Diagnostik der Endometriose: Neue Tests aus peripherem Blut

Diagnosis of Endometriosis: New Tests from Peripheral Blood. Present day diagnosis of endometriosis is recognized too late with the average diagnosis taking approximately eight years. Timely diagnosis could prevent years of patient discomfort, reduce the dimension of surgery and the rate of recurrence. It is the responsibility of experienced gynaecologists to provide accurate and timely clinical diagnosis. Through careful review of the patient’s medical history, a complete gynaecological recto-va- ginal examination and by using sonography, probable diagnosis can be achieved in many cases, however, in some women, complex appearance and missing symptoms make correct diagnosis difficult to achieve. As a result, new research experiments focus on developing blood tests for endometriosis. These tests could possibly reduce the time frame necessary for correct diagnosis in many women. Laparoscopy is considered to be the “gold standard” for diagnosis, however, this minimal-invasive procedure carries the albeit low but still existent risk of morbidity and mortality. Our review presents the most important diagnostic blood tests for endometriosis although these tests are not yet approved for clinical practice. J Gynäkol Endokrinol 2008; 18 (2): 14–17 . For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) 15 Diagnostik der Endometriose: Neue T ests aus peripherem Blut Die Endometriose ist eine hormonabhängige Erkrankung, die nie bei präpubertären Mädchen und selten bei postmenopau- salen Frauen vorkommt. Sie wird am häufigsten bei Frauen zwischen dem 25. und 35. Lebensjahr diagnostiziert. Die Diagnose kann bereits wenige Monate nach der Menarche gestellt werden [4]. Je jünger die Patientinnen mit den ersten Anzeichen sind, desto mehr Zeit vergeht, bis die Endometrio- se diagnostiziert wird [5]. Endometriose scheint bei hochgewachsenen, schlanken Frauen mit einem niedrigen Body-Mass-Index häufiger vorzukommen [6]. Im Vergleich zur allgemeinen weiblichen Bevölkerung zeigen Frauen mit Endometriose eine höhere Rate an Autoim- munerkrankungen, Hypothyroidismus, Fibromyalgie, chroni- schem Fatigue-Syndrom, Allergien und Asthma auf [7]. Au- ßerdem sollen häufiger rothaarige Frauen und Frauen, die eine Skoliose und dysplastische Nävi aufweisen, betroffen sein [8]. Nach einer Alterskorrelation konnte kein Unterschied zwischen einzelnen ethnischen Gruppen gesehen werden. In der Familienanamnese muss man auf Hinweise achten, die auf eine Vererbung schließen könnten. Bei erstgradigen Ver- wandten besteht eine 7%ige Wahrscheinlichkeit, ebenfalls an einer Endometriose zu erkranken [9]. „„„„„ Klinik Zu den Symptomen der Endometriose zählen zu 50 % Sterili- tät, zu 30 % Dysmenorrhoe, Dyspareunie sowie chronische Unterleibsschmerzen. 3 % aller betroffenen Frauen haben kei- nerlei Beschwerden. In fortgeschrittenen Stadien mit Darm- oder Blasenbefall können Schmerzen und Blutungen bei der Miktion und/oder Defäkation auftreten. Ein weiteres Symptom ist das sog. Erschöpfungssyndrom (Fatigue). In der Klinik dominieren die Schmerzen, sie können zyklisch oder azyklisch sein. Die Symptome sind häufig prämenstruell am stärksten. Der Schweregrad der Symptome korreliert nicht mit dem Ausmaß der Herde [10]. Bei einer schweren Dyspare- unie und schmerzhafter Defäkation während der Menstruation sollte an eine tief infiltrierende Endometriose im Bereich des Septum rectovaginale gedacht werden. Die Sterilität wird einerseits durch Adhäsionen und Verlage- rung der normalen Anatomie und durch erhöhte Zytokinkon- zentrationen in der Peritonealflüssigkeit, andererseits durch eine schlechte Ovarialreserve mit niedriger Oozytenanzahl und Embryoqualität verursacht. In Bezug auf die Differenzialdiagnose der interstitiellen Zystitis ist wichtig zu wissen, dass die Mehrzahl der Frauen mit diesem Erkrankungsbild über generalisierte Unterleibsschmerzen klagt. Gelegentlich wird auch über lokalisierte Schmerzen im Bereich der Urethra, des Rückens und der Vagina berichtet [11]. Frauen mit interstitieller Zystitis werden häufiger unter den Verdachtsdiagnosen Endometriose oder Myome operiert [12]. Aufgrund des breiten Beschwerdebildes sind weitere Fehldiagnosen Harnwegsinfekt und Vulvodynie. „„„„„ Gynäkologische Untersuchung Die gynäkologische Untersuchung während der Menstruations- blutung ist häufig am aussagekräftigsten. In diesem Zeitraum sind die Läsionen am eindeutigsten zu ertasten, insbesondere lokalisierte Schmerzen während der Tastuntersuchung sind richtungweisend. Ein häufiges Symptom ist die schmerzhafte Palpation des hinteren Scheidengewölbes. Weitere Merkmale sind lokale Schmerzen und tastbare Knoten im Bereich des Douglas (Excavatio recto-uterina), der uterosakralen Bänder oder des Septum rectovaginale. Ferner kommen schmerzhafte Uterusmobilisation, schmerzhafte, vergrößerte Adnexe und Fixierung der Adnexe oder des Uterus in einer retrovertierten Stellung vor [13, 14]. Eine klinische Tastuntersuchung mit pathologischen Ergeb- nissen korreliert zu 70–90 % mit einer laparoskopisch bestä- tigten Endometriose [15]. Häufig zeigten sich bei Frauen mit einer laparoskopisch bestätigten Endometriose präoperativ jedoch normale gynäkologische Verhältnisse [16]. Die Transvaginalsonographie ist vor allem für die Diagnose von ovariellen Endometriomen geeignet. Sie ist nicht dazu geeignet, Peritonealläsionen, kleine ovarielle Endometriose- herde oder Adhäsionen zu diagnostizieren [17]. In einem sys- tematischen Review wurde gezeigt, dass diese Methode für die Diagnose einer ovariellen Endometriose mit einem Durch- messer von 20 mm oder mehr eingesetzt werden kann [18]. Die Sonographie kann in speziellen Fällen auch zur Identifi- zierung einer Bauchdeckenendometriose eingesetzt werden. Hierbei erscheint das sonographische Bild hypoechogen, vas- kularisiert und solide; zystische Veränderungen können je- doch auch vorliegen [19]. Der Randsaum erscheint irregulär, oft gespickt und das umliegende Gewebe infiltrierend [20]. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) kann bei der Ade- nomyosis uteri eingesetzt werden. Sie ist zur Identifizierung hämorrhagischer und weicher Gewebeplatten besser geeignet als die Computertomographie [21]. Die MRT wird jedoch aus Kostengründen selten für die Diagnose einer Endometriose verwendet. „„„„„ Labortests In der Diagnose einer Endometriose ist die Bestimmung des Tumormarkers CA-125 möglich. Dieser Tumormarker ist typi- scherweise beim Ovarialkarzinom stark erhöht. Es zeigten sich aber auch bei Patientinnen mit Endometriose signifikant höhere CA-125-Werte im Serum (23,4 IU/ml, n = 45) im Ver- gleich zur Kontrollgruppe (11,4 IU/ml, n = 35). Der diagnos- tische Aussagewert ist jedoch limitiert. Die Sensitivität be- trägt nur 27 %, wohingegen die Spezifität 97 % beträgt. Eine gemeinsame Untersuchung von weiteren Parametern wie dem Tumormarker CA-19-9 und dem Zytokin Interleukin-6 (IL-6) erbrachte keine weitere signifikante Information (Sensitivität 42 %, Spezifität 71 %) [22]. Falls der CA-125-Wert bestimmt werden soll, dann sollte er während der Menstruation entnom- men werden, da die Konzentration dann bei erkrankten Frau- en höher liegt [23]. Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem CA-125-Spiegel und dem rAFS-Stadium der Endometri- 16 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2008; 18 (2) ose, jedoch konnte kein Zusammenhang zwischen dem Se- rumspiegel des Tumormarkers und den Unterleibsschmerzen nachgewiesen werden [24]. Die durchschnittliche Konzentra- tion von CA-125 im Serum von Frauen mit Endometriose im rAFS-Stadium I, II, III, IV beträgt 19, 40, 77 und 182 IU/ml [25]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es derzeit nicht empfehlenswert ist, den CA-125 als alleinigen Laborwert für die Diagnostik der Endometriose heranzuziehen. Es wird angenommen, dass die Endometriose bedingt durch eine retrograde Menstruation (Transplantationstheorie) zu- sammen mit immunologischen Ursachen entsteht. Es wurden verschiedene immunologische Veränderungen in der Perito- nealflüssigkeit und im Gewebe von Frauen mit Endometriose nachgewiesen, die darauf zurückzuschließen sind, dass eine Unfähigkeit des Immunsystems besteht, menstruelles Gewe- be als solches zu erkennen und abzubauen. Aus dieser Überle- gung heraus wurden weitere immunologische Parameter un- tersucht, die man möglicherweise als diagnostischen Test verwenden könnte. So diskutiert man derzeit, ob Interleukin- 6, Cognate-Chemokinrezeptor 1, Urokortin, Interleukin-2- Rezeptor, Lysyl-Oxidase 1, B-Lymphozytenstimulator oder der antiendometriale Antikörper für die Diagnose der Endo- metriose herangezogen werden könnten. Interleukin-6 ist ein Zytokin, das das Wachstum von endome- trialen Zellen unterdrückt. Dessen supprimierende Wirkung ist jedoch im Endometriosegewebe aufgehoben [26]. Zwei Studien zeigten, dass Interleukin-6 in der Diagnose einer En- dometriose eingesetzt werden könnte [27, 28]. Ein weiterer Serummarker könnte die Bestimmung von CCR1 („cognate chemokine receptor 1“) werden. CCR1 ist ein G-Protein-gekoppelter Chemokinrezeptor mit hoher Affi- nität zu RANTES („regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted“), einem Chemokin, welches bei Pati- entinnen mit Endometriose vermehrt in der Peritonealflüssig- keit vorkommt. CCR1 wird auf der Oberfläche von neutrophi- len und mononukleären Leukozyten exprimiert. Es liegt eine erhöhte Expression von CCR1 in peritonealen Makrophagen von Frauen mit Endometriose vor [29]. Eine Studie bezüglich des Einsatzes der CCR1-mRNA-Messung im Blut als diag- nostischer Test für Endometriose ergab eine Sensitivität von 90 % und eine Spezifität von 74 % [30]. Jedoch ist CCR1 mRNA ebenfalls signifikant erhöht in der Schwangerschaft, bei gynäkologischen Malignomen und bei akuten Entzündun- gen. Daher bestand die Überlegung, CCR1 gemeinsam mit dem Tumormarker CA-125 und dem Zytokin MCP-1 zu be- stimmen, um eine bessere Diagnostik zu erzielen. Tatsächlich ergaben die vorläufigen Ergebnisse eine Spezifität von fast 95 % und eine Sensitivität von 80 % [31]. Urokortin ist ein Neuropeptid, ein Mitglied der Kortikotropin- releasing-Hormonfamilie, das vom menschlichen Endometri- um produziert wird. Die Plasma-Urokortinspiegel sind doppelt so hoch bei Frauen mit ovarieller Endometriose im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Erhöhte Urokortinspiegel identifizier- ten 88 % der Frauen mit Endometriomen mit einer 90%igen Spezifität, wohingegen die Bestimmung von CA-125 im sel- ben Patientenkollektiv nur 65 % der Fälle mit derselben Spe- zifität identifizierte. Die Bestimmung des Urokortinspiegels bei Frauen mit Endometriose könnte zur Differenzialdiagnose von Endometriomen und anderen benignen, ovariellen Zysten eingesetzt werden [32]. Eine genetische Analyse aus Blutleukozyten erbrachte, dass die Gene für die Interleukin-2-Rezeptor-Gamma-Kette (IL2RG) und die Lysyl-Oxidase like 1 (LOXL1) bei Patientinnen mit Endometriose signifikant verändert sind. Es zeigten sich eine 6,49-fache Erhöhung der Expression von IL2RG und eine 0,06-fache Erniedrigung der LOXL-1-Expression [33]. Der B-Lymphozytenstimulator (BLys) gehört zur Familie der Tumor-Nekrose-Faktor-Liganden, er wird auf Monozyten ex- primiert und verwandelt B-Zellen in reife Plasma-B-Zellen. Er ist essenziell zur Körperabwehr von Infektionen und Kar- zinomen. Er spielt aber auch eine wichtige Rolle bei Autoim- munerkrankungen. Bei Frauen mit Endometriose wurden er- höhte BLys-Proteinwerte aus Blutmakrophagen gefunden [34]. Aufgrund vieler gemeinsamer Eigenschaften mit Autoimmun- erkrankungen wird die Endometriose mehr und mehr in die- sen Formenkreis eingegliedert. So besteht auch ein Zusam- menhang zwischen dem zirkulierenden, antiendometrialen Antikörper (AEA) und der Endometriose. AEA wurde sowohl im Serum als auch in der Peritonealflüssigkeit von Frauen mit Endometriose nachgewiesen. In einer Multicenterstudie wur- de die laparoskopisch diagnostizierte Endometriose mit den Ergebnissen eines AEA-Assays verglichen. Diese Untersuchung wies eine Sensitivität und Spezifität von jeweils 87 % auf. Der AEA-Assay ist jedoch eine aufwändige Prozedur, die nicht einfach in der Routine durchzuführen ist [35]. Allen diesen Markern ist gemeinsam, dass weitere Untersu- chungen durchgeführt werden müssen, um die klinische Ein- satzfähigkeit zu überprüfen. „„„„„ Schlussfolgerung Endometriose ist eine häufig verkannte, chronische, bislang un- heilbare Erkrankung. Tragischerweise vergehen durchschnitt- lich acht Jahre, bis eine Patientin die richtige Diagnose erhält. Die Ursache liegt darin, dass sie eine relativ unbekannte Er- krankung ist und dass es keine pathognomonischen Symptome gibt. Aus diesem Grund beschäftigt sich die Forschung mehr und mehr damit, neue Bluttests für die Diagnose der Endome- triose zu entwickeln. Ein einfach durchzuführender Test wür- de den klinischen Alltag erleichtern und den Zeitdruck, unter dem viele Ärzte heutzutage stehen, reduzieren. Unsere Über- sichtsarbeit fasst die wichtigsten diagnostischen Bluttests für Endometriose zusammen, die bisher jedoch noch nicht für den Routineeinsatz in der Praxis zur Verfügung stehen. Literatur: 1. Husby GK, Haugen RS, Moen MH. Diag- nostic delay in women with pain and en- dometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82: 649–53. 2. Djalali S, Janson D, Agic A, Dogan S, Diedrich K, Hornung D. Qualität der klinischen Diagnose der Endometriose. Geburtsh Frauenheilk 2007; 67: DOI: 10.1055/s-2007-989150. 3. Schenken RS. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of endometriosis. 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