THE ROLE OF MACROAUTOPHAGY IN THE PATHOGENESIS OF ENDOMETRIOSIS

reviews Badlaeva A. S., Asaturova A. V., Tregubova A. V., Pavlovich S. V. ‘The role of macroautophagy in the pathogenesis of endometriosis’   lcmpub.com 3 1 Laboratory and Clinical Medicine. Pharmacy, 2024, Vol. 4, No. 3 РРЕЕФФЕЕРРААТТИИВВННЫЫЕЕ ООББЗЗООРРЫЫ

reviews Обзор УДК 616-091. DOI: 10.14489/lcmp.2024.03.pp.031-039 РРООЛЛЬЬ ММААККРРООААУУТТООФФААГГИИИИ ВВ ППААТТООГГЕЕННЕЕЗЗЕЕ ЭЭННДДООММЕЕТТРРИИООЗЗАА А. С. Бадлаева, А. В. Асатурова, А. В. Трегубова, С. В. Павлович ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В. И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия, [email protected] Резюме. Эндометриоз – распространенное гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием эндометриоидных гетеротопий за пределами полости матки, что выз ывает хронические тазовые боли, дисменорею и бесплодие. Современные исследования указывают на значимую рол ь макроаутофагии в патогенезе эндометриоза, однако механизмы, лежащие в основе изменений база льных уровней аутофагии в эндометриоидных гетеротопиях, остаются недостаточно изученными. Макроаутофагия – это важный процесс клеточного обновления и утилизации поврежденных органелл и белков, в котором ключевую роль играют аутофагосомы и лизосомы. Исследования показывают, что в эндометрии уровни аутофагии варьируют в зависимости от фазы менструального цикла, при этом наиболее выраженная индукция аутофагии наблюдае тся во время секреторной фазы. При эндометриозе в эутопическом эндометрии и в эндометриоидных гетеротопиях наблюдается снижение базальных уровней аутофагии, однако существуют противоречивые д анные. Важную роль в регуляции аутофагии и клеточной пролиферации при эндометриозе играет сигнальный пут ь PI3K/Akt/mTOR, связанный с аутофагией. Также аутофагия влияет на апоптоз, адгезию клеток и их взаимоде йствие с эстрогенами, что делает ее ключевым элементом в понимании патогенеза эндометриоза и потенциальной мишенью для терапевтических вмешательств. Ключевые слова: эндометриоз, аутофагия, аутофагосома, лизосома. Для цитирования: Бадлаева А. С., Асатурова А. В., Трегубова А. В., Павлович С. В. Роль макроаутофагии в патоге- незе эндометриоза // Лабораторн ая и клиническая медицина. Фарма ция. 2024. Т. 4, № 3. С. 31 – 39. DOI: 10.14489/lcmp.2024.03.pp.031-039 Review THE ROLE OF MACROAUTOPHAGY IN THE PATHOGENESIS OF ENDOMETRIOSIS A. S. Badlaeva, A. V. Asaturova, A. V. Tregubova, S. V. Pavlovich National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V. I. Kulakov of the Ministry of Healthcare of Russian Federation, Moscow, Russia

Endometriosis is a common gynecological condition characteriz ed by the presence of e ndometrial-like tissue outside the uterus, causing chronic pelvic pain, dysmenorrhea, and infertility. Recent studies hig hlight the significant role of macroautophagy in the pathogenesis of endometriosis, althoug h the mechanisms underlying the changes in basal autophagy levels in endometriotic lesions remain insufficiently understood. Macroautophagy is a vital cellular process for renewing and recycling damaged organelles and proteins, involving key structures like autophagosomes and lysosomes. Research indicates that autophag y levels in the endometrium var y depending on the menstrual cycle phase, with the most pronounced induction occurring during the secretory phase. In endometriosis, both eutopic endometrium and endometriotic lesions show reduced basal autophagy levels, though there are c onflicting findings. The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway, which is associated with autophagy, plays a crucial ro le in regulating cell prolif eration in endometriosis. Реферативные обзоры Бадлаева А. С., Асатурова А. В., Трегубова А. В., Павлович С. В. «Роль макроаутофагии в патогенезе эндометриоза»   32 Лабораторная и клиническая медицина. Фармация, 2024, том 4, № 3 Additionally, autophagy influences apoptosis, cell adhesion, an d interactions with estrogens, making it a key element in understanding the pathogenesis of endometriosis and a potential target for therapeutic interventions.

endometriosis, autophagy, autophagosome, lysosome. For citation: Badlaeva AS, Asaturova AV, Tregubova AV, Pavlovich SV. The role of macroautophagy in the pathogenesis of endometriosis. Laboratory and Clinical Medicine. Pharmacy. 2024;4(3):31-39. (In Russ). DOI: 10.14489/lcmp.2024.03.pp.031-039 Актуальность. Эндометриоз является распро- страненным гинекологическим заболеванием, ха- рактеризующимся наличием очагов железистого и/или стромального компонента эндометрия за пределами полости матки и вызывающим хрониче- ские тазовые боли, дисменорею и бесплодие [1,2]. В последние годы появляется все больше доказа- тельств значимой роли макроаутофагии в патоге- незе вышеуказанного заболевания, но, несмотря на потенциальную роль аутофагии в развитии эндо- метриоза, специфические изменения базальных уровней аутофагии в очагах эндометриоидных ге- теротопий, а также лежащие в их основе механиз- мы все еще изучены недостаточно. Ключевые механизмы аутофагии. М а к р о - аутофагию можно охарактеризовать как фундамен- тальный процесс обновления поврежденных орга- нелл и белков, задачей которого является утилиза- ция собственных компонентов клетки с последую- щим синтезом энергии, внутриклеточных строи- т е л ь н ы х б е л к о в и н о в ы х ф е р м е н т о в . К л ю ч е в ы м и органеллами данного типа лизосомального протео- лиза являются аутофагосомы и лизосомы [3]. Различают три вида лизосомального протео- лиза, которые являются важными процессами кле- точного гомеостаза – макроаутофагию, микро- аутофагию и шаперон-индуцированную аутофа- гию. Макроаутофагия является превалирующим вариантом аутофагии, который обеспечивает внут- риклеточный гомеостаз как в физиологических ус- ловиях, так и при воздействии на клетку основных факторов стресса – биоэнергетический дефицит, гипоксия, активные формы кислорода [3,4]. Согласно данным последних исследований макроаутофагия состоит из нескольких последова- тельных процессов. Первый этап включает в себя инициацию сборки фагофора и его дальнейшую элонгацию. Фагофор является мембранной струк- турой, в формировании которой de novo м о г у т принимать участие как аппарат Гольджи, эндосо- мы, эндоплазматический ретикулум, митохондрии, так и мембрана самой клетки [5,6]. Первый этап макроаутофагии регулируется при помощи двух цитоплазматических инициа- торных белковых комплексов: комплекс I фос- фоинозитид-3-киназы III класса, состоящий из протеинов, каталитических и регуляторных субъе- диниц (Beclin1, Vps34 и Vps15, Atg14) и комплекс Atg1/ULK1, служащий своеобразным центром сборки мембраны [5,7–9]. В дальнейшем из вновь образованного фаго- фора формируется аутоф агосома, которая пред- ставляет собой двухмембранную структуру. Сборка последней регулируется через две убиквитин- подобные системы конъюгации Аtg12/Аtg5 и LC3 комплекса [5,7–9]. Третьим этапом макроаутофагии является об- разование аутолизосомы за счет слияния аутофа- госомы и лизосомы (одномембранной структуры, отделившейся от аппарата Гольджи и содержащей в просвете кислые гидролитические ферменты). Лиганд-рецепторное взаимодействие и слияние аутофагосомы с лизосомой обеспечивается лизо- сомальными белками (LAMP-2 и RUBICON), а также белками аутофагосомальной мембраны (Rab7 и SNARE) [5,8,9]. Затем в просвете аутоли- зосомы происходит гидролитическое расщепление доставленного субстрата с дальнейшим образова- нием макромолекул, которые вновь поступают в цитоплазму с целью их повторного включения в метаболические процессы клетки [9,10]. Аутофагия в неизмененном эндометрии. Согласно данным послед них исследований в же- лезистом и стромальном компоненте эндометрия отмечаются различные уровни аутофагоцитарной активности в разные фазы менструального цикла. Так, интенсивность окрашивания маркера LC3A (легкая цепь 3А белка, ассоциированного с микро- трубочками 1A/1В), который отражает аутофаго- цитарную активность, варьирует в клетках желе- зистого эпителия и стромальных клетках эндомет- рия на протяжении менструального цикла [11,12]. В работе, опубликованной Choi с соавт. (2012 г.), было показано минимальное цитоплазматическое окрашивание LC3A в железистом и стромальном компоненте эндометрия ранней стадии фазы про- лиферации [13]. В свою очередь, в поздней стадии пролиферации отмечалось нарастание экспрессии аутофагоцитарного маркера LC3A по сравнению с ранней пролиферативной фазой [14]. Однако

reviews Badlaeva A. S., Asaturova A. V., Tregubova A. V., Pavlovich S. V. ‘The role of macroautophagy in the pathogenesis of endometriosis’   lcmpub.com 3 3 Laboratory and Clinical Medicine. Pharmacy, 2024, Vol. 4, No. 3 Рис. 1. Схематичное изображение процесса макроаутофагии 1, 2 – инициация и элонгация фагофора; 3 – формирование аутофагосомы; 4 – слияние аутофагосомы и лизосомы; 5 – формирование аутолизосомы и лизосомальная деградация «цитозольного груза»; 6 – экспорт вновь образованных макромолекул обратно в цитоплазму (оригинальный рисунок, выполненный на он- лайн платформе для создания профессиональных научных иллюстраций Biorender) Fig. 1. Schematic representation of the macroautophagy 1, 2 – initiation and elongation of the phagophore; 3 – formation of an autophagosome; 4 – fusion of an autophagosome and a lysosome; 5 – formation of an autolysosome and lysosomal degradation of the ‘cytosolic cargo’; 6 – export of newly formed macromolecules back into the cytoplasm (original figure made by online Biorender platform for professional scientific figures creation) наиболее выраженная индукция аутофагии отме- чается во время секреторной фазы менструального цикла [13,15]. Пик катаболических процессов в эндометрии наблюдается в поздней стадии фазы секреции – происходит как увеличение количества аутофагосом, так и уровня экспрессии маркеров макроаутофагии [13,16]. Таким образом, предпо- ложительно, индукция аутофагии может происхо- дить под воздействием прогестерона [14]. С дру- гой стороны, исследование Ruiz с соавт. показало противоположные результаты – уровень аутофа- гии в секреторной фазе снижался по сравнению с пролиферативной фазой [15]. Аутофагия в эутопическом эндометрии и очагах эндометриоидных гетеротопий. К а к в интактном, так и в эутопическом эндометрии при наличии у больной очагов эндометриоза наблюда- ется аналогичная индукция аутофагии, которая зависит от фазы менструального цикла [17]. Так в клетках эндометрия в секреторной фазе обнару- живаются более высокие уровни экспрессии мар- керов аутофагии по сравнению с пролиферативной фазой [15,16]. Однако необходимо отметить, что базальные уровни аутофагии в эутопическом эндометрии при эндометриозе несколько снижены в обеих фазах менструального цикла по сравне- нию с нормальным эндометрием [15,16]. Аналогичные изменения наблюдались и в ге- теротопических очагах. Ruiz с соавт. [15] выявили снижение уровня аутофагии в железистом и стро- мальном компоненте эндометриоидных гетерото- пий и в фолликулярной, и в лютеиновой фазе цик- ла. Тем не менее, в работе Allavena G. с соавт. были продемонстрированы противоположные данные, свидетельствующие о значительной индукции ау- тофагии в эндометриоидных кистах яичников по сравнению с эутопическим эндометрием пациен- ток с эндометриозом или у здоровых женщин [18]. Полученные результаты могут быть обуслов- лены стимуляцией аутофагии из-за постоянного воздействия окислительного стресса с высоким уровнем редокс-активных металлов и гемоксиге- назы-1 [19–21]. Кроме того, в эндометриоидных кистах яичников и в культуре клеток наблюдалась утрата главного индуктора апоптоза р53 [22,23], что также может индуцировать аутофагию через Реферативные обзоры Бадлаева А. С., Асатурова А. В., Трегубова А. В., Павлович С. В. «Роль макроаутофагии в патогенезе эндометриоза»   34 Лабораторная и клиническая медицина. Фармация, 2024, том 4, № 3 регуляцию комплекса Atg1/ULK1 [24,25]. Повы- шенные уровни вышеописанного типа лизосо- мального протеолиза могут быть обусловлены активацией HIF-зависимого пути из-за прогрес- сирующей гипоксии, что подтверждается повы- шенными уровнями экспрессии HIF-1α (индуци- руемый гипоксией фактор 1α) в очагах эндомет- риоза [26,27]. Аутофагия и клеточная пролиферация при эндометриозе. За последние несколько лет было показано, что клетки гетеротопического эндомет- рия характеризуются аберрантной пролиферацией в ответ на соответствующие стимулы [28]. Важную роль в регуляции пролиферации клеток и их выжи- вании в очагах эндометриоидных гетеротопий, ве- роятно, играет сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR, связанный с аутофагией [29,30]. Основной его компонент – киназа mTOR – осуществляет свою регуляторную функцию путем фосфорилирования различных белков, участвующих в процессе ауто- фагии, и выступает основным супрессором ауто- фагии [31]. Так, у мышей, получающих ингибито- ры пути PI3K/Akt/mTOR, скорость пролиферации клеток эндометрия значительно снижалась [32]. В свою очередь, подавление активности аутофагии с помощью гомеостатического хемокина CXCL12 в исследовании in vitro приводила к повышенной пролиферации клеток гетеротопического эндомет- рия [16]. Аутофагия и апоптоз при эндометриозе. Согласно результатам последних исследований, апоптоз играет важную роль в формировании оча- гов эндометриоидных гетеротопий. Белок- супрессор р53, который подавляет пролиферацию клеток и индуцирует апоптотическую гибель кле- ток [23,24], а также ингибирующий апоптотиче- скую гибель клеток онкопротеин Bcl-2 [33,34] мо- гут быть рассмотрены как одни из ключевых бел- ков в патогенезе эндометриоза. Существует тесное взаимодействие между аутофагией и апопто- зом [17]. Аутофагия направлена на лизосомальную деградацию апоптотических телец [35], а индук- ция аутофагии, в том числе посредством ингиби- рования пути mTOR, оказывает проапоптотиче- ский эффект на клетки эндометрия, поскольку на- копление аутофагосом способствует апоптозу за с ч е т у в е л и ч е н и я с о о т н о ш е н и я B a x / B c l - 2 с п о с л е - дующей активацией каспаз [13,14]. Аутофагия и адгезия при эндометриозе. Было показано, что сигнальные пути MAPK/ERK и PI3K/Akt/mTOR участвуют в адгезии клеток ге- теротопического эндометрия. Это происходит за с ч е т м о л е к у л к л е т о ч н о й а д г е з и и , а т а к ж е п о с р е д - ством регуляции процессов синтеза и деградации внеклеточного матрикса через матриксные метал- лопротеиназы/тканевые ингибиторы матриксной металлопротеиназы, регуляции экспрессии факто- ра роста эндотелия сосуд ов (VEGF) [36,37]. Акти- вация вышеупомянутых путей приводит к сниже- нию активности аутофагии, деградации внекле- точного матрикса и обра зованию новых кровенос- ных сосудов, что в конечном итоге способствует эпителиально-мезенхимальному переходу, адгезии и выживанию гетеропического эндометрия при эндометриозе [36]. Аутофагия и стероидные половые гормо- ны. Передача сигналов эстрогена играет решаю- щую роль в патогенезе эндометриоза за счет сти- муляции пролиферации, инвазии и миграции кле- ток эндометрия [38]. Клетки гетеротопического эндометрия характеризуются измененным набо- ром рецепторов стероидных гормонов по сравне- нию с нормальным эндометрием (уровень рецеп- тора эстрогена α значительно повышается, в то время как уровень рецептора прогестерона сни- жен) и аномальной реакцией на них. Это способст- вует нарушению регуляции аутофагии [14]. Напри- мер, повышение экспрессии эстрогена α подавляет аутофагию за счет усиления передачи сигналов в комплексе лиганд-рецептор CXCL12/CXCR4 (рис. 2 ) [ 1 6 ] . В н а с т о я щ е е в р е м я д о к а з а н о , ч т о PI3K/Akt/mTOR является эстроген-зависимым сигналингом, играющим ключевую роль в опосре- дованном воздействии эстрогена на активность аутофагии [39]. Например, эстроген может напря- мую связываться с PI3K, что способствует ее фос- форилированию и последующей стимуляции вы- шеописанного сигнального пути (рис. 2) [38]. С другой стороны, каталитический комплекс mTOR может стимулировать транскрипционную активность эстрогена через рибосомальную про- теинкиназу S6K1 и фосфорилирование рецептора эстрогена (рис. 2) [38]. Таким образом, между эст- рогеном и аутофагией имеется отрицательная обратная связь, которая реализуется с помощью хемокин-опосредованного механизма, а также ки- назой mTOR. В отношении взаимосвязи между прогестеро- ном и айтофагией существуют противоречивые данные. В более ранних исследованиях, опублико- ванных Cornillie F. J. с соавт. [40,41], было обна- ружено увеличение активности аутофагии после лечения эндометриоза антипрогестином гестрино- ном. Однако недавно было высказано предполо- жение, что низкий уровень прогестерона приводит к снижению активности аутофагии в эктопических очагах у пациенток с эндометриозом, поскольку лечение прогестинами, в частности диегногестом, подавляет PI3K/AKТ/mTOR-сигнальный путь, и, следовательно, индуцирует аутофагию [42,43].

reviews Badlaeva A. S., Asaturova A. V., Tregubova A. V., Pavlovich S. V. ‘The role of macroautophagy in the pathogenesis of endometriosis’   lcmpub.com 3 5 Laboratory and Clinical Medicine. Pharmacy, 2024, Vol. 4, No. 3 Рис. 2. Перекрестное взаимодействие между эстрогеном, хемокиновым комплексом лиганд-рецептор CXCL12/CXCR4 и PI3K/Akt/mTOR сигналингом: 1 – усиление передачи сигнала в комплексе лиганд-рецептор CXCL12/CXCR4 через эстроген α; 2 – фосфорилиро- вание PI3K через активацию эстрогенового рецептора; 3 – стимуляция рецептора эстрогена через mTOR и рибосо- мальную протеинкиназу S6K1 (оригинальный рисунок, выполненный на онлайн платформе для создания профессиональных научных иллюстраций Biorender) Fig. 2. Crosstalk between estrogen, the CXCL12/CXCR4 ligand-receptor chemokine complex, and PI3K/Akt/mTOR signaling: 1 – increased signal transmission in the CXCL12/CXCR4 ligand-receptor complex through estrogen α; 2 – phosphorylation of PI3K through activation of the estrogen receptor; 3 – stimulation of the estrogen receptor through mTOR and ribosomal protein kinase S6K1 (original figure made by on-line Biorender platform for professional scientific figures creation) Заключение. В п о с л е д н и е г о д ы в с е б о л ь ш е и с с л е д о в а н и й п о с в я щ е н о и з у ч е н и ю в л и я н и я с и г - нальных путей, участвующих в аутофагии, на раз- витие эндометриоза. Научные данные о базальных уровнях основных маркеров этого типа аутофагии в клетках эутотопического и гетеротопического эндометрия представлены в небольшом количест- в е и н е р е д к о д е м о н с т р и р у ю т п р о т и в о р е ч и в ы е результаты. В этой связи дальнейшие исследова- ния, посвященные изучению активности и меха- низмов аутофагии в патогенезе эндометриоза, представляются крайне актуальными. Более де- тальное изучение роли макроаутофагии в патоге- незе эндометриоза может быть перспективным направлением для разработки таргетной терапии заболевания. Список литературы 1. Parazzini F., Esposito G., Tozzi L., et al. Epidemi- ology of endometriosis and its comorbidities // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017. N209. P. 3-7. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.04.021 2. Кришталь З.О., Магнаева А.С., Асатурова А.В., и др. Морфофункциональные и патогенетические аспекты колоректального эндометриоза // Акушерство и гинеколо- гия. 2022. №10. С. 28-36. DOI: 10.18565/aig.2022.10.28-36 3. Joshi V., Upadhyay A., Prajapati V.K., et al. How autophagy can restore proteostasis defects in multiple diseases? // Med Res Rev. 2020. N4. P. 1385-1439. DOI: 10.1002/med.21662 4. Cao W., Li J., Yang K., et al. An overview of autophagy: Mechanism, regulation and research progress // Bull Cancer. 2021 N108(3). P. 304-322. DOI: 10.1016/j.bulcan.2020.11.004 5. Nakatogawa H. Mechanisms governing autophagosome biogenesis // Nat Rev Mol Cell Biol. 2020. N21(8). P. 439-458. DOI: 10.1038/s41580-020-0241-0 6. Walker S.A., Ktistakis N.T. Autophagosome Biogenesis Machinery // J Mol Biol. 2020. N432(8). P. 2449-2461. DOI: 10.1016/j.jmb.2019.10.027 7. Nakamura S., Yoshimori T. Autophagy and Longevity // Mol Cells. 2018. N41(1). P. 65-72. DOI: 10.14348/molcells.2018.2333 8. Garza-Lombó C., Pappa A., Panayiotidis M., et al. Redox Homeostasis, Oxidative Stress and Mitophagy // Mitochondrion. 2020. N51. P. 105-117. DOI: 10.1016/ j.mito.2020.01.002 9. Walker S.A., Ktistakis N.T. Autophagosome Biogen- esis Machinery // J Mol Biol. 2020. N432(8). P. 2449-2461. DOI: 10.1016/j.jmb.2019.10.027 Реферативные обзоры Бадлаева А. С., Асатурова А. В., Трегубова А. В., Павлович С. В. «Роль макроаутофагии в патогенезе эндометриоза»   36 Лабораторная и клиническая медицина. Фармация, 2024, том 4, № 3 10. Mizushima N., Levine B. Autophagy in human diseases // N Engl J Med. 2020. N383(16). P. 1564-1576. DOI: 10.1056/NEJMra2022774 11. Kanzawa T., Germano I.M., Komata T., et al. Role of autophagy in temozolomide-induced cytotoxicity for malignant glioma cells // Cell Death Differ. 2004. N11(4). P. 448-457. DOI: 10.1038/sj.cdd.4401359 12. N a r a A . , M i z u s h i m a N . , Y a m a m o t o A . , e t a l . SKD1 AAA ATPase dependent endosomal transport is in- volved in autolysosome formation // Cell Struct Funct. 2002. N27(1). P. 29-37. DOI: 10.1247/csf.27.29 13. Choi J., Jo M., Lee E., et al. The role of autophagy in human endometrium // Biol Reprod. 2012. N 86(3). P. 70. DOI: 10.1095/biolreprod.111.096206 14. Choi J., Jo M., Lee E., et al. Differential induction of autophagy by mTOR is associated with abnormal apop- tosis in ovarian endometriotic cysts // Mol Hum Reprod. 2014. N20(4). P. 309-317. DOI: 10.1093/molehr/gat091 15. R u i z A . , R o c k f i e l d S . , T a r a n N . , e t a l . E f f e c t o f hydroxychloroquine and characterization of autophagy in a mouse model of endometriosis // Cell Death Dis. 2016. N7(1). DOI: 10.1038/cddis.2015.361 16. Mei J., Zhu X. Y., Jin L. P., et al. Estrogen pro- motes the survival of human secretory phase endometrial stromal cells via CXCL12/CXCR4 up-regulation-mediated autophagy inhibition // Hum Reprod. 2015. N30(7). P.1677-1689. DOI: 10.1093/humrep/dev100 17. Yang H.L., Mei J., Chang K.K., et al. Autophagy in endometriosis // Am J Transl Res. 2017. N9(11). P. 4707-4725. 18. Allavena G., Carrarelli P., Del Bello B., et al. Autophagy is upregulated in ovarian endometriosis: a pos- sible interplay with p53 and heme oxygenase-1 // Fertil Steril. 2015. N103(5). P. 1244-51.e1. DOI: 10.1016/ j.fertnstert.2015.02.007 19. Soares M.P., Bach F.H. Heme oxygenase-1: from biology to therapeutic potential // Trends Mol Med. 2009. N15(2). P. 50-58. DOI: 10.1016/j.molmed.2008.12.004 20. Ryter S.W. Heme oxygenase-1/carbon monoxide as modulators of autophagy and inflammation // Arch Biochem Biophys. 2019. N678. P. 108186. DOI: 10.1016/j.abb. 2019.108186 21. Wang H., Cheng Q., Bao L., et al. Cytoprotective role of heme oxygenase-1 in cancer chemoresistance: focus on antioxidant, antiapoptotic, and pro-autophagy properties // Antioxidants (Basel). 2023. N12(6). P. 1217. DOI: 10.3390/antiox12061217 22. Sang L., Fang Q.J., Zhao X.B. A research on the protein expression of p53, p16, and MDM2 in endometrio- sis // Medicine (Baltimore). 2019. N98(14). P. e14776. DOI: 10.1097/MD.0000000000014776 23. D u a n R . , W a n g Y . , L i n A . , e t a l . E x p r e s s i o n o f nm23-H1, p53, and integrin β1 in endometriosis and their clinical significance // Int J Clin Exp Pathol. 2020. N13(5). P. 1024-1029. 24. Tasdemir E., Maiuri M. C., Galluzzi L., et al. Reg- ulation of autophagy by cytoplasmic p53 // Nat Cell Biol. 2008. N10(6). P. 676-687. DOI: 10.1038/ncb1730 25. Morselli E., Shen S., Ruckenstuhl C., et al. p53 in- hibits autophagy by interacting with the human ortholog of yeast Atg17, RB1CC1/FIP200 // Cell Cycle. 2011. N10(16). P. 2763-2769. DOI: 10.4161/cc.10.16.16868 26. Liu H., Zhang Z., Xiong W., et al. HIF-1α pro- motes cells migration and invasion by upregulating autoph- agy in endometriosis // Reproduction . 2017. N153(6). P. 809-820. DOI: 10.1530/REP-16-0643 27. Pang C., Wu Z., Xu X., et al. Paeonol alleviates migration and invasion of endometrial stromal cells by re- ducing HIF-1α-regulated autophagy in endometriosis // Front Biosci (Landmark Ed). 2021. N26(9). P. 485-495. DOI: 10.52586/4961 28. Nasu K., Nishida M., Kawano Y., et al. Aberrant expression of apoptosis-related molecules in endometriosis: a possible mechanism underlying the pathogenesis of en- dometriosis // Reprod Sci . 2011. N18(3). P. 206-218. DOI: 10.1177/1933719110392059 29. Driva T.S., Schatz C., Haybaeck J. Endometriosis- associated ovarian carci nomas: how PI3K/AKT/mTOR pathway affects their pathogenesis // Biomolecules. 2023. N13(8). P. 1253. DOI: 10.3390/biom13081253 30. Kim T.H., Yu Y., Luo L., et al. Activated AKT pathway promotes establishment of endomet- riosis // Endocrinology . 2014. N155(5). P. 1921-1930. DOI: 10.1210/en.2013-1951 31. Адамян Л.В., Асатурова А.В., Степанян А.А., и др. Роль механизмов аноикиса и аутофагии в патогенезе эн- дометриоза (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2017. №23(4). C. 81-86. DOI: 10.17116/repro201723481-86 32. Leconte M., Nicco C., N g ô C . , e t a l . T h e mTOR/AKT inhibitor temsirolimus prevents deep infiltrat- ing endometriosis in mice // Am J Pathol. 2011. N179(2). P.880-889. DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.04.020 33. Hardwick J. ., Soane L. Multiple functions of BCL-2 family proteins // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013. N5(2). P. a008722. DOI: 10.1101/cshperspect.a008722 34. Harada T., Taniguchi F., Izawa M., et al. Apoptosis and endometriosis // Front Biosci. 2007. N12. P. 3140-3151. DOI: 10.2741/2302 35. Xi H., Wang S., Wang B., et al. The role of inter- action between autophagy and apoptosis in tumorige- nesis (Review) // Oncol Rep. 2022. N48(6). P. 208. DOI: 10.3892/or.2022.8423 36. Makker A., Goel M. M., Das V., et al. PI3K-Akt- mTOR and MAPK signaling pathways in polycystic ovari- an syndrome, uterine leiomy omas and endometriosis: an update // Gynecol Endocrinol. 2012. N28(3). P. 175-181. DOI: 10.3109/09513590.2011.583955 37. L i Q . , L i Z . , L u o T . , e t a l . Targeting the PI3K/AKT/mTOR and RAF/MEK/ERK pathways for cancer therapy // Mol Biomed. 2022. N3(1). P. 47. DOI: 10.1186/s43556-022-00110-2 38. Driva T.S., Schatz C., Sobočan M., et al. The role of mTOR and eIF signaling in benign endometrial diseases // Int J Mol Sci. 2022. N23(7). P. 3416. DOI: 10.3390/ijms23073416 39. Park J., Shin H., Song H., et al. Autophagic regula- tion in steroid hormone-responsive systems // Steroids. 2016. N115. P. 177-181. DOI: 10.1016/j.steroids.2016.09.011

reviews Badlaeva A. S., Asaturova A. V., Tregubova A. V., Pavlovich S. V. ‘The role of macroautophagy in the pathogenesis of endometriosis’   lcmpub.com 3 7 Laboratory and Clinical Medicine. Pharmacy, 2024, Vol. 4, No. 3 40. Cornillie F.J., Vasquez G., Brosens I. The response of human endometriotic implants to the anti-progesterone steroid R 2323: a histologic and ultrastructural study // Pathol Res Pract. 1985. N180(6). P. 647-655. DOI: 10.1016/S0344-0338(85)80044-3 41. Cornillie F.J., Brosens I.A., Vasquez G., et al. His- tologic and ultrastructural changes in human endometriotic i m p l a n t s t r e a t e d w i t h t h e antiprogesterone steroid ethylnorgestrienone (gestrinone) during 2 months // Int J Gynecol Pathol. 1986. N5. P. 95-109. 42. Choi J., Jo M., Lee E., et al. Dienogest enhances au- tophagy induction in endometriotic cells by impairing activa- tion of AKT, ERK1/2, and mTOR // Fertil Steril. 2015. N104. P. 655-664. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.05.020 43. Думановская М.Р., Табе ева Г.И., Иваннико- ва Ю.А., и др. Возможности современной фармакоте- рапии эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2023. №2. С. 38-45.

1. Parazzini F, Esposito G, Tozzi L, et al. Epidemiol- ogy of endometriosis and its comorbidities. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;209:3-7. DOI: 10.1016/j.ejogrb. 2016.04.021 2. Krishtal ZO, Magnaeva AS, Asaturova AV, et al. Morphofunctional and pathogenetic aspects of colorectal endometriosis. Akusherstvo I ginekologia . (In Russ). 2022;10:28-36. DOI: 10.18565/aig.2022.10.28-36 3. Joshi V, Upadhyay A, Prajapati VK, et al. How au- tophagy can restore proteostasis defects in multiple diseases? Med Res Rev. 2020;4:1385-439. DOI: 10.1002/med.21662 4. Cao W, Li J, Yang K, et al. An overview of autopha- gy: Mechanism, regulation and research progress. Bull Cancer. 2021;108(3):304-22. DOI: 10.1016/j.bulcan.2020.11.004 5. Nakatogawa H. Mechanisms governing autophagosome biogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol . 2020;21(8):439-58. DOI: 10.1038/s41580-020-0241-0 6. Walker SA, Ktistakis NT. Autophagosome Biogenesis Machinery. J Mol Biol . 2020;432(8):2449-61. DOI: 10.1016/j.jmb.2019.10.027 7. Nakamura S, Yoshimori T. Autophagy and Lon- gevity. Mol Cells . 2018;41(1):65-72. DOI: 10.14348/ molcells.2018.2333 8. Garza-Lombó C, Pappa A, Panayiotidis M, et al. Re- dox Homeostasis, Oxidative Stress and Mitophagy. Mitochon- drion. 2020;51:105-17. DOI: 10.1016/j.mito.2020.01.002 9. Walker SA, Ktistakis NT. Autophagosome Bio- genesis Machinery. J Mol Biol . 2020;432(8):2449-61. DOI: 10.1016/j.jmb.2019.10.027 10. Mizushima N, Levine B. Autophagy in Human Diseases. N Engl J Med . 2020;383(16):1564-76. DOI: 10.1056/NEJMra2022774 11. Kanzawa T, Germano IM, Komata T, et al. Role of autophagy in temozolomide-induced cytotoxicity for ma- lignant glioma cells. Cell Death Differ. 2004;11(4):448-57. DOI: 10.1038/sj.cdd.4401359 12. Nara A, Mizushima N, Yamamoto A, et al. SKD1 AAA ATPase dependent endosomal transport is involved in autolysosome formation. Cell Struct Funct. 2002;27(1):29-37. DOI: 10.1247/csf.27.29 13. Choi J, Jo M, Lee E, et al. The role of autophagy in human endometrium. Biol Reprod. 2012;86(3):70. DOI: 10.1095/biolreprod.111.096206 14. Choi J, Jo M, Lee E, et al. Differential induction of autophagy by mTOR is associated with abnormal apoptosis in ovarian endometriotic cysts. Mol Hum Reprod . 2014;20(4):309-17. DOI: 10.1093/molehr/gat091 15. Ruiz A, Rockfield S, Taran N, et al. Effect of hydroxychloroquine and characterization of autophagy in a mouse model of endometriosis. Cell Death Dis. 2016;7(1). DOI: 10.1038/cddis.2015.361 16. M e i J , Z h u X Y , J i n L P , e t a l . E s t r o g e n p r o m o t e s the survival of human secretor y phase endometrial stromal cells via CXCL12/CXCR4 up-regulation-mediated autoph- agy inhibition. Hum Reprod. 2 015;30(7):1677-89. DOI: 10.1093/humrep/dev100 17. Y a n g H L , M e i J , C ha n g K K , e t a l . A ut o ph a gy i n endometriosis. Am J Transl Res. 2017;9(11):4707-25. 18. Allavena G, Carrarelli P, Del Bello B, et al. Au- tophagy is upregulated in ovarian endometriosis: a possible interplay with p53 and heme oxygenase-1. Fertil Steril. 2015;103(5):1244-51.e1. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.02.007 19. Soares MP, Bach FH. Heme oxygenase-1: from biology to therapeutic potential. Trends Mol Med. 2009;15(2):50-58. DOI: 10.1016/j.molmed.2008.12.004 20. Ryter SW. Heme oxygenase-1/carbon monoxide as modulators of autophagy and inflammation. Arch Biochem Biophys. 2019;678:108186. DOI: 10.1016/j.abb.2019.108186 21. W a n g H , C h e n g Q , B a o L , e t a l . C y t o p r o t e c t i v e Role of Heme Oxygenase-1 in Cancer Chemoresistance: Focus on Antioxidant, Antiapoptotic, and Pro-Autophagy Properties. Antioxidants (Basel). 2023;12(6):1217. DOI: 10.3390/antiox12061217 22. Sang L, Fang QJ, Zhao XB. A research on the pro- tein expression of p53, p16, and MDM2 in endometriosis. Medicine (Baltimore). 2019;98(14):e14776. DOI: 10.1097/ MD.0000000000014776 23. Duan R, Wang Y, Lin A, et al. Expression of nm23- H1, p53, and integrin β1 in endometriosis and their clinical significance. Int J Clin Exp Pathol. 2020;13(5):1024-1029. 24. Tasdemir E, Maiuri MC, Galluzzi L, et al. Regula- tion of autophagy by cytoplasmic p53. Nat Cell Biol. 2008;10(6):676-87. DOI: 10.1038/ncb1730 25. Morselli E, Shen S, Ruckenstuhl C, et al. p53 inhib- its autophagy by interacting with the human ortholog of yeast Atg17, RB1CC1/FIP200. Cell Cycle . 2011;10(16):2763-9. DOI: 10.4161/cc.10.16.16868 26. Liu H, Zhang Z, Xiong W, et al. HIF-1α promotes cells migration and invasion by upregulating autophagy in endometriosis. Reproduction. 2017;153(6):809-20. DOI: 10.1530/REP-16-0643 27. Pang C, Wu Z, Xu X, et al. Paeonol alleviates mi- gration and invasion of endometrial stromal cells by reducing HIF-1α-regulated autophagy in endometriosis. Front Biosci (Landmark Ed). 2021;26(9):485-95. DOI: 10.52586/4961 28. Nasu K, Nishida M, Kawano Y, et al. Aberrant ex- pression of apoptosis-related molecules in endometriosis: a possible mechanism underlying the pathogenesis Реферативные обзоры Бадлаева А. С., Асатурова А. В., Трегубова А. В., Павлович С. В. «Роль макроаутофагии в патогенезе эндометриоза»   38 Лабораторная и клиническая медицина. Фармация, 2024, том 4, № 3 of endometriosis. Reprod Sci. 2011;18(3):206-18. DOI: 10.1177/1933719110392059 29. Driva TS, Schatz C, Haybaeck J. Endometriosis- associated ovarian carci nomas: how PI3K/AKT/mTOR pathway affects their pathogenesis. Biomolecules. 2023;13(8):1253. DOI: 10.3390/biom13081253 30. Kim TH, Yu Y, Luo L, et al. Activated AKT path- way promotes establishment of endometriosis. Endocrinolo- gy. 2014;155(5):1921-30. DOI: 10.1210/en.2013-1951 31. Adamyan LV, Asaturova AV, Stepanian AA, и др. The role of the mechanisms of anoikis and autophagy in the pathogenesis of endometriosis (a review). Problemy reproduktsii. 2017;23(4):81-6. (In Russ). DOI: 10.17116/ repro201723481-86 32. Leconte M, Nicco C, Ngô C, et al. The mTOR/AKT inhibitor temsirolimus prevents deep infiltrating endometriosis in mice. Am J Pathol . 2011;179(2):880-9. DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.04.020 33. Hardwick JM, Soane L. Multiple functions of BCL-2 family proteins. Cold Spring Harb Perspect Biol . 2013;5(2):a008722. DOI: 10.1101/cshperspect.a008722 34. Harada T, Taniguchi F, Izawa M, et al. Apoptosis and endometriosis. Front Biosci. 2007;12:3140-51. DOI: 10.2741/2302 35. Xi H, Wang S, Wang B, et al. The role of interac- tion between autophagy and apoptosis in tumorigenesis (Review). Oncol Rep . 2022;48(6):208. DOI: 10.3892/or. 2022.8423 36. M a k k e r A , G o e l M M , D a s V , e t a l . PI3K-Akt- mTOR and MAPK signaling pathways in polycystic ovari- an syndrome, uterine leiomy omas and endometriosis: an update. Gynecol Endocrinol. 2012;28(3):175-81. DOI: 10.3109/09513590.2011.583955 37. Li Q, Li Z, Luo T, et al. Targeting the PI3K/AKT/mTOR and RAF/MEK/ERK pathways for can- cer therapy. Mol Biomed . 2022;3(1):47. DOI: 10.1186/ s43556-022-00110-2 38. Driva TS, Schatz C, Sobočan M, et al. The Role of mTOR and eIF Signaling in Benign Endometrial Diseases. Int J Mol Sci . 2022;23(7):3416. DOI: 10.3390/ ijms23073416 39. Park J, Shin H, Song H, et al. Autophagic regula- tion in steroid hormone-responsive systems. Steroids. 2016;115:177-81. DOI: 10.1016/j.steroids.2016.09.011 40. Cornillie FJ, Vasquez G, Brosens I. The response of human endometriotic implants to the anti-progesterone steroid R 2323: a histologic and ultrastructural study. Pathol Res Pract . 1985;180(6):647-55. DOI: 10.1016/ S0344-0338(85)80044-3 41. Cornillie FJ, Brosens IA, Vasquez G, et al. Histo- logic and ultrastructural changes in human endometriotic i m p l a n t s t r e a t e d w i t h t h e antiprogesterone steroid ethylnorgestrienone (gestrinone) during 2 months. Int J Gynecol Pathol. 1986;5:95-109. 42. Choi J, Jo M, Lee E, et al. Dienogest enhances au- tophagy induction in endometriotic cells by impairing acti- vation of AKT, ERK1/2, and mTOR. Fertil Steril. 2015;104:655-64. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.05.020 43. Dumanovskaya MR, Tabeeva GI, Ivannikova UA, et al. Opportunities of contemporary endoemtriosis phar- macotherapy. Akusherstvo I gynecologia ( I n R u s s ) . 2023;2:38-45. DOI: 10.18565/aig.2022.293 Поступила в редакцию / Received 28.05.2024 Принята к публикации / Accepted 01.08.2024 Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Обзор литературы поддержан Правительством РФ. Работа выполнена в рамках государственно- го задания ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» (№ 122020900125-8). Financing. The study was conducted with support of Government assignment (№ 122020900125-8). Вклад авторов. Разработка концепции и дизайна статьи – А. В. Асатурова, А. С. Бадлаева, А. В. Трегубова, С. В. Павлович; написа- н и е р е з ю м е н а р у с с к о м и н а а н г л и й с к о м – А . В . А с а т у р о в а , А . С . Бадлаева; сбор и компиляция материалов – А. В. Асатурова, А. С. Бадлаева, А. В. Трегубова; оформление статьи по правилам для авторов – А. С. Бадлаева. Authorsʼ contributions. Concept and design development – A. V. Asaturova, A. S. Badlaev a, A. V. Tregubova, S. V. Pavlovich; writing an abstract i n R u s s i a n a n d E n g l i s h l a n g u a g e s – A . V . A s a t u r o v a , A . S . B a d l aeva; collection and compilation of materials – A. V. Asaturova, A. S. Badlaeva, A. V. Tregubova; formatting the manu script according to the journal guidelines – A. S. Badlaeva.

reviews Badlaeva A. S., Asaturova A. V., Tregubova A. V., Pavlovich S. V. ‘The role of macroautophagy in the pathogenesis of endometriosis’   lcmpub.com 3 9 Laboratory and Clinical Medicine. Pharmacy, 2024, Vol. 4, No. 3 Сведения об авторах / Information about authors Алина Станиславовна Бадлаева – к.м.н., н.с., врач-патологоанатом 1-го патологоанатомическо- го отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В. И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия. Alina S Badlaeva – PhD, scientific researcher, pathologist, FSBI 'National Medi cal Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perin atology Named After Academician V. I. Kulakov' Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia. E-mail: [email protected]. ORCID: 0000-0001-5223-9767 Александра Вячеславовна Асатурова – д.м.н., заведующий 1-м патологоанатомическим отделением ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В. И. Кулакова» Министе рства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия. Aleksandra V. Asaturova – head of the 1st pathology department, PhD, FSBI 'National Me dical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology Nam ed After Academician V. I. Kulakov' Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia. E-mail: [email protected]. SPIN РИНЦ: 595751 ORCID: 0000-0001-8739-5209 Анна Васильевна Трегубова – м.н.с., врач-патологоанатом 1-го патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В. И. Кулакова» Министер ства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия. Anna V Tregubova – junior researcher, pathologist, FSBI 'National Medical Resea rch Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology Named After Academi cian V. I. Kulakov' Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia. E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0003-4601-1330 Станислав Владиславович Павлович – к . м . н . , д о ц е н т , у ч е н ы й с е к р е т а р ь Ф Г Б У « Н М И Ц А Г П им. академика В. И. Кулакова» Министерства здравоохранения Росс ийской Федерации, Москва, Россия. Stanislav V. Pavlovich – scientific secretary, PhD, FSBI 'National Medical Research C enter for Obstetrics, Gynecology and Perinatology Named After Academi cian V. I. Kulakov' Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia. E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0002-1313-7079