Treatment of Endometriosis with Non-Hormonal Agents: Review

TurkiyeKlinikleriJGynecolObst2016;26(3) 160 EndometriyozisteHormonalOlmayan YeniİlaçKullanımları ÖÖZZEETT Endometriyozis; endometriyal stromal ve glandüler dokuların uterin kavitenin dışında yer - leşmesi olarak tanımlanır. Reprodüktif dönemdeki kadınların %10-15’inde görülür. Dismenore, disparoni, kronik pelvik ağrı ve infertilite; endometriyoziste sık karşılaşılan semptomlardır. Östro - jen, endometriyum dokusunun proliferasyonunda rol oynayan hormon olup, endometriyozis de östrojene bağımlı bir hastalıktır. Bu nedenle medikal tedavi protokolünün amacı östrojen üretimi- nin azaltılmasına yöneliktir. Endometriyozisin tedavisinde uzun süre kullanılan GnRH analogları ve progesteron gibi hormonal ilaçlar da östrojen üretimini azaltarak etki gösterirler. Son yıllarda en - dometriyozis tedavisinde kullanıma girmiş ve hormonal olmayan ilaçların da östrojen aktivitesini azaltarak etki ettiği bilinmektedir. Aromataz enzim inhibitörleri östrojen sentezini engelleyerek etki gösterirken, selektif modülatörleri ise östrojen ile reseptör düzeyinde yarışarak östrojenin et - kisini bloke eder. Endometriyoziste görülen kronik inflamasyonun patofizyolojisinde, peritoneal dokularda aktive olmuş makrofaj sayısındaki artış ve immün hücre fonksiyonlarındaki değişiklik - ler temel nedeni oluşturmaktadır. Bu değişiklikler sonucunda büyüme faktörleri ve sitokinler gibi çeşitli lokal maddeler salgılanmaktadır. Salgılanan bu lokal maddeler de, yeni vasküler yapıların oluşmasına ve hücrelerin proliferasyonuna neden olmaktadır. Endometriyotik dokularda vasküler yapıların oluşumunu ve hücrelerin çoğalmasını inhibe eden yeni ajanların endometriyozis tedavi- sinde kullanımı konusu deneysel aşamadadır. Bu çalışmada, endometriyozis tedavisinde, literatürde yer alan hormonal olmayan yeni ilaçlar ve deneysel olarak araştırılan ajanların kullanımının göz - den geçirilmesi amaçlanmıştır. AAnnaahh ttaarr KKee llii mmee lleerr::Pelvik ağrı; östrojenler; aromataz inhibitörleri AABBSS TT RRAACCTT Endometriosis is described as the presence of endometrial glandular and stromal tissue outside the uterine cavity. It affects 10-15% of women of reproductive age. Dysmenorrhea, chronic pelvic pain and infertility symptoms are frequently seen in women with endometriosis. En - dometriosis is an estrogen dependent disease. Estrogen has an important role in proliferation of cells in the endometriotic tissue. For this reason, medical treatment of endometriosis is mainly based on reducing intrensic estrogen. Hormonal treatment with progesterons, GnRh-analogues have been used for this reason for a long time. Recently, alternative non-hormonal treatment modalities that decrease the intrensic estrogen activity have emerged. Aromataze inhibitors can be used in order to decrease estrogen synthesis while estrogenic activity can be blocked using selec - tive estrogen modulators that compete with estrogen at the receptor level. Other underlying patho - physiologies in endometriosis are altered immune cell function and increase in the number of activated macrophage cells in the peritoneal tissue as a prominent characteristic feature of chronic inflammation. This alterations lead to secretion of local substances such as growth factors, cytokines that lead to cell proliferation and new vascularization. The drugs that inhibit vascular endothelial growth factors and cell proliferation are used in experimental studies for treatment of endometriosis. The purpose of this review, is to discuss the new medical non-hormonal treatment modalities and experimental drugs that are used in treatment of endometriosis. KKeeyy WW oorrddss:: Pelvic pain; estrogens; aromatase inhibitors TT uurrkkiiyyee KKlliinniikklleerrii JJ GGyynneeccooll OObbsstt 22001166;;2266((33))::116600--77 Şafak ÖZDEMİRCİ,a Berna DİLBAZ a aKadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara Ge liş Ta ri hi/Re ce i ved: 05.11.2014 Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: 07.01.2015 Ya zış ma Ad re si/Cor res pon den ce: Şafak ÖZDEMİRCİ Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Ankara, TÜRKİYE/TURKEY [email protected] doi: 10.5336/gynobstet.2014-41873 Cop yright © 2016 by Tür ki ye Kli nik le ri DERLEME Şafak ÖZDEMİRCİ ve ark. ENDOMETRİYOZİSTE HORMON AL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) 161 E ndometriyozis ;endometriyum glandüler ve stromal dokusunun uterus dışında yerleş - mesi olarak tanımlanır . Reprodüktif dönem - deki kadınların %10’unda görülür.1 Dismenore, disparoni, kronik pelvik ağrı ve infertilite; endo - metriyozisin sık görülen semptomlarıdır.2 Östrojen, endometriyum dokusunun prolife - rasyonunda rol oynayan hormon olup,endomet - riyozis de östrojene bağımlı bir hastalıktır. Bu nedenle tedavi protokolünün amacı östrojen üre - timinin azaltılmasına yönelik tir.3 Patofizyolojik olarak da peritoneal dokularda aktive olmuş mak - rofaj sayısındaki artış ve immün hücre fonksi- yonlarındaki değişme, endometriyoziste görülen kronik inflamasyonun oluşmasının nedenidir. Bu değişim sonucunda büyüme faktörleri, sitokinler gibi çeşitli lokal maddeler salgılanmaktadır. Salgı- lanan bu lokal maddeler de, yeni vasküler yapıların oluşmasına ve hücrelerin proliferasyonuna neden olur.4 Endometriyotik dokularda vasküler yapıla - rın oluşumunu ve hücrelerin çoğalmasını inhibe eden yeni ajanların endometriyozis tedavisinde kullanımı deneysel olarak araştırılmaktadır.5 Bu çalışmada, literatürde yayımlanmış endo - metriyozis tedavisinde kullanılan veya kullanılabi- lecek hormonal olmayan yeni ilaçların gözden geçirilmesi amaçlanmıştır. AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ Aromataz enzimi, östrojen sentezini düzenleyen bir enzimdir; C19’un östrojene dönüşmesinde dü - zenleyici enzim olarak görev yapar.3Endometriyo - zisin ilerlemesinde rol oynadığı düşünülen ve retrograd menstrüasyonla devamlı olarak pelvise taşınarak implante olan endometriyotik hücreler yüksek aromataz enzim aktivitesine sahiptir.6 Ös - trojen de, uterus dışına implante olmuş endometri- yum dokusunun proliferasyonunda etkili şekilde görev alır.3 Endometriyozis, östrojene bağımlı ola - rak görülen bir patolojidir.5 Endometriyoziste, en - dometriyotik dokudaki aromataz enzim seviyesinin yüksek olması, lokal östrojen sentezinin artışından sorumludur.7 Lokal östrojen üretimi ve inflamas - yondaki artış, aktif olan makrofajların fagositoz ye - teneğini inhibe eder. Ektopik yerleşimli endomet- riyum hücreleri makrofajlar tarafından fagositoza uğrayamadığından, endometriyotik hücrelerin yaşam süresi uzamaktadır.7,8 Endometriyotik doku - larda aromataz enzimi ve östrojen düzeylerinde artış olması nedeni ile endometriyozis tedavisinde aromataz inhibitörleri kullanılır.3 Aromataz inhibitörlerinin endometriyozis te - davisinde kullanımı ile ilgili ilk araştırma, 1998 yı- lında yayımlanan Takayama ve ark.nın çalışmasıdır. Çalışmada, tekrarlayan şiddetli endometriyozis ne - deni ile histerektomi ve bilateral salpingoo-oferek - tomi operasyonu yapılan ve operasyon sonrası dokuz ay boyunca oral yoldan anastrozol ile tedavi edilen 57 yaşındaki kadın hastanın, tedavi sonrası pelvik ağrısı ve endometriyozis lezyonunun anlamlı şekilde azaldığı bildirilmiştir. Sonuç olarak, aroma - taz inhibitörlerinin endometriyozis tedavisinde et - kili bir seçim olabileceği beyan edilmiştir.9 Ferroro ve ark.nın 2013 yılında yayımlanan ça - lışmasında, laparoskopik veya laparotomik olarak derin endometriyozisi eksize edilemeyen ve histo- patolojik tanı almış, postoperatif ağrısı olan 35 pre - menopozal kadına günde 2,5 mg letrazol, 1000 mg kalsiyum, 880 IU vitamin D3 (calcit vitamina D3) verilmiştir. Bu hastaların 18’ine üç ayda bir intra - musküler depo triptorelin (11,25 decapeptyl), 17’sine de oral norethisterone asetat (2,5 mg/gün primolut- nor), altı ay boyunca ilave olarak verilerek, disme - nore, nonmenstrüel ağrı ve derin disparoninin şiddeti tedavi süresince vizüel analog skala (VAS) skorlaması ile değerlendirilmiştir. Her iki grupta da nonmenstrüel pelvik ağrı ve derin disparoninin azal- dığı ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark ol- madığı, ancak özellikle triptorelin grubunda ilaç komplikasyonlarının az olduğu bildirilmiştir.10 Amsterdam ve ark., 2005 yılında tedaviye di- rençli ve kronik pelvik ağrı şikâyeti olan premeno - pozdaki 15 hastaya anastrozol (1 mg/G) ile kombine oral kontraseptifi (etinil estradiol 20 μg, levonor - gestrel 0,1 mg) kombine ederek altı ay uygulamış - lardır. Pelvik ağrı her ay değerlendirildiğinde aylık tedavi sonrası olguların %93’ünde pelvik ağrı sko - runda anlamlı olarak azalma olduğu bulunmuştur. Ancak altı aylık medikal tedavi sonrası hastaların şikâyetlerinin nüks ettiği bildirilmiştir.11 Şafak ÖZDE MİRCİ ve ark. EN D OMETRİYOZİSTE HORMONAL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) 162 Soysal ve ark.nın 2004 yılında yayımlanan ça - lışmasında; endometriyozis operasyonu sonrası 40 hastaya anastrozol 1 mg/gün ve dört haftada bir go - serelin 3,6 mg depo subkütan (SC) uygulaması kombine edilmiş, diğer 40 hastaya ise yalnızca dört haftada bir depo goserelin 3.6 mg SC uygulanmış - tır. Tedavi sonrası pelvik ağrı ve disparoninin nüks oranları ve nükslerin ortaya çıkma süreleri karşı- laştırıldığında; anastrozol-goserelin kombinasyon tedavisi sonrası, sadece goserelin kullanımına göre nüksün daha geç görüldüğü (>24 ay’ karşı 17 ay) ve tekrarlama oranının da daha az (%3,5’e karşı %35) olduğu gösterilmiştir.12 Literatürdeki iki çalışmada, hastalara letrazol ile oral kontraseptif veya proges - tin kombine edilerek altı aylık tedavi uygulanmış, kronik ağrı, disparoni ve dismenore şikâyetlerinde azalma meydana geldiği, ancak tedavi sonrası şikâ - yetlerin nüks ettiği bildirilmiştir.13,14 SELEKTİF ÖSTROJEN RESEPTÖR MODÜLATÖRLERİ Endometriyotik dokularda normal endometriyum dokusuna göre 100 kat daha fazla östrojen resep - törü (ER-beta, ER-alfa) bulunur.15 ER-beta, ER-alfa oranının artması, progesteron reseptör (PR) B for - munda azalmaya neden olur. Endometriyumda progesteron sinyalinin kaybolması, endometriyo - zis gelişmesine neden olan bir faktör olabilir ve progesteron direnci geliştiğinden, uzun süreli pro - gestin tedavisine yanıt oluşturmaz.16 Selektif östro - jen reseptör modülatörler (SERM), farklı dokularda ER’ye bağlanarak agonist veya antagonist etki gös - terirler. Endometriyum üzerinde antagonist etki yaparlar.17 Stratton ve ark. endometriyozis nedeni ile kronik pelvik ağrısı olan laparoskopik endometri- yotik doku eksizyonu yapılan 92 hastanın 46’sına raloksifen uygulamışlardır. Erken dönemde ra - loksifen alan grubun pelvik ağrısında daha hızlı gerileme izlenirken , tedavi bittikten sonra ralok - sifen grubunda nüksün daha erken ortaya çıkt ığı görülmüştür.18 Altınbaş ve ark., sıçanlarda endometriyozis oluşturduktan 45 gün sonra laparotomi yaparak en - dometriyozis dokusunun hacmini ölçmüşler, daha sonra bu sıçanları üç gruba ayırmışlardır. Kontrol grubuna sadece SC serum fizyolojik ile ikinci gruba anastrozol ile üçüncü gruba ise raloksifen ile sekiz haftalık tedavi uygulayarak sıçanlara ikinci laparo - tomi yapılmıştır. Anastrozol ve raloksifen tedavisi verilen gruplarda endometriyotik doku hacminde anlamlı düzeyde azalma olduğu saptanmıştır . Kont - rol grubu ile ilaç kullanılan grupların endometri- yotik dokuların glandüler ve stromal yapıları karşılaştırıldığında, ilaç kullanılan gruplarda glan - düler doku (GD)’nun anlamlı düzeyde azaldığı, stromal doku (SD)’nun ise kontrol grubuna göre farklı olmadığı bulunmuştur. Raloksifen ve anas - trozol kullanan gruplar kendi aralarında karşılaştı- rıldığında, GD ve SD arasında anlamlı fark olmadığı bulunmuştur.19 Navgi ve ark. çalışmalarında; endo - metriyozis oluşturulan sıçanlar, üç gruba ayırarak, bir gruba yalnızca bazedoksifen, diğer gruba baze - doksifen-konjuge östrojen (KE) kombine etmiş, üçüncü gruba da yalnızca KE vermişlerdir. Yal- nızca bazedoksifen ve bazedoksifen-KE kombine tedavi uygulanan gruplarda endometriyotik doku büyüklüğünün istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaldığı bildirilmiştir.20 Kulak’ın çalışmasında da, endometriyozisli sıçanlara bazedoksifen uygulan - mış ve kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Baze - doksifen kullanılan grupta, endometriyotik doku hacminin, ER alfa ve mRNA düzeylerinin istatis - tiksel olarak azaldığı bildirilmiştir.17 STAT İNLER Statinler, hem kolesterolün öncü maddesi olan me - volanatın oluşmasını engelley erek kolesterol sen - tezini azaltır, hem de hücrelerin çoğalmalarını inhibe ederler. İn-vitro olarak ektopik endomet - riyal stromalhücrelerin çoğalmalarının baskılan - masının hangi mekanizma ile oluştuğu henüz bilinmemektedir.21 Esfandiari ve ark., in vitro çalışmalarında, levostatinin doza bağımlı olarak endometriyal h ücrelerin çoğalmasını ve anjiyoge - nezisi engellediğini bildirmişlerdir.22 Çakmak ve ark.,simvastatin ile tedavi edilen endometriyozisli sıçanlarda monosit kemotaktik protein-1’in kont - rol grubuna göre daha az düzeyde olduğunu bildir - mişlerdir. Statinler, bu etkileri ile endometriyozisli dokularda antiinflamatuar etki yapmaktadır.23 Yıl- Şafak ÖZDEMİRCİ ve ark. ENDOMETRİYOZİSTE HORMON AL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) 163 maz ve ark. endometriyozis oluşturulan sıçanlarda atorvastatinin etkilerini araştırmış, atorvastatin ile tedavi edilen gruplarda endometriyozisin azaldığını saptamışlardır.24 Şimsek ve ark., endometriyozis oluşturulan sıçanları üç gruba ayırarak; birinci gruba atorvastatin, ikinci gruba leuprolid ve üçüncü gruba sodyum klorür (NaCl) %0,9 vererek , tedavi sonrası serum yüksek sensitiviteli C-reaktif protein ve tümör nekrozis faktör-alfa (TNF- α) dü - zeylerini incelemişlerdir. Atorvastatin kullanılan grupta her iki serum belirteci istatistiksel olarak an - lamlı düzeyde düşük iken ,leuprolid ve NaCl %0,9 kullanılan grupların serum belirteçleri arasında fark olmadığı tespit edilmiştir. Leuprolid ve ator - vastatin kullanılan gruplarda endometriyotik do - kuda histopatolojik olarak azalma saptanmıştır. 25 ANTİANJİYOJENİK İLAÇLAR Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) 2 re - septörünü uyararak damarsal yapıların oluşmasında görev alır.26 Deneysel olarak bazı antianjiyojenik ajanların endometriyozisli hayvanların tedavisinde başarılı sonuçların alınmasına rağmen şiddetli yan etkilerinin olması kullanımını engellemektedir.27 Endometriyozis lezyonlarının tedavisinde, VEGF antikor kullanımı; hücre proliferasyonunu, damar yoğunluğunu, peritoneal bölgede VEGF kontsant - rasyonunu azaltmakta ve apoptozis indeksinde ar - tışa neden olmaktadır.28 Stromal hücreden üretilmiş faktör-1 [stromal cell-derived factor-1 (SDF-1)] endometriyotik lezyonlarda yeni damarların oluşumunda etkili rol oynamaktadır. Endometriyozis oluşturulan sı- çanlarda, SDF- 1’in bloke edilmesi sonucunda en - dometriyozisli dokularda yeni vasküler yapıların oluşmasında ve endometriyozis lezyonunun yaşam süresinde azalma olduğu bulunmuştur.29 Rudzitis, endometriyozis oluşturulan sıçanlarda resveratrol kullanıldığında; peritoneal ve mezen - terik endometriyotik dokularda yeni damarların oluşumunun engellendiğini bildirmiştir.30 Yavuz ve ark., endometriyozisli sıçanlarda resv eratrol kullandıkları çalışmada, resveratrol kullanılan grupta, kontrol grubuna göre endometriyotik doku hacminde, serum ve dokuda süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz enzim düzeylerinde istatis - tiksel olarak anlamlı azalma, malonil dialdehid dü - zeyinde ise istatistiksel olarak anlamlı artış saptamışlardır.31 Ricci, endometriyozis oluşturulan sıçanlarda resveratrol ve epigallocatekin-3 gallate (EGCG) kullanımı sonrası endometriyotik lezyon - ların hacimlerinde, hücre proliferasyonunda ve mikrovasküler yapıların yoğunluğunda istatistiksel olarak anlamlı azalma, apoptoziste ise artma oldu - ğunu bildirmiştir.32 EGCG, endometriyotik lez - yonda, VEGF-C ve VEGF-2 reseptörü tirozin kinazın oluşumunu azaltarak mikrovasküler yapı- ların oluşumunu inhibe ederler.33 Xanthohumol kanser önleyici kimyasal bir ajan olup, antiproliferatif, antiinflamatuar ve anti- anjiyojenik özelliğe sahiptir. Sıçanlarda, geliştirilen peritoneal ve mezenterik endometriyozis olgula - rında xanthohumol uygulanması ile endomet- riotik lezyonların gerilediği ve neovasküler yapı- larda azalma olduğu izlenmiştir.34 Rapamisin, transplantasyon sonrası organ re - jeksiyonunu engelleyen, interlökin (IL) 2’yi inhibe eden bir bakteriyel makroliddir. Rapamisin aynı za - manda, VEGF üretimini ve VEGF’nin endotel hüc - resi üzerine etkisini azaltması sonucunda hücrelerin çoğalmasını önleyen bir antianjiyojenik ajandır. Bu özelliği nedeni ile tümör gelişimini ve metastazını engellemektedir. Endometriyozis oluşturulan hamsterlerle yapılan çalışmada, rapamisin kullanı- lan grupta kontrol grubuna göre endometriyotik lezyonlarda mikrovasküler yapıların ve yeni oluş - makta olan damarların yoğunluğunun istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaldığı saptanmıştır.35 Atorvastatinin de, endometriyozisli sıçanlarda VEGF ve endometriyozis lezyon hacmini istatistik - sel olarak anlamlı düzeyde azalttığı gösterilmiştir.24 Östradiolun metaboliti olan 2-metoksiestradiol (2 -ME) kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Bec - ker ve ark., cerrahi olarak endometriyozis oluştu - rulan sıçanlarda 2-ME alan grupta endometriyozisin gerilediğini, doza ve kullanım süresine bağlı olarak regresyonun arttığını bildirmişlerdir.36 Peritoneal endometriyozis oluşturulan sıçan - larda, endostatin kullanılan grup ,kontrol grubu ile karşılaştırıldığında ; mikrovasküler yapılarda Şafak ÖZDE MİRCİ ve ark. EN D OMETRİYOZİSTE HORMONAL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) 164 azalma olduğu, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde endometriyotik odakların gerilediği ve nekrotik lezyonun arttığı bulunmuştur.23 Dopamin reseptör-2 agonistleri (Drd2-A) anti- anjiyojenik etkiye sahiptir. Hayvan deneylerinde D rd2-A, VEGFR-2 uyarıları inaktive ederek tümö - ral dokudaki patolojik damar oluşumunu inhibe eder.37,38 Kabergolinle yapılan deneysel çalışmada, kabergolinin anjiyogenezisi inhibe ederek endo - metriyozis lezyonlarının oluşmasını engellediği gösterilmiştir.39,40 Quinagolid, endotel hücrelerinde VEGF 2 reseptörü fosforilasyonunu azaltarak, da - marların proliferasyonunu engellemektedir.41 D rd2-A kullanılarak gerçekleştirilen başarılı bir rektal endometriyozis tedavisi, Drd2-A’nın antian - jiyojenik etkisinden kaynaklandığı hipotezini des - teklemektedir.42 Endometriyozis oluşturulan sıçanların endo - metriyotik lezyonları içine plazmid (vektör, taşı- yıcı) ile endostatin geni enjekte edildiğinde, tedavi sonrası endometriyotik lezyonun hacminde ve serum VEGF düzeyinde azalma olduğu saptanmış - tır.43 Endostatin, kollajen 18 ’in proteolitik parçası olup, endojen antianjiyojenik işlev görmektedir.44 Anginex ve TNP 470 antianjiyojenik ajanlar olup, bu ajanların endometriyotik lezyonlarda ge - rileme ve mikrodamarsal yapıların yoğunluğunda azalma oluşturduğu hayvan deneylerinde gösteril- miştir.45,46 Zhang Y, yaptığı çalışmada endometri- yozisli sıçanlara curcumin vermiş ve kontrol grubu ile karşılaştırmıştır. Curcumin kullanılan sıçanla - rın endometriyozis dokusunda, mikrovasküler ya - pıların yoğunluğunda ve VEGF düzeyinde azalma olduğu saptanmıştır.47 TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-ALFA T NF- α, endometriyozisin patofizyolojisinde so - rumlu proteinlerin üretimine neden olan transkript faktörlerin aktivasyonunu indükleyici inflamatuar bir sitokindir. Spesifik TNF- αreseptör blokerleri veya genel anti-inflamatuar ajanlar endometriyo - zisin oluşmasını engelleyebilir.48 Etanersept, rekombinasyon yöntemiyle üreti- len TNF reseptör-2’ye bağlanan bir proteindir. Etarnercept reseptörün almaç (fragment crystalli- zable, Fc )altyapısına bağlanarak, TNF aktivitesini baskılar. Bu özelliği nedeni ile romatoid artrit ve psöriatik artritte kullanılır.49 Etanerseptin , sıçan ve baboonlar üzerinde yapılan hayvan çalışmalarında endometriyozis dokusunun hacminde önemli de - recede azalma sağladığı bildirilmiştir.50,51 TN F- α ve IL-1beta gibi sitokinler, Nükleer Faktör (NF)-kappa B (κB)’yi aktive ederler. NF- κB, endometriyoziste immün ve inflamatuar olayların oluşmasında görevli peptid yapıdaki proteinlerin oluşması için gerekli transkriptik faktörleri uyarır.52 NF- κB inhibitörlerinin in vitro testlerde hücrele - rin çoğalmasını, motilitesini, adezyonunu ve in - vazyonunu önemli şekilde azalttığı, apoptoziste ise artışa neden olduğu izlenmiştir.53,54 KULLANILAN DİĞER İLAÇLAR Barahay ve ark. endometromalarda aldıkları doku - ları in vitro olarak “Müllerian Inhibiting Substance (MIS)” ile tedavi etmiş, MIS’nin, hücre büyümesini inhibe ettiğini, hücrelerin apoptozis ve otofagosi- tozunu indüklediğini bildirmişlerdir.55 Dolapçıoğlu ve ark., endometriyozisli sıçan - larda, theranekron; medoksiprogesteron asetat (MPA); leuprolid kullanılan ve kontrol grubu olmak üzere dört grup oluşturmuşlardır. Theranekron kul- lanılan grupta endometriyotik doku hacminin ista - tistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı saptanmıştır. Aynı çalışmada, theranekron, MPA ve leuprolid te - davisi bitirildikten sonra sıçanlara östrojen verilmiş ve nüks oranı araştırılmıştır . T heranekron alan grupta nüks oranının diğer çalışma gruplarına göre daha az olduğu bildirilmiştir.56 Histon deasetilaz inhibitörleri (romidepsin, su - beroilanilid hidroksamik asit) ER ’de G-protein olu - şumunu engelleyerek endometriyotik hücrelerin çoğalmasını azaltmaktadır.57 Endometriyozisli sıçanlarda ulipristal kullanı- lan grup ile kontrol grubu karşılaştırılmıştır. Ulipristal kullanılan grupta, endometriyotik lez - yonlarda gerileme ve atrofi izlenmiştir.58 İnterferon alfa (IFN- α) 2b endometriyotik sı- çanlarda kullanılmış ve kontrol grubuna göre IFN kullanılan gruplarda endometriyotik lezyonlarda Şafak ÖZDEMİRCİ ve ark. ENDOMETRİYOZİSTE HORMON AL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) 165 istatistiksel açıdan anlamlı bir azalma olduğu tes - pit edilmiştir.59 Atasiban kullanımı kontrol grubu ile karşı- laştırıldığında; atasiban grubunda endometriyo - tik lezyonların anlamlı şekilde gerilediği izlenmiştir.60 Kopaiba oil (Copaiferalangdorffii)’in endomet - riyotik sıçanlarda kullanımı sonucu endometriyo - tik dokularda gerilemeye yol açtığı bildirilmiştir.61 Sonuç olarak, semptomatik endometriyozis ol- gularında geleneksel medikal tedavinin yan etki- leri ve tedavi sonrası semptomların nüks etmesi yeni medikal tedavi seçeneklerinin araştırılmasını zorunlu kılmaktadır. Deneysel olarak değişik ajan - ların endometriyozisli hayvanların tedavisinde kul- lanılması, bu tedavilerin günlük hayatta insanlar üzerinde kullanılabilirliği ve olası yan etkileri, en - dometriyozise bağlı semptomlar ve nüksleri engel- lemedeki etkinliğini aydınlığa kavuşturmak için yeterli değildir ve bu konuda çok sayıda araştır - maya gerek vardır. Endometriyozis tedavisinde hormonal olma - yan yeni ilaçlar ve etki mekanizmaları Tablo 1 ’de gösterilmiştir. Etki mekanizması İlaçların jenerik isimleri Aromataz inhibitörleriÖstrojen sentezinde azalma Anastrozol Östrojen sentezinde azalma Letrazol Selektif östrojen reseptör modülatörü Östrojen ile reseptör düzeyinde yarış Raloksifen Östrojen ile reseptör düzeyinde yarış Bazekoksifen Statinler Endometriyal hücre proliferasyonu inhibitörleri Levostatin Endometriyal hücre proliferasyonu inhibitörleri Atorvastatin Antianjiyojenikler VEGF salınımı veya etkisini azaltmak Atorvastatin VEGF salınımı veya etkisini azaltmak Ripamisin VEGF salınımı veya etkisini azaltmak 2-metoksiestradiol VEGF salınımı veya etkisini azaltmak Endostatin VEGF salınımı veya etkisini azaltmak Dopamin resöptör-2 antagonistleri; (kabergolin, quinagolide) VEGF salınımı veya etkisini azaltmak Anginex VEGF salınımı veya etkisini azaltmak TPN 470 VEGF salınımı veya etkisini azaltmak Resveratrol VEGF salınımı veya etkisini azaltmak Epigallocatekin-3 gallate VEGF salınımı veya etkisini azaltmak Xanthohumol VEGF salınımı veya etkisini azaltmak Curcumin Antioksidan Mekanizması bilinmiyor Melatonin Tümör nekroz faktör-alfa Transkriptasyonu engelleyerek, hücre proliferasyonunu,Etanersept reseptör blokerlerimotilitesini ve adezyonu engeller TABLO 1: Endometriyozis tedavisinde hormonal olmayan yeni kullanılan ilaçlar ve etki mekanizmaları. VEGF: Vasküler endotelyal büyüme faktörü. Şafak ÖZDE MİRCİ ve ark. EN D OMETRİYOZİSTE HORMONAL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) 166 1. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004;364(9447):1789-99. 2. Evans S, Moalem-Taylor G, Tracey DJ. Pain and endometriosis. Pain 2007;132(Suppl 1):22-5. 3. Notchich WB. The emerging use of aromatase inhibitor for endometriosis treatment. Rewiev. Repod Biol Endocriol 2011;9:87. 4. Agic A, Xu H, Finas D, Banz C, Diedrich K, Hornung D. Is endometriosis associated with systemic subclinical inflammation? Gynecol Obstet Invest 2006;62(3):139-47. 5. Ngô C, Nicco C, Leconte M, Chéreau C, Weill B, Batteux F, et al. Antiproliferative effects of anastrozole, methotrexate, and 5-fluorouracil on endometriosis in vitro and in vivo. Fertil Steril 2010;94(5):1632-8.e1. 6. Maia H Jr, Haddad C, Casoy J. Correlation be - tween aromatase expression in the eutopic endometrium of symptomatic patients and the presence of endometriosis. Int J Womens Health 2012;4:61-5. 7. Maia H Jr, Haddad C, Coelho G, Casoy J. Role of inflammation and aromatase expres - sion in the eutopic endometrium and its rela - tionship with the development of endometriosis. Womens Health (Lond Engl) 2012;8(6):647-58. 8. Maia H Jr, Casoy J, Correia T, Freitas LA, Pi- mentel K, Athayde C. The effect of oral con - traceptives on aromatase expression in the eutopic endometrium of patients with en - dometriosis. Gynecol Endocrinol 2008;24(3): 123-8. 9. Takayama K, Zeitoun K, Gunby RT, Sasano H, Carr BR, Bulun SE. Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aro - matase inhibitor. Fertil Steril 1998;69(4):709- 13. 10. Ferrero S, Venturini PL, Gillott DJ, Remorgida V. Letrazol and norethinesteron versus letra - zol and triptorelin acetate in the treatment of endometriosis related pain symptoms: a ran - domized control trail. Reprod Biol Endocrinol 2011;9:88. 11. Amsterdam LL, Gentry W, Jobanputra S, Wolf M, Rubin SD, Bulun SE. Anastrozole and oral contraceptives: a novel treatment for en - dometriosis. Fertil Steril 2005;84(2):300-4. 12. Soysal S, Soysal ME, Ozer S, Gul N, Gezgin T. The effects of post-surgical administration of goserelin plus anastrozole compared to goserelin alone in patients with severe en - dometriosis: a prospective randomized trial. Hum Reprod 2004;19(1):160-7. 13. Abushahin F, Goldman KN, Barbieri E, Milad M, Rademaker A, Bulun SE. Aromatase inhi- bition for refractory endometriosis-related chronic pelvic pain. Fertil Steril 2011;96(4): 939-42. 14. Remorgida V, Abbamonte HL, Ragni N, Fulcheri E, Ferrero S. Letrozole and norethis - terone acetate in rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2007;88(3):724-6. 15. Bulun SE, Monsavais D, Pavone ME, Dyson M, Xue Q, Attar E, et al. Role of estrogen re - ceptor- βin endometriosis. Semin Reprod Med 2012;30(1):39-45. 16. Bulun SE, Cheng YH, Pavone ME, Xue Q, Attar E, Trukhacheva E, et al. Estrogen re - ceptor-beta, estrogen receptor-alpha, and progesterone resistance in endometriosis. Semin Reprod Med 2010;28(1):36-43. 17. Kulak J Jr, Fischer C, Komm B, Taylor HS. Treatment with bazedoxifene, a selective es - trogen receptor modulator, causes regression of endometriosis in a mouse model. En - docrinology 2011;152(8):3226-32. 18. Stratton P, Sinaii N, Segars J, Koziol D, Wes - ley R, Zimmer C, et al. Return of chronic pelvic pain from endometriosis after raloxifene treat- ment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111(1):88-96. 19. Altintas D, Kokcu A, Kandemir B, Tosun M, Cetinkaya MB. Comparison of the effects of raloxifene and anastrozole on experimental endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;150(1):84-7. 20. Navgi H, Sakr S, Presti T, Krikun B, Komm B, Taylor HS. Treatment with bazedoxifene and conjugated eatrogens results in regression of endometriosis in a murine model. Biol Reprod 2014;90(6):121. 21. Piotrowski PC, Kwintkwiewicz J, Rzepczynska U, Seval Y, Camak H, Arica A, et al. Statins inhibit growth of human endometrial stromal cells independently of cholesterol avaialabil- ity. Biol Reprod 2006;75(1):107-11. 22. Esfandiari N, Khazaei M, Ai J, Bielecki R, Gotlieb L, Ryan E, et al. Effect of a statin on an in vitro model endometriosis. Fertil Steril 2007;87(2):257-62. 23. Cakmak H, Basar M, Seval-Celik Y, Osteen KG, Duleba AJ, Taylor HS, et al. Statins inhibit monocyte chemotactic protein 1 expression in endometriosis. Reprod Sci 2012;19(6):572-9. 24. Yilmaz B, Ozat M, Kilic S, Gungor T, Aksoy Y, Lordlar N, et al. Atorvastatin causes regres - sion of endometriotic implants in a rat model. Reprod Biomed Online 2010;20(2):291-9. 25. Simsek Y, Gul M, Yilmaz E, Ozero l IH, Ozerol E, Parlakpinar H. Atorvastatin exerts anti-no - ciceptive activity and decreases serum lev - els of high-sensitivity C-reactive protein and tumor necrosis factor- α in a rat endometrio - sis model. Arch Gynecol Obstet 2014;290(5): 999-1006. 26. McLaren J, Prentice A, Charnock-Jones DS, Millican SA, Muller KH, Sharkey AM, et al. Vascular endothelial growth factor is produced by peritoneal fluid macrophages in en - dometriosis and is regulated by ovarian steroids. J Clin Invest 1996;98(2):482-9. 27. Nap AW, Griffioen AW, Dunselman GA, Bouma-ter Steege JC, Thijssen VL, Evers JL, et al. Antiangiogenezis therapy for en - dometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(3):1089-95. 28. Hull ML, Charnock-Jones DS, Chan CL, Bruner-Tran KL, Osteen KG, Tom BD, et al. Antiangiogenic agents are effective inhibitors of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2889-99. 29. Varisi S, Edward AK, Thomas R, Childs T, Tayade C, Blocking of stromal cell-derived fac - tor-1 reduceds neoangiogenesis in human en - dometriosis in a mouse model. Am J Reprod Immunol 2013;70(5):386-97. 30. Rudzitis-Auth J, Menger MD, Laschke MW. Resvaretrol ia a potent inhibitör of vascu - lararization and cell proliferation in experi- mental endometriosis. Hum Reprod 2013; 28(5):1339-47. 31. Yavuz S, Aydin NE, Celik O, Yilmaz E, Ozerol E, Tanbek K. Resveratrol successfully treats experimental endometriosis through modula - tion of oxidative stress and lipid peroxidation. J Cancer Res Ther 2014;10(2):324-9. 32. Ricci AG, Olivares CN, Bilotas MA, Bastón JI, Singla JJ, Meresman GF, et al. Natural thera - pies assessment for the treatment of en - dometriosis. Hum Reprod 2013;28(1):178-88. 33. Xu H, Becker CM, Lui WT, Chu CY, Davis TN, Kung AL, et al. Green tea epigallocatechin- 3-gallate inhibits angiogenesis and sup - presses vascular endothelial growth factor C/vascular endothelial growth factor receptor- 2 expression and signaling in experimental en - dometriosis in vivo. Fertil Steril 2011;96(4): 1021-8. 34. Rudzitis-Auth J, Körbel C, Scheuer C, Menger MD, Laschke MW. Xanthohumol inhibits growth and vascularization of developing en - dometriotic lesions. Hum Reprod 2012;27(6): 1735-44. 35. Laschke MW, Elitzsch A, Scheuer C, Holstein JH, Vollmar B, Menger MD. Rapamycin in - duces regression of endometriotic lesions by inhibiting neovascularization and cell prolifer - ation. Br J Pharmacol 2006;149(2):137-44. 36. Becker CM, Rohwer N, Funakoshi T, Cramer T, Bernhardt W, Birsner A, et al. 2- methoxyestradiol inhibits hypoxia-inducible factor-1{alpha} and suppresses growth of le - sions in a mouse model of endometriosis. Am J Pathol 2008;172(2):534-44. KAYNAK LAR Şafak ÖZDEMİRCİ ve ark. ENDOMETRİYOZİSTE HORMON AL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) 167 37. Basu S, Sarkar C, Chakroborty D, Nagy J, Mitra RB, Dasgupta PS, et al. Ablation of pe - ripheral dopaminergic nerves stimulates ma - lignant tumor growth by inducing vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor-mediated angiogenezis. Cancer Res 2004;64(16):5551-5. 38. Basu S, Nagy JA, Pal S, Vasile E, Eckelhoe - fer IA, Bliss VS. The neurotransmitter dopamine inhibits angiogenezis induced by vascular permeability factor/vascular en - dothelial growth factor. Nat Med 2001;7(5): 569-74. 39. Novella-Maestre E, Carda C, Noguera I, Ruiz- Sauri A, Garcia-Velasco JA, Simón C, et al. Dopamine agonist administration causes a re - duction in endometrial implants through mod - ulation of angiogenezis in experimentally induced endometriosis. Hum Reprod 2009; 24(5):1025-35. 40. Delgado-Rosas F, Gómez R, Ferrero H, Gay - tan F, Garcia-Velasco J, Simón C, et al. The effect of ergot and non-ergot-derived dopamine agonists in an experimental mouse model of endometriosis. Reproduction 2011;142(5):745-55. 41. Gomez R, Gonzalez-Izquierdo M, Zimmer - mann RC, Novella-Maestre E, Alonso-Muriel I, Sanchez- Criado J, et al. Low-dose dopamine agonist administration blocks vas - cular endothelial growth factor (VEGF)-medi- ated vascular hyperpermeability without altering VEGF receptor 2dependent luteal an - giogenezis in a rat ovarian hyperstimulation model. Endocrinology 2006;147(11):5400-11. 42. Kurt M, Ibis M, Karaman K, Bostanci EB, Temucin T. Rectal endometriosis and pro - lactinoma. Hum Reprod 2010;25(6):1588-9. 43. Zhang TT, Fang XL, Gang J. Endostatin gene therapy for endometriosis in rats. J Int Med Res 2012;40(5):1840-9. 44. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Va - sios G, Lane WS, et al. Endostatin: an en - dogenous inhibitor of angiogenezis and tumor growth. Cell 1997;88(2):277-85. 45. Nap AW, Dunselman GA, Griffioen AW, Mayo KH, Evers JL, Groothuis PG. Angiostatic agents prevent the development of en - dometriosis-like lesions in the chicken chorioallantoic membrane. Fertil Steril 2005;83(3):793-5. 46. Becker CM, Wright RD, Satchi-Fainaro R, Fu - nakoshi T, Folkman J, Kung AL, et al. novel noninvasive model of endometriosis for mon - itoring the efficacy of antiangiogenic therapy. Am J Pathol 2006;168(6):2074-84. 47. Zhang Y, Cao H, Hu YY, Wang H, Zhang CJ. Inhibitory effect of curcumin on angiogenesis in ectopic endometrium of rats with experi- mental endometriosis. Int J Mol Med 2011; 27(1):87-94. 48. Falconer H, Mwenda JM, Chai DC, Song XY, Cornillie FJ, Bergqvist A, et al. Effects of anti- TNF-mAb treatment on pregnancy in baboons with induced endometriosis. Fertil Steril 2008; 89(5 Suppl):1537-45. 49. Braun DP, Ding J, Dmowski WP. Peritoneal fluid-mediated enhancement of eutopic and ectopic endometrial cell proliferation is de - pendent on tumor necrosis factor-alpha in women with endometriosis. Fertil Steril 2002;78(4):727-32. 50. Zulfikaroglu E, Kılıc S, Islimye M, Aydin M, Zergeroglu S, Batioglu S. Efficacy of anti- tumor necrosis factor therapy on endometrio - sis in an experimental rat mod. Arch Gynecol Obstet 2011;283(4):799-804. 51. Barrier BF, Bates GW, Leland MM, Leach DA, Robinson RD, Propst AM. Efficacy of anti- tumor necrosis factor therapy in the treatment of spontaneous endometriosis in baboons. Fertil Steril 2004;81 Suppl 1:775-9. 52. Huber AV, Saleh L, Prast J, Haslinger P, Knöfler M. Human chorionic gonadotrophin at- tenuates NF-kappaB activation and cytokine expression of endometriotic stromal cells. Mol Hum Reprod 2007;13(8):595-604. 53. Nasu K, Nishida M, Ueda T, Yuge A, Takai N, Narahara H. Application of the nuclear factor- kappaB inhibitor BAY 11-7085 for the treat- ment of endometriosis: an in vitro study. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293(1):E16- 23. 54. Kim JH, Yang YI, Lee KT, Park HJ, Choi JH. Costunolide induces apoptosis in human en - dometriotic cells through inhibition of the pro - survival Akt and nuclear factor kappa B signaling pathway. Biol Pharm Bull 2011; 34(4):580-5. 55. Borahay MA, Lu F, Ozpolat B, Tekedereli I, Gurates B, Karipcin S, et al. Mullerian in - hibiting substance suppresses proliferation and induces apoptosis and auto phagy in en - dometriosis cells in vitro. ISRN Obstet Gy - necol 2013;2013:361489. 56. Dolapcioglu K, Dogruer G, Ozsoy S, Ergun Y, Ciftci S, Soylu Karapinar O, et al. Theranekron for treatment of endometriosis in a rat model compared with medroxyprogesterone acetate and leuprolide acetate. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013;170(1):206-10. 57. Imesch P, Samartzis EP, Dedes KJ, Fink D, Fedier A. Histone deacetylase inhibitors down- regulate G-protein-coupled estrogen receptor and the GPER-antagonist G-15 inhibits prolif- eration in endometriotic cells. Fertil Steril 2013;100(3):770-6. 58. Huniadi CA, Pop OL, Antal TA, Stamatian F. The effects of ulipristal on Bax/Bcl-2, cy - tochrome c, Ki-67 and cyclooxygenase-2 ex - pression in a rat model with surgically induced endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013;169(2):360-5. 59. Ingelmo JM, Quereda F, Acién P. Effect of human interferon-alpha-2b on experimental endometriosis in rats: comparison between short and long series of treatment. Eur J Ob - stet Gynecol Reprod Biol 2013;167(2):190-3. 60. Simsek Y, Celik O, Karaer A, Gul M, Yılmaz E, Koc O, et al. Therapeutic efficiency of Atosi- ban, an oxytocin receptor blocking agent in the treatment of experimental endometriosis. Arch Gynecol Obstet 2012;286(3):777-83. 61. Nogueira Neto J, Lindoso MJ, Coelho LF, Car - valho RA, Rodrigues TG, Araújo AG, et al. Changes in the volume and histology of en - dometriosis foci in rats treated with copaiba oil (Copaiferalangsdorffii). Acta Cir Bras 2011;26 Suppl 2:20-4.