the drug for up to 104 weeks (2 years). The effects of the drug on the size of uterine fibroids and endometrioid heterotopias during long-term use are still under investigation. The practice-oriented part of the material describes the patient cohorts that are most promising in terms of the use of a new oral GnRH antagonist. This information may be useful to obstetricians and gynecologists when choosing the most optimal treatment strategy for each individual patient. Full Text Введение Миома матки (ММ) – самое распространенное доброкачественное гинекологическое образование у женщин репродуктивного возраста, регистрируемое по всему миру с частотой до 70–80%, считается ведущей причиной гистерэктомий [1, 2]. В настоящий момент отмечается настораживающая тенденция к значительному «омоложению» заболевания, что уже подтверждалось рядом наблюдений. Так, к 2023 г. описано около 25 клинических случаев, в которых ММ – ключевая причина аномальных маточных кровотечений пубертатного периода в течение первых 2–3 лет после менархе [3, 4]. К счастью, частота встречаемости лейомиом у подростков крайне мала и составляет всего 1% в структуре всей гинекологической патологии детско-юношеского периода [5]. Однако тенденция к выявлению ММ у совсем юных пациенток не может не настораживать. Тем более что факторы, провоцирующие манифестацию заболевания в столь молодом возрасте, до сих пор окончательно не известны и могут только предполагаться. ММ – многофакторное заболевание. В ее возникновении играют роль генетические, эпигенетические, гормональные причины, а также изменения в составе микробиоты кишечника, влагалища и самой матки [2, 6, 7]. Все выдвинутые гипотезы относительно патогенеза лейомиом в настоящий момент имеют равное право на существование. Наиболее часто встречающаяся локализация ММ – стенка матки. В зависимости от отношения миоматозных узлов (МУ) к полости органа или к серозной оболочке в 2011 г. Международной федерацией акушерства и гинекологии (International Federation of Gynaecology and Obstetrics – FIGO) предложена ныне всем известная классификация, в которой выделили 7 типов топического расположения МУ. Однако по мере изучения вопроса в литературе все чаще описывались случаи внематочного расположения ММ, например в области широкой связки, фаллопиевых труб, яичников, передней брюшной стенки, серозы кишечника и др. [8, 9], что побудило перевести феномен из разряда казуистики в полноправный 8-й тип, ныне именуемый эктопическими, паразитарными лейомиомами, или миомами нетипичной локализации. Нельзя не упомянуть, что по мере совершенствования хирургических подходов к лечению ММ, а особенно с внедрением морцелляции в широкую клиническую практику, этот тип стал еще более распространенным [7]. Ключевые аспекты ММ Общепризнанно ведущие факторы риска возникновения лейомиом – возраст старше 35 лет, негроидная раса, ожирение, дефицит витамина D, низкий паритет, гипертоническая болезнь [2]. Среди европеоидной расы ММ встречается с частотой до 40% у женщин младше 35 лет, а в периоде перименопаузы (50 лет и старше) цифра приближается к 70% [10]. При этом использование менопаузальной гормональной терапии способствует росту миом и их клинической манифестации, а своевременная гормональная контрацепция, напротив, оказывает профилактическое действие [2]. Ожирение. Ожирение, особенно висцеральное, являясь главным депо цитокинов и факторов роста, способно индуцировать рост миом за счет ускорения процессов ароматизации андрогенов в эстрогены [2] и поддержания хронического воспаления, опосредованного иммунными клетками [11]. Висцеральное ожирение и инсулинорезистентность, идущие рука об руку с сахарным диабетом 2-го типа, обусловливают снижение продукции глобулина, связывающего половые стероиды, что ведет к увеличению концентрации эстрогенов и прогестерона в крови и усилению их влияния на ткани-мишени [2]. Также доказано, что ожирение и болезни женской репродуктивной системы ассоциированы с одними и теми же генетическими паттернами и носят, вероятно, наследственный характер, однако точность такой корреляции еще подвергается сомнению [12]. Паритет. Основные эпидемиологические исследования демонстрируют выраженную обратную зависимость между частотой возникновения лейомиом и числом родов в анамнезе. Женщины с нулевым паритетом, бесспорно, находятся в группе риска в сравнении с многорожавшими [13]. Таким образом, в условиях усиливающейся с каждым годом тенденции к планированию беременности в позднем репродуктивном периоде, ММ можно справедливо назвать результатом нерационального использования женской репродуктивной системы. Дефицит витамина D. В последних исследованиях дефицит витамина D все чаще рассматривается в качестве возможного триггера и непосредственного регулятора роста МУ. Предположительно, он способствует снижению темпов роста и пролиферации ММ благодаря ингибированию экспрессии и активности ряда метаболических реакций, в результате чего преимущественно подавляется активность матриксных металлопротеиназ [2, 14–16]. Активные формы витамина D также могут оказывать антиэстрогеновое и антипрогестероновое действие на ткани, снижая влияние гормональной стимуляции на клетки-мишени [2]. Напротив, низкие уровни витамина D ассоциированы с повышением экспрессии рецепторов половых стероидов и генов пролиферации [2, 17]. Витамин D способен оказывать протективное действие в отношении ММ, в т.ч. из-за способности подавлять хроническое воспаление – одну из основных движущих сил всех гиперпластических процессов [18]. Таким образом, вероятнее всего, восполнение дефицита витамина D – неотъемлемая ступень терапии ММ [19–21], которая особенно показала свою эффективность при мелких размерах МУ [22]. Опубликованы исследования, доказывающие, что у пациенток, получавших пероральные добавки с витамином D в дополнение к основной терапии лейомиомы, наблюдалось значительное изменение размера с более выраженным уменьшением исходных диаметров и объема МУ [21, 23]. Мутации MED12. Длительное время существует такое понятие, как «семейная форма» ММ. Такой термин сам по себе намекает на наличие определенной генетической предрасположенности к заболеванию. Общепризнанно, что генетика определяет здоровье человека на 5–15%. В условиях стремительного развития геномики, метаболомики и других «омиксных» технологий, а в частности открытия процесса секвенирования, стало возможным выявление определенных участков генов, предположительно определяющих развитие лейомиом. Ключевой драйвер, т.е. инициатор трансформации нормальной клетки миометрия в клетку-предшественницу МУ, – мутация в гене MED12 [24–26]. Различные варианты драйверных мутаций, судя по всему, генетически могут предопределить трансформацию клетки-предшественницы зачатка узла как минимум в 4 молекулярных подтипа [27]. На основе транскриптомного анализа РНК больших выборок пациенток с ММ выявлено, что такие мутации, как правило, не возникают спонтанно, а становятся результатом воздействия эпигенетической регуляции, во многом определяя будущий туморогенез в конкретный фенотип [2]. Как правило, наиболее часто встречающиеся мутации в гене MED12 – делеции и инсерции в области 1 и 2-го экзонов гена. При этом мутации в области 2-го экзона встречаются в подавляющем большинстве случаев [2]. К настоящему времени мутации в аллелях MED12 встречаются практически в 90% случаев ММ, на основании чего можно утверждать, что есть, если можно так выразиться, «патогенетическая необходимость» в альтерации этого гена для развития миом [2]. MED12-позитивные фенотипы узлов характеризуются меньшим размером, большей гистологической гетерогенностью и высокой частотой встречаемости лейомиом субсерозной и внематочной локализации [2]. Интересно отметить, что мутации в гене MED12 специфичны только для гладких миоцитов и никогда не встречаются, к примеру, в фибробластах – еще одной группе клеток, играющей важную роль в формировании МУ (тканевые фибробласты – ключевые генераторы межклеточного матрикса). Выявлено, что мутация в гене MED12 определяет способность ткани отвечать на стимуляцию прогестероном. Отмечено, что в MED12-позитивных ММ ключевой митоген для гладких миоцитов – прогестерон, а для фибробластов – эстроген, что определяет поочередный рост двух основных компонентов узла – мышечного и фиброзного – на протяжении всего менструального цикла (МЦ) [28]. Таким образом, именно в лейомиомах с мутацией в гене MED12 наблюдается практически одинаковое соотношение гладкомышечного и соединительнотканного компонентов, по-разному реагирующих на половые гормоны [29]. Становится все более очевидно, что роль обоих стероидов критически важна. В то же время склонность фиброзного компонента миомы к более быстрому росту в сравнении с мышечным может объяснить быстрое исчезновение MED12-позитивных гладких миоцитов из первичной клеточной культуры МУ и отсутствие такой мутации у определенных групп пациенток с ММ [2]. Гормональная стимуляция. Гормональная регуляция играет определяющую роль в возникновении и росте ММ. Длительное время ММ рассматривалась как эстроген-зависимое заболевание на том основании, что она развивается в подавляющем большинстве наблюдений в репродуктивном периоде жизни женщины. В настоящее время эстрадиолу отводится вспомогательная роль. Его основная задача заключается в регуляции степени экспрессии рецепторов прогестерона – ключевого митогена, определяющего рост МУ [2]. Поэтому, видимо, in vitro индуцировать рост ММ могут как эстрогены, так и прогестерон, что свидетельствует о большой роли обоих гормонов в ее патогенезе [2]. Повреждение ДНК. Разумеется, патологически выраженный пролиферативный ответ на гормональную стимуляцию невозможен без повреждения внутренних механизмов регуляции клеточного роста. В таком аспекте большая роль отводится повреждению ДНК гладких миоцитов. Так, в здоровом миометрии в разные периоды МЦ наблюдаются процессы повреждения и репарации структуры ДНК. Нестабильность гормонального фона, сопряженная с хроническим стрессом и нерациональным использованием репродуктивного потенциала женщины (большое количество МЦ в репродуктивном периоде без перерыва на беременность), способны рано или поздно привести к нарушению процессов репарации ДНК во время лютеиновой фазы – времени, когда гладкомышечные клетки из-за активной пролиферации наиболее уязвимы. Микрополомки способны повлечь за собой изменения клеточного метаболизма, неправильную работу паракринных сигнальных путей, вызвать хронический воспалительный ответ и в итоге привести к развитию ММ. Доказано, что степень экспрессии генов, ответственных за поддержание нормальной структуры клеточной ДНК, таких как RAD51, BRCA1, в тканях ММ резко снижена [30, 31]. Роль эпигенетики и микробиоты. Развитие ММ не может быть обусловлено лишь генетическими и гормональными факторами. Вклад эпигенетики также невозможно переоценить. К множеству механизмов, принимающих участие в патогенезе заболевания, относят метилирование ДНК, модификацию белков-гистонов, гетерохроматизацию и микросомальные РНК [2]. В последнее время все чаще упоминается вклад микробиоты в развитие многих аутоиммунных и гиперпластических заболеваний [32]. Микробиота – совокупность микроорганизмов, занимающих в организме определенную нишу и принимающих участие в регуляции его гомеостаза. Среди всего многообразия микроорганизмов, входящих в это понятие, ведущее место как по численности, так и по изученности занимают представители царства бактерий, в частности населяющих слизистую оболочку кишечника. Микробиота толстой кишки по своей сути представляет собой огромную ферментативную «кухню», способную метаболизировать большое количество экзогенных и эндогенных биологически активных веществ, как нейтрализуя, так и усиливая их системное влияние на организм [33]. Доказано, что некоторые кишечные резиденты способны принимать непосредственное участие в метаболизме эстрогенов. Позднее совокупность бактерий, обладающих таким свойством, названа эстроболомом [2, 34]. В настоящий момент понятие эстроболома больше ассоциировано с развитием эндометриоза как более эстроген-зависимого заболевания [35], однако его влияние на развитие ММ также весьма велико. Высокая бактериальная ферментативная активность эстроболома повышает количество свободных эстрогенов в организме, что приводит к колебаниям общего гормонального фона и, следовательно, прямому влиянию на риски развития ММ [36]. В настоящее время наиболее изученные представители эстроболома, выделенные при исследовании кала пациенток с ММ, – Firmicutes, Protobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia [6]. Аналогичную мысль выдвигает гипотеза о вкладе микробиоты влагалища и эндометрия самой матки в патогенез развития миом. При нормоценозе половые пути заселяют в основном Lactobacillus spp. В отличие от кишечной микробиоты, они, возможно, не участвуют так активно в метаболизме гормонов, однако играют ведущую роль в поддержании гомеостаза слизистой половых путей и защите от воздействия патогенной флоры. Даже незначительное уменьшение количества Lactobacillus spp. приводит к нарушению хрупкой внутренней среды слизистой оболочки полости матки, стимулируя ответную секрецию провоспалительных цитокинов и выработку антимикробных пептидов. Следовательно, очень вероятна связь между ММ, нарушениями локального иммунного статуса и дисбиозом эндометрия [37]. Установлено, что у пациенток с ММ значительно повышено количество Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria в эндометрии [2]. Таким образом, состав микрофлоры половых путей у женщин с ММ значительно отличается от такового у здоровых [38, 39]. Резюмируем: нарушения состава кишечной и влагалищной микробиоты могут значительно влиять на развитие ММ, однако этот вопрос все еще требует дальнейшего углубления с целью верификации точных механизмов. Все описанные факторы так или иначе приводят к потенцированию или, наоборот, ослаблению эффектов гормональной стимуляции на ММ. Мы до сих пор не знаем до конца, что конкретно лежит в основе развития этого заболевания и как воздействовать на его первопричину. Однако взять под контроль темпы роста МУ путем ослабления их гормональной стимуляции вполне доступно. Число пациенток, нуждающихся в помощи, неуклонно возрастает с каждым годом, поэтому нехватка информации не освобождает от необходимости поиска новых лечебных стратегий. Главные точки приложения современной медикаментозной терапии ММ – подавление роста образования за счет прекращения его постоянной гормональной стимуляции как одного из ключевых звеньев патогенеза. Ключевые аспекты эндометриоза Эндометриоз – гинекологическая патология, характеризующаяся распространением ткани, морфологически и функционально сходной с эндометрием, за пределы полости матки [40]. Заболевание поражает около 10–15% женщин репродуктивного возраста по всему миру [41–43]. Эндометриоз существенно снижает качество жизни (КЖ) пациенток из-за появления таких симптомов, как хроническая тазовая боль, дизурия, диспареуния, аномальные маточные кровотечения и депрессия [43, 44]. У женщин с бесплодием заболевание выявляется в 35–50% случаев [45]. Вопросы этиологии и патогенеза заболевания до настоящего времени остаются не до конца изученными. В литературе описано множество теорий происхождения эндометриоза: целомической метаплазии, транслокации мюллеровых клеток, гематогенного (лимфогенного) метастазирования в результате эпителиально-мезенхимального перехода, единой стволовой прогениторной клетки и ретроградной менструации, но ни одна из перечисленных теорий не объясняет все звенья его патогенеза [46]. Благодаря открытиям последних лет большую роль в развитии эндометриоза также стали отводить ферроптозу, микробиому, нарушениям в механизмах локального иммунного статуса, а также уже упомянутому эстроболому [46–49]. Как бы то ни было, эндометриоз в настоящее время рассматривается как гормонально зависимое хроническое заболевание. Эктопические эндометриоидные очаги представлены в брюшной полости в виде 3 основных вариантов: поверхностного брюшинного, глубокого инфильтративного эндометриоза и яичниковых эндометриом [49, 50]. Так же, как и ткани эутопического эндометрия, они подвержены гормональным изменениям и сопровождаются циклическими кровотечениями в брюшной полости [46]. Эстроген и прогестерон играют жизненно важную роль в развитии эндометриоидных гетеротопий, как, впрочем, и всех остальных гиперпластических процессов в женской репродуктивной системе. В норме эстроген, в частности 17β-эстрадиол, индуцирует экспрессию прогестерон-зависимого фактора роста в тканях-мишенях опосредованно через рецепторы эстрогена в мембранах клеточного ядра. Последующая активация передачи сигналов прогестероном взаимно подавляет передачу сигналов эстрогеном, создавая тонко настроенную систему обратной связи. В эктопическом эндометрии наблюдается нарушение хрупкого эстроген-прогестеронового баланса в сторону более высокого уровня эстрогена, что приводит к чрезмерно выраженной пролиферации тканей эндометриоидного очага [51]. Нетрудно догадаться, что реакция тканей эндометриоза на прогестерон − по сути, единственную сдерживающую силу избыточной пролиферации как здорового, так и эктопического эндометрия − нарушается из-за снижения экспрессии его рецепторов [51]. Таким образом, постоянная гормональная стимуляция эстрадиолом в I фазу МЦ приводит к постепенному прогрессированию эндометриоза в течение всего репродуктивного периода. Современные аспекты медикаментозной терапии ММ и эндометриоза с позиции применения нового комбинированного препарата, содержащего антагонист ГнРГ Гормональная стимуляция – одно из ключевых звеньев патогенеза ММ и эндометриоза, поэтому возможность медикаментозного подавления гормонального влияния на ткани уже длительное время считается основой консервативной терапии ММ и эндометриоза в нашей стране и за рубежом [52, 53]. Наиболее часто используемые группы препаратов в терапии ММ на сегодняшний день – аналоги гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ), селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП), комбинированные оральные контрацептивы, левоноргестрел-содержащие внутриматочные системы, ингибиторы ароматаз и прогестагены [54]. При этом таргетной медикаментозной терапией ММ считаются именно аналоги ГнРГ и СМРП. Ключевыми препаратами, рекомендованными к применению у больных эндометриозом, остаются прогестагены, комбинированные оральные контрацептивы и агонисты ГнРГ [55]. Агонисты ГнРГ – «золотой стандарт» терапии ММ. Агонисты ГнРГ с точки зрения надежности воздействия на ключевое звено патогенеза миомы – непрестанную гормональную стимуляцию – длительное время считались «золотым стандартом» терапии этого заболевания. Действие препаратов группы основано на быстрой кратковременной сильной стимуляции гонадотропинов гипофиза и секреции больших доз фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Далее по механизму обратной отрицательной связи воздействие агонистов ГнРГ на гипофиз в течение нескольких дней приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток, их истощению и, как следствие, уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. Подавление гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси приводит к стойкому прогестерон- и эстроген-дефициту, актуальному в течение всего периода воздействия высоких доз агонистов на гипофиз [56]. Открытие считалось революционным в 80-х годах прошлого столетия, когда только набирало популярность гормональное лечение гиперпластических процессов женской репродуктивной сферы. Агонисты ГнРГ завоевали популярность у гинекологов во многом благодаря выраженному снижению концентрации эстрогена до пороговых значений, близких к менопаузальным, с параллельным стойким снижением уровней прогестерона пропорционально уменьшению синтеза ЛГ. Агонисты ГнРГ, таким образом, показали свою способность купировать сопряженные с ММ аномальные маточные кровотечения и сопутствующие массивной кровопотере изнуряющие симптомы железодефицитной анемии. Именно из-за устранения ключевой причины нарушения гемостаза – кровотечения – агонисты ГнРГ успешно применяются и по сей день с целью краткой предоперационной подготовки для стабилизации ключевых витальных функций пациентки [52, 53]. Длительное же их применение ограничено из-за массы побочных эффектов – по сути, симптомов медикаментозной псевдоменопаузы [54] – снижения минеральной плотности костной ткани, остеопороза, увеличения риска сердечно-сосудистых событий, приливов, жжения и сухости во влагалище, перепадов настроения и др. Именно поэтому использование агонистов ограничивается всего лишь 6 мес (24 нед) и в большинстве случаев требует add-back-терапии эстрогенами с целью коррекции описанных нежелательных явлений. Новый пероральный комбинированный препарат, содержащий антагонист ГнРГ, в лечении ММ. В последние 4–5 лет завоевала популярность сходная по механизму действия и эффективности, но более безопасная в долгосрочном применении группа антагонистов ГнРГ. Их действие основано на конкурентном ингибировании гонадотропных рецепторов передней доли гипофиза, что в результате приводит к быстрому дозозависимому и полностью обратимому снижению продукции эстрогена и прогестерона яичниками без истощения гонадотрофов в результате первичного стимулирующего эффекта, который наблюдается у агонистов [57]. Пероральный способ введения обеспечивает простоту и контроль применения, поскольку в этом случае препарат практически не депонируется в организме, что обусловливает обратимость побочных эффектов практически сразу после прекращения лечения [58]. Ожидаемо, основной недостаток этой группы препаратов, как и в случае с агонистами ГнРГ, – гипоэстрогения. В опубликованных исследованиях отмечено, что наиболее часто встречаются такие побочные эффекты применения чистых антагонистов ГнРГ, как приливы, головная боль, артериальная гипертензия, снижение минеральной плотности костной ткани по данным денситометрии [59, 60]. Уже на I этапе клинических испытаний, опубликованных в исследованиях LIBERTY 1 и LIBERTY 2, выявлено, что монотерапия релуголиксом (препаратом группы антагонистов ГнРГ) чаще приводила к возникновению указанных побочных явлений в сравнении с комбинированной терапией, в которой, помимо основного действующего вещества в дозировке 40 мг в сутки, использовались также 1 мг эстрадиола и 0,5 мг норэтистерона ацетата [59]. Минимальный поддерживаемый уровень эстрогенов, экзогенно поступающих в организм, уменьшал выраженность побочных реакций, таких как вазомоторные симптомы, и препятствовал потере минеральной плотности костной ткани, в то время как синтетический аналог прогестерона предотвращал воздействие эстрадиола на прогрессию гиперпластических процессов в эндометрии. Доказано, что к 24-й неделе применения комбинированной терапии с релуголиксом у 84,3% испытуемых отмечалось существенное снижение объема менструальной кровопотери, независимо от расы и других исходных характеристик пациенток, что обеспечивало быстрое купирование симптомов анемии и улучшение общего самочувствия по данным анкетирования [59]. Первые результаты регистрировались уже спустя 4 нед после начала приема препарата [59]. При этом аменорея, к слову, также фиксирующаяся во время исследований LIBERTY, наблюдалась к 24-й неделе у 50% пациенток [59]. Таким образом, комбинированный препарат, содержащий антагонист ГнРГ, способен в короткое время купировать сопряженные с ММ обильные менструальные кровотечения, что позволяет рассматривать его как эффективный вариант краткосрочной симптоматической терапии. Однако в отношении воздействия на сами МУ столь короткий курс демонстрирует весьма низкую эффективность: статистически достоверного уменьшения в объеме максимального МУ по данным ультразвукового исследования в исследованиях LIBERTY не зарегистрировано [59]. Но все же в сравнении с плацебо комбинированная терапия с включением релуголикса, даже в течение 6-месячного курса, оказывала общее положительное влияние на размеры самой матки вследствие регресса мелких МУ [59]. Частота возникновения как легких, так и тяжелых побочных явлений в течение кратковременной комбинированной терапии с антагонистом ГнРГ сопоставима с плацебо, что еще раз доказывает большую безопасность его применения в сравнении с агонистами ГнРГ. Краткосрочная монотерапия антагонистами ГнРГ вне комбинации с синтетическими эстрогенами и прогестероном, в свою очередь, не рекомендуется ввиду значительного дозозависимого снижения минеральной плотности костной ткани [61, 62]. Хорошая переносимость комбинированного препарата и минимальная выраженность побочных явлений у подавляющего большинства пациенток сделала возможным пролонгирование комбинированной терапии с релуголиксом до 1 года (52 нед), что отражено в исследовании LIBERTY LTE [45]. Применение его в прежнем режиме на протяжении всего периода лечения поддерживало стойкое снижение объема менструальной кровопотери, причем до 70,6% женщин достигли аменореи [60]. Это означает, что длительное лечение комбинацией с антагонистом ГнРГ приводит к быстрому, клинически выраженному и стойкому улучшению симптомов аномальных маточных кровотечений, ассоциированных с ММ. При этом указанный результат достоверно не зависит от расы, индекса массы тела, объема матки, размера МУ и изначального объема ежемесячной менструальной кровопотери [60]. Более того, в сравнении с кратковременными режимами (24 и 28 нед) длительная терапия антагонистами имела неоспоримое преимущество – к 52-й неделе у 14,1% пациенток отмечалось существенное уменьшение размеров матки, а также у 18,3% – регресс доминантного МУ [60]. Эффект, возможно, скромный в сравнении с другими группами препаратов, применяемых для лечения лейомиом, однако стойкий и длительный. Это обстоятельство лишний раз доказывает приоритетную роль гормональной стимуляции в патогенезе ММ и подтверждает гипотезу о том, что поддержание эстрадиола на уровне, не превышающем 50 пг/мл (фактически менопаузальном), может остановить прогрессию заболевания [60]. Таким образом, длительная комбинированная терапия, включающая антагонист ГнРГ в сочетании с эстрадиолом и норэтистерона ацетатом (в качестве гормональной поддерживающей терапии), демонстрирует устойчивый положительный результат в отношении аномальных маточных кровотечений, обусловленных ММ, купирует симптомы сопутствующей анемии и способствует улучшению общего самочувствия. Помимо этого, достижение стойкой аменореи и подавление овуляции обеспечивает надежный контрацептивный эффект. В опубликованных исследованиях не зарегистрировано ни одного случая наступления беременности при применении этой группы препаратов [60]. При 52-недельном режиме наиболее часто регистрировали такие побочные эффекты, как головные боли и приливы, в целом лишь незначительно снижающие КЖ женщин [60]. Всего лишь 2,5% пациенток сообщили о серьезных побочных явлениях в виде маточных кровотечений [60]. Парадоксально, но все они наблюдались в группе испытуемых, изначально длительное время принимавших плацебо в исследованиях LIBERTY 1 и 2, что позволяет предположить, что описанные побочные явления с длительностью и самим фактом приема антагонистов не коррелируют. Большое внимание уделялось вопросам КЖ женщины после отмены приема комбинации с антагонистом ГнРГ. Как показывают исследования, большинство испытуемых, принимавших участие в долгосрочном исследовании эффективности пролонгированной комбинированной терапии с релуголиксом, отмечали возвращение аномальных маточных кровотечений и сопряженных с ними нежелательных симптомов анемии в течение в среднем 6 нед (2–3 МЦ) после отмены лечения [63]. В связи с тем, что комбинированный препарат, включающий релуголикс, к тому моменту уже завоевал доверие как у врачей, так и у самих пациенток благодаря выраженному снижению объема менструальной кровопотери, уменьшению размеров ММ с одновременной минимизацией рисков потери минеральной плотности костной ткани и гиперпластических процессов в эндометрии [64, 65], стало возможным возобновление и пролонгирование применения антагониста ГнРГ в составе комбинированного препарата на срок до 104 нед (2 года). При этом выявлено стойкое и длительное сохранение эффекта прекращения обильной менструальной кровопотери и улучшение общего самочувствия по данным анкетирования [63]. Большинство пациенток, принимавших комбинированную терапию в течение 2 лет, достигали аменореи с ее сохранением на фоне терапии [63]. Минеральная же плотность костной ткани даже при столь длительном прекращении эндогенной выработки эстрогенов не изменялась на протяжении всего периода лечения [63], что позволяет с уверенностью заявить о благоприятном профиле безопасности и хорошей переносимости релуголикса в составе комбинированной терапии в долгосрочной перспективе. Частота выраженности нежелательных побочных явлений при столь длительном режиме терапии не отличалась от таковой в группах исследования LIBERTY 1/2 и LTE (краткосрочные курсы – 24 и 28 нед соответственно). В дальнейшем перспективное направление научного поиска – возможность продолжения терапии антагонистами ГнРГ на еще более длительный срок, а также исследование влияния длинных терапевтических курсов на размер МУ, что в указанном выше двухгодичном исследовании не оценивалось. В заключение данного раздела можно сделать однозначный вывод о том, что применение релуголикса в составе комбинированной терапии в течение длительного периода жизни женщины сочетает в себе клинический эффект в виде стойкого прекращения аномальных маточных кровотечений, ассоциированных с ММ, вплоть до аменореи, с одновременной нормализацией КЖ, хорошей переносимостью препарата, надежным контрацептивным эффектом, отсутствием снижения минеральной плотности костной ткани и минимальными побочными явлениями. Потенциал комбинированного лечения с включением антагониста ГнРГ не ограничен ММ [66, 67]. Эту стратегию подробно изучили в программах SPIRIT [68], где оценивали комбинацию релуголикса 40 мг, эстрадиола 1 мг и норэтистерона ацетата 0,5 мг у женщин с эндометриозом. В рамках SPIRIT 1 доля ответивших на лечение по дисменорее достигла 74,5%: показатель по шкале NRS (0–10) снизился с 7,3 до 1,8 балла (73%). В SPIRIT 2 аналогичный ответ составил 75,2% (снижение с 7,2 до 1,7 балла, 75%). Неменструальная тазовая боль уменьшилась на 50 и 49% соответственно. КЖ по шкале EHP-30 улучшилось на 58% в первом исследовании и на 57,3% во втором. Доля пациенток, отказавшихся от анальгетиков в процессе применения комбинации с антагонистом ГнРГ, составила 46,7 и 50% соответственно. Важно подчеркнуть: эффект терапии сохранялся на всем протяжении наблюдения. В долгосрочном исследовании SPIRIT 3 устойчивый положительный ответ по дисменорее на 104-й неделе (2 года) приема комбинированного препарата зафиксировали у 84,8% женщин, по неменструальной тазовой боли – у 73,3%, а улучшение КЖ по шкале EHP-30 через 104 нед (2 года) достигало 88,6% [69]. Профиль безопасности оставался благоприятным: потеря минеральной плотности костной ткани за 2 года непрерывной терапии не превысила 1%. В сравнении с прочими препаратами группы антагонистов ГнРГ (элаголикс, линзаголикс) удобство применения (1 таблетка в день), отсутствие выраженных рисков остеопороза повышают комплаентность пациенток и делают препарат Риэко® (комбинация 40 мг релуголикса, 0,5 мг норэтистерона ацетата и 1 мг эстрадиола) фаворитом длительной медикаментозной терапии ММ и эндометриоза. В пользу препарата свидетельствует описанная в литературе возможность купирования с его помощью хронической тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом [66–70]. Таким образом, способность этого лекарственного средства воздействовать одновременно на две мишени – ММ и эндометриоз – позволяет рассматривать его как один из приоритетных вариантов терапии сочетанной гинекологической патологии. Накопленная доказательная база обосновывает применение комбинации, включающей релуголикс, в клинической практике, несмотря на относительно недавнее появление на фармацевтическом рынке. Приоритетные клинические портреты пациенток адекватного использования нового лекарственного средства В условиях разнообразия медикаментозных, мини-инвазивных и хирургических методов лечения ММ, эндометриоза и их сочетания гинекологи вынуждены учитывать огромное количество факторов, таких как возраст, репродуктивные планы, предпочтения пациентки, а также возможности и техническое оснащение клиники при выборе оптимальной лечебной стратегии в каждом конкретном случае заболевания. С целью облегчения поиска наилучшего лечения мы предлагаем тезисную информацию в отношении приоритетных когорт пациенток, которым терапия антагонистом ГнРГ в составе комбинированного препарата, по нашему мнению, принесет наибольшую пользу: - Учитывая способность антагониста ГнРГ в составе комбинированной терапии оказывать положительное влияние на купирование аномальных маточных кровотечений, регресс или стабилизацию размеров МУ, он может применяться вместо симптоматической терапии или пассивного наблюдения при небольших ММ у молодых пациенток, откладывающих репродуктивные планы. Дополнительный плюс его использования – надежный контрацептивный эффект из-за подавления овуляции. - Пациентки, прежде подвергшиеся консервативному лечению ММ (в частности, с помощью СМРП), учитывая тенденцию ММ к рецидивированию. В этой группе релуголикс в комбинации с эстрадиолом 1 мг и норэтистерона ацетатом 0,5 мг может применяться с целью продолжительной стабилизации достигнутого эффекта. - Пациентки перименопаузального возраста, желающие избежать хирургического лечения. В этой группе актуален именно пролонгированный режим приема комбинированного препарата, включающего антагонист ГнРГ, доказавшего свою безопасность и эффективность при использовании как минимум в течение 2 лет. Способность комбинированной терапии, включающей антагонист ГнРГ, сдерживать рост МУ позволяет применять его в перименопаузе до достижения постменопаузы. - Пациентки, готовящиеся к плановому хирургическому лечению ММ. В этой группе у женщин с аномальными маточными кровотечениями в качестве предоперационной подготовки для восстановления гематологических показателей наряду с использованием препаратов железа особенно актуальны кратковременные режимы терапии комбинированным препаратом, включающим антагонист ГнРГ. Монотерапия аналогами ГнРГ с этой целью не рекомендуется ввиду возможности, даже при лечении короткими курсами, снижать минеральную плотность костной ткани вне комбинации с синтетическими эстрогенами. - Пациентки после миомэктомий. Рецидивы ММ – распространенное явление, поэтому важное значение приобретает послеоперационное противорецидивное лечение с применением антагониста ГнРГ в составе комбинированного препарата. - При сочетании ММ и эндометриоза. - Пациентки с выраженной тазовой болью, ассоциированной с эндометриозом, которые не планируют беременность в ближайшие годы и нуждаются в устойчивом облегчении симптомов без хирургического вмешательства. - После лапароскопического иссечения очагов эндометриоза для снижения риска возврата боли и повторной операции. - Пациентки с глубоким инфильтративным эндометриозом, при котором хирургический подход несет высокую вероятность осложнений или технически крайне сложен. Заключение Непрерывная гормональная стимуляция была и остается ключевым звеном патогенеза ММ и эндометриоза. Именно поэтому возможность медикаментозного подавления гормонального влияния на ткани уже длительное время считается основой консервативной терапии этих заболеваний во всем мире. Новый комбинированный пероральный препарат Риэко®, включающий антагонист ГнРГ релуголикс 40 мг, а также эстрадиол 1 мг и норэтистерона ацетат 0,5 мг, в исследованиях последних 5 лет показал свою надежность, эффективность и хорошую переносимость в отношении терапии ассоциированных с ММ аномальных маточных кровотечений. Несмотря на незначительный регресс МУ, описанный при приеме препарата до 1 года, он может профилактировать рост ММ, закрепляя уже достигнутый положительный результат предшествующего лечения другими методами. Влияние же более продолжительных режимов приема препарата на объемы самой матки и МУ к моменту написания данной статьи не описано ни в одной отечественной или зарубежной статье, поэтому такой аспект представляет собой перспективную тему для дальнейших исследований. В отношении лечения эндометриоза, в т.ч. нередко сопутствующего ММ, препарат демонстрирует выраженную клиническую эффективность, облегчая в подавляющем большинстве случаев изнуряющие симптомы хронической тазовой боли, являющейся «визитной карточкой» этого заболевания и позволяя в ряде случаев избежать оперативного лечения. Влияние препарата на размер эндометриоидных гетеротопий при длительном применении к настоящему моменту не оценивалось и также представляет собой перспективное поле дальнейших клинических исследований. Хорошая переносимость комбинированного препарата (антагонист ГнРГ + эстрадиол + норэтистерона ацетат), удобство его применения и минимальное количество побочных эффектов достигаются за счет присутствия в составе препарата синтетических аналогов женских половых стероидов в минимальных концентрациях, позволяют купировать нежелательные явления медикаментозной псевдоменопаузы, сопряженной с приемом аналогов ГнРГ в чистом виде. Это обосновывает применение Риэко® в длительной терапии. Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests. Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи. Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work. Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.Л. Тихомиров – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование; В.В. Казенашев, М.В. Маминова – написание – первоначальный вариант, написание – рецензирование и редактирование. Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.L. Tikhomirov – conceptualization, writing – review & editing; V.V. Kazenashev, M.V. Maminova – writing – original draft preparation, writing – review & editing. Раскрытие информации об использовании ИИ. При написании статьи ИИ не использовался. Disclosing the use of AI. No AI was used when writing the article. About the authors Aleksandr L. Tikhomirov Russian University of Medicine Author for correspondence. Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0002-1462-4987 SPIN-code: 2027-0129 D. Sci. (Med.), Prof. Russian Federation, MoscowVictor V. Kazenashev Russian University of Medicine Email: [email protected] ORCID iD: 0000-0002-1599-0399 SPIN-code: 6037-1648 Cand. Sci. (Med.) Russian Federation, MoscowMariia V. Maminova Russian University of Medicine Email: [email protected] ORCID iD: 0009-0005-6707-4164 SPIN-code: 7922-5435 Resident Russian Federation, MoscowReferences - Kalpina F, Kumar D, Taj J, et al. Efficacy and safety of relugolix therapy for symptomatic uterine fibroids: a systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2026;318:114889. doi: 10.1016/j.ejogrb.2025.114889 - Yang Q, Ciebiera M, Bariani MV, et al. Comprehensive Review of Uterine Fibroids: Developmental Origin, Pathogenesis, and Treatment. Endocr Rev. 2022;43(4):678-719. doi: 10.1210/endrev/bnab039 - Brookhart CD, Naroji S. Abnormal Uterine Bleeding, Polycystic Ovary Syndrome, and Heavy Menstrual Bleeding in Adolescents. Pediatr Ann. 2025;54(9):e302-7. doi: 10.3928/19382359-20250707-02 - Кумыкова З.Х., Батырова З.К., Диланян Т.Г., и др. Лейомиома матки в педиатрической популяции: обзор литературы. Гинекология. 2023;25(4):442-6 [Kumykova ZKh, Batyrova ZK, Dilanyan TG, et al. Uterine leiomyoma in the pediatric population: literature review. Gynecology. 2023;25(4):442-6 (in Russian)]. doi: 10.26442/20795696.2023.4.202552 - Лисицына О.И., Хащенко Е.П., Кюрдзиди С.О., и др. Лейомиома матки больших размеров: обзор литературы и клиническое наблюдение у девочки 16 лет. Акушерство и гинекология. 2021;(9):180-8 [Lisitsyna OI, Khashchenko EP, Kyurdzidi SO. Large uterine leiomyoma: a literature review and a clinical case report of a 16-year-old girl. Obstet Gynecol. 2021;(9):180-8 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.202L9.180-188 - Korczynska L, Zeber-Lubecka N, Zgliczynska M, et al. The role of microbiota in the pathophysiology of uterine fibroids – a systematic review. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13:1177366. doi: 10.3389/fcimb.2023.1177366 - Тихомиров А.Л., Казенашев В.В., Маминова М.В., и др. Множественная ятрогенная миома брюшной полости: клинический случай. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2024;18(6):891-7 [Tikhomirov AL, Kazenashev VV, Maminova MV, et al. Multiple morcelloma of the abdominal cavity: a case report. Obstet Gynecol Reprod. 2024;18(6):891-7 (in Russian)]. doi: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.551 - Darwish AM, Darwish D, Ali S, Omar A. Rare Presentation of Parasitic Leiomyomata in the Fallopian Tube and Ovarian Ligament: Clinical, histopathologic, and imaging insights. Sultan Qaboos Univ Med J. 2025;25(1):890-4. doi: 10.18295/2075-0528.2914 - Акамова Н.М., Казакмурзаева М.А. Современный взгляд на этиологию, патогенез и способы лечения миомы матки. Medicus. 2024;4(58):8-12. EDN:OBFILB [Akamova NM, Kazakmurzaeva MA. Modern view of etiology, pathogenesis and methods of treating uterine fibroids. Medicus. 2024;4(58):8-12 (in Russian)]. - Baird DD, Dunson DB, Hill MC, et al. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(1):100-7. doi: 10.1067/mob.2003.99 - Ellulu MS, Patimah I, Khaza’ai H, et al. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complica tions. Arch Med Sci. 2017;13(4):851-63. doi: 10.5114/aoms.2016.58928 - Venkatesh SS, Ferreira T, Benonisdottir S, et al. Obesity and risk of female reproductive conditions: A Mendelian randomisation study. PLoS Med. 2022;19(2):e1003679. doi: 10.1371/journal.pmed.1003679 - Stewart EA, Cookson CL, Gandolfo RA, Schulze-Rath R. Epidemiology of uterine fibroids: a systematic review. BJOG. 2017;124(10):1501-12. doi: 10.1111/1471-0528.14640 - Jukic AMZ, Upson K, Harmon QE, Baird DD. Increasing serum 25-hydroxyvitamin D is associated with reduced odds of long menstrual cycles in a cross-sectional study of African American women. Fertil Steril. 2016;106(1):172-9.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.03.004 - Nandi A, Sinha N, Ong E, et al. Is there a role for vitamin D in human reproduction? Horm Mol Biol Clin Investig. 2016;25(1):15-28. doi: 10.1515/hmbci-2015-0051 - Ciebiera M, Wlodarczyk M, Wrzosek M, et al. Role of Transforming Growth Factor beta in Uterine Fibroid Biology. Int J Mol Sci. 2017;18(11):2435. doi: 10.3390/ijms18112435 - Elhusseini H, Elkafas H, Abdelaziz M, et al. Diet-induced vitamin D deficiency triggers inflammation and DNA damage profile in murine myometrium. Int J Womens Health. 2018;10:503-14. doi: 10.2147/IJWH.S163961 - Ciebiera M, Wlodarczyk M, Zgliczynska M, et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha in the Biology of Uterine Fibroids and the Related Symptoms. Int J Mol Sci. 2018;19(12):3869. doi: 10.3390/ijms19123869 - Палиева Н.В., Петров Ю.А., Боташева Т.Л., и др. Нарушение гомеостаза при миоме матки и его коррекция витаминами-антиоксидантами. Главный врач Юга России. 2021;1(76):30-3. EDN:FCPPST [Palieva NV, Petrov YuA, Botasheva TL. Homeostasis disorders in uterine myoma and their correction with vitamins-antioxidants. Glavnyi Vrach Iuga Rossii. 2021;1(76):30-3 (in Russian)]. - Давдиева К.Р., Хайбулаева А.К. Роль витамина D в лечении, профилактике и развитии миом матки у женщин. Medicus. 2024;7(61):20-4. EDN:TUMWVI [Davdieva KR, Khaibulaeva AK. The role of vitamin D in the treatment, prevention and development of uterine fibroids in women. Medicus. 2024;7(61):20-4 (in Russian)]. - Ivanova M, Soule A, Pudwell J, Bougie O. The Association of Vitamin D with Uterine Fibroids in Premenopausal Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Obstet Gynaecol Can. 2024;46(11):102632. doi: 10.1016/j.jogc.2024.102632 - Ciavattini A, Carpini GD, Serri M, et al. Hypovitaminosis D and “small burden” uterine fibroids: Opportunity for a vitamin D supplementation. Medicine (Baltimore). 2016;95(52):e5698. doi: 10.1097/MD.0000000000005698 - Ploumaki I, El Sayed S, Asamoah-Mensah A, et al. The Potential of Vitamin D and Epigallocatechin Gallate (EGCG) for the Treatment of Uterine Fibroids: Evidence From In Vitro to Clinical Studies. Mol Nutr Food Res. 2025;69(22):e70231. doi: 10.1002/mnfr.70231 - Sadeghi S, Khorrami M, Amin-Beidokhti M, et al. The study of MED12 gene mutations in uterine leiomyomas from Iranian patients. Tumour Biol. 2016;37(2):1567-71. doi: 10.1007/s13277-015-3943-8 - Wu B, Slabicki M, Sellner L, et al. MED12 mutations and NOTCH signalling in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2017;179(3):421-9. doi: 10.1111/bjh.14869 - Park MJ, Shen H, Kim NH, et al. Mediator Kinase Disruption in MED12-mutant Uterine Fibroids From Hispanic Women of south Texas. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4283-92. doi: 10.1210/jc.2018-00863 - George JW, Fan H, Johnson B, et al. Integrated Epigenome, Exome, and Transcriptome Analyses Reveal Molecular Subtypes and Homeotic Transformation in Uterine Fibroids. Cell Rep. 2019;29(12):4069-85.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.11.077 - Wu X, Serna VA, Thomas J, et al. Subtype-Specific Tumor-Associated Fibroblasts Con Tribute to the Pathogenesis of Uterine Leiomyoma. Cancer Res. 2017;77(24):6891-901. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1744 - Serna VA, Wu X, Qiang W, et al. Cellular kinetics of MED12-mutant uterine leiomyoma growth and regression in vivo. Endocr Relat Cancer. 2018;25(7):747-59. doi: 10.1530/ERC-18-0184 - Yang Q, Laknaur A, Elam L, et al. Identification of Polycomb Group Protein EZH2-Mediated DNA Mismatch Repair Gene MSH2 in Human Uterine Fibroids. Reprod Sci. 2016;23(10):1314-25. doi: 10.1177/1933719116638186 - Yang Q, Nair S, Laknaur A, et al. The Polycomb Group Protein EZH2 Impairs DNA Damage Repair Gene Expression in Human Uterine Fibroids. Biol Reprod. 2016;94(3):69. doi: 10.1095/biolreprod.115.134924 - Адамян Л.В., Припутневич Т.В., Пивазян Л.Г., и др. Гиперпролиферативные заболевания женских половых органов и микробиота кишечника: эндометриоз, миома матки, гиперплазия эндометрия. Проблемы репродукции. 2023;29(4):44-9 [Adamyan LV, Priputnevich TV, Pivazyan LG, et al. Hyperproliferative diseases of female genital organs and intestinal microbiota: endometriosis, uterine fibroids, endometrial hyperplasia. Russ J Human Reprod. 2023;29(4):44-9 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20232904144 - Адамян Л.В., Припутневич Т.В., Гаврилова Т.Ю., Григорян И.Э. Миома матки и микробиота эндометрия: имеется ли взаимосвязь? Проблемы репродукции. 2022;28(6):164-9 [Adamyan LV, Priputnevich TV, Gavrilova TYu, Grigorian IE. Uterine fibroids and endometrial microbiota: is there a relationship? Russ J Human Reprod. 2022;28(6):164-9 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro202228061164 - Larnder AH, Manges AR, Murphy RA. The estrobolome: Estrogen-metabolizing pathways of the gut microbiome and their relation to breast cancer. Int J Cancer. 2025;157(4):599-613. doi: 10.1002/ijc.35427 - Pai AH, Wang YW, Lu PC, et al. Gut Microbiome-Estrobolome Profile in Reproductive-Age Women with Endometriosis. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16301. doi: 10.3390/ijms242216301 - Rajagopala SV, Vashee S, Oldfield LM, et al. The Human Microbiome and Cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2017;10(4):226-34. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0249 - Toson B, Simon C, Moreno I. The Endometrial Microbiome and Its Impact on Human Conception. Int J Mol Sci. 2022;23(1):485. doi: 10.3390/ijms23010485 - Omar M, Laknaur A, Al-Hendy A, Yang Q. Myometrial pro gesterone hyper-responsiveness associated with increased risk of human uterine fibroids. BMC Womens Health. 2019;19(1):92. doi: 10.1186/s12905-019-0795-1 - Paul EN, Burns GW, Carpenter TJ, et al. Transcriptome Analyses of Myometrium from Fibroid Patients Reveals Phenotypic Differences Compared to Non-Diseased Myometrium. Int J Mol Sci. 2021;22(7):3618. doi: 10.3390/ijms22073618 - Адамян Л.В., Протасова А.Э., Асатурова А.В., Раскин Г.А. Эндометриоз-ассоциированные заболевания, эндометриоз и рак: что общего? Проблемы репродукции. 2022;28(1):65-74 [Adamyan LV, Protasova AE, Asaturova AV, Raskin GA. Endometriosis associated diseases, endometriosis and cancer: what is in common? Russ J Human Reprod. 2022;28(1):65-74 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20222801165 - Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Редкие формы эндометриоза. Проблемы репродукции. 2022;28(1):45-53 [Adamyan LV, Andreeva E.N. The rarest forms of endometriosis. Russ J Human Reprod. 2022;28(1):45-53 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20222801145 - Driva TS, Schatz C, Haybaeck J. Endometriosis-Associated Ovarian Carcinomas: How PI3K/AKT/mTOR Pathway Affects Their Pathogenesis. Biomolecules. 2023;13(8):1253. doi: 10.3390/biom13081253 - Samartzis EP, Labidi-Galy SI, Moschetta M, et al. Endometriosis-associated ovarian carcinomas: insights into pathogenesis, diagnostics, and therapeutic targets – a narrative review. Ann Transl Med. 2020;8(24):1712. doi: 10.21037/atm-20-3022a - Kawahara N, Kawaguchi R, Maehana T, et al. The Endometriotic Neoplasm Algorithm for Risk Assessment (e-NARA) Index Sheds Light on the Discrimination of Endometriosis-Associated Ovarian Cancer from Ovarian Endometrioma. Biomedicines. 2022;10(11):2683. doi: 10.3390/biomedicines10112683 - Monnin N, Fattet AJ, Koscinski I. Endometriosis: Update of Pathophysiology, (Epi) Genetic and Environmental Involvement. Biomedicines. 2023;11(3):978. doi: 10.3390/biomedicines11030978 - Wyatt J, Fernando SM, Powell SG, et al. The role of iron in the pathogenesis of endometriosis: a systematic review. Hum Reprod Open. 2023(3):hoad033. doi: 10.1093/hropen/hoad033 - Li Y, He Y, Cheng W, et al. Double-edged roles of ferroptosis in endometriosis and endometriosis-related infertility. Cell Death Discov. 2023;9(1):306. doi: 10.1038/s41420-023-01606-8 - Coloma JL, Martinez-Zamora, Tassies D, et al. Serological autoimmune profile of systemic lupus erythematosus in deep and non-deep endometriosis patients. J Reprod Immunol. 2023;156:103827. doi: 10.1016/j.jri.2023.103827 - Kitaya K, Yasuo T. Commonalities and Disparities between Endometriosis and Chronic Endometritis: Therapeutic Potential of Novel Antibiotic Treatment Strategy against Ectopic Endometrium. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2059. doi: 10.3390/ijms24032059 - Mortlock S, Corona RI, Kho PF, et al. A multi-level investigation of the genetic relationship between endometriosis and ovarian cancer histotypes. Cell Rep Med. 2022;3(3):100542. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100542 - Zhang Y, Shaukat A, Zhang H, et al. Thymol Impacts the Progression of Endometriosis by Disrupting Estrogen Signaling Pathways and Inflammatory Responses. Int J Mol Sci. 2024;25(23):13150. doi: 10.3390/ijms252313150 - Миома матки. Клинические рекомендации Минздрава России. 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/257_2. Ссылка активна на 12.06.2026 [Mioma matki. Klinicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. 2024. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/257_2. Accessed: 12.06.2026 (in Russian)]. - Эндометриоз. Клинические рекомендации Минздрава России. 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/259_2. Ссылка активна на 12.06.2026 [Endometrioz. Klinicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. 2024. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/259_2. Accessed: 12.06.2026 (in Russian)]. - Micic J, Macura M, Andjic M, et al. Currently Available Treatment Modalities for Uterine Fibroids. Medicina (Kaunas). 2024;60(6):868. doi: 10.3390/medicina60060868 - Адамян Л.В., Арсланян К.Н., Харченко Э.И., Логинова О.Н. Современные направления в медикаментозном лечении эндометриоза. Проблемы репродукции. 2019;25(6):58-66 [Adamyan LV, Arslanyan KN, Kharchenko EI, Loginova ON. Modern trends in the treatment of endometriosis. Russ J Human Reprod. 2019;25(6):58-66 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20192506158 - Angioni S, Alterio D, Daniilidis A. Highlights on Medical Treatment of Uterine Fibroids. Curr Pharm Des. 2021;27(36):3821-32. doi: 10.2174/1381612826666210101152820 - Martin MJS, Lopez CH, Garcia IC, Quevedo IC. Efficacy of GnRH antagonists in the treatment of uterine fibroids: a meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2025;311(3):685-96. doi: 10.1007/s00404-025-07932-9 - Donnez J, Dolmans MM. Fibroids and medical therapy: bridging the gap from selective progesterone receptor modula tors to gonadotropin-releasing hormone antagonist. Fertil Steril. 2020;114(4):739-41. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.07.028 - Al-Hendy A, Lukes AS, Poindexter AN 3rd, et al. Treatment of Uterine Fibroid Symptoms with Relugolix Combination Therapy. N Engl J Med. 2021;384(7):630-42. doi: 10.1056/NEJMoa2008283 - Al-Hendy A, Lukes AS, Poindexter AN 3rd, et al. Long-term Relugolix Combination Therapy for Symptomatic Uterine Leiomyomas. Obstet Gynecol. 2022;140(6):920-30. doi: 10.1097/AOG.0000000000004988 - Osuga Y, Enya K, Kudou K, et al. Oral Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonist Relugolix Com Pared With Leuprorelin Injections for Uterine Leiomyomas: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2019;133:423-33. doi: 10.1097/AOG.0000000000003141 - Hoshiai H, Seki Y, Kusumoto T, et al. Relugolix for oral treatment of uterine leiomyomas: a dose finding, randomized, controlled trial. BMC Womens Health. 2021;21(1):375. doi: 10.1186/s12905-021-01475-2 - Al-Hendy A, Venturella R, Ferreira JCA, et al. LIBERTY randomized withdrawal study: relugolix combination therapy for heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids. Am J Obstet Gynecol. 2023;229(6):662.e1-25. doi: 10.1016/j.ajog.2023.08.030 - Lukes A, Migoya E, Johnson B, et al. A Randomized Open-Label Study of Relugolix Alone or Relugolix Combination Therapy in Premenopausal Women. Clin Pharmacokinet. 2023;62(8):1169-82. doi: 10.1007/s40262-023-01269-9 - Duijkers I, Migoya EM, Arjona Ferreira JC, Klipping C. Characterization of pituitary and ovarian hormone concentrations during treatment with relugolix combination therapy. Fertil Steril. 2020;114:E81. - Blair HA. Relugolix/Estradiol/Norethisterone Acetate: A Review in Endometriosis-Associated Pain. Drugs. 2024;84(4):449-57. doi: 10.1007/s40265-024-02018-3 - As-Sanie S, Abrao MS, Reznichenko G, et al. Impact of relugolix combination therapy on functioning and quality of life in women with endometriosis-associated pain. Fertil Steril. 2024;122(4):687-95. doi: 10.1016/j.fertnstert.2024.06.009 - Giudice LC, As-Sanie S, Ferreira JCA, et al. Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain: two replicate phase 3, randomised, double-blind, studies (SPIRIT 1 and 2). Lancet. 2022;399(10343):2267-79. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00622-5 - Becker CM, Johnson NP, As-Sanie S, et al. Two-year efficacy and safety of relugolix combination therapy in women with endometriosis-associated pain: SPIRIT open-label extension study. Hum Reprod. 2024;39(3):526-37. doi: 10.1093/humrep/dead263 - Quishpe M, Endara-Mina J, Caizapanta J, et al. Efficacy of Elagolix and Relugolix for the Treatment of Pelvic Pain in Patients With Endometriosis: A Systematic Review. Cureus. 2025;17(9):e92149. doi: 10.7759/cureus.92149