{"paper_id":"202007ab-9c1e-4752-8fcc-66f1a4acdb94","body_text":"TurkiyeKlinikleriJGynecolObst2016;26(3) \n160 \nEndometriyozisteHormonalOlmayan\nYeniİlaçKullanımları\nÖÖZZEETT   Endometriyozis; endometriyal stromal ve glandüler dokuların uterin kavitenin dışında yer -\nleşmesi olarak tanımlanır. Reprodüktif dönemdeki kadınların %10-15’inde görülür. Dismenore,\ndisparoni, kronik pelvik ağrı ve infertilite; endometriyoziste sık karşılaşılan semptomlardır. Östro -\njen, endometriyum dokusunun proliferasyonunda rol oynayan hormon olup, endometriyozis de \nöstrojene bağımlı bir hastalıktır. Bu nedenle medikal tedavi protokolünün amacı östrojen üretimi-\nnin azaltılmasına yöneliktir. Endometriyozisin tedavisinde uzun süre kullanılan GnRH analogları\nve progesteron gibi hormonal ilaçlar da östrojen üretimini azaltarak etki gösterirler. Son yıllarda en -\ndometriyozis tedavisinde kullanıma girmiş ve hormonal olmayan ilaçların da östrojen aktivitesini\nazaltarak etki ettiği bilinmektedir. Aromataz enzim inhibitörleri östrojen sentezini engelleyerek \netki gösterirken, selektif modülatörleri ise östrojen ile reseptör düzeyinde yarışarak östrojenin et -\nkisini bloke eder. Endometriyoziste görülen kronik inflamasyonun patofizyolojisinde, peritoneal\ndokularda aktive olmuş makrofaj sayısındaki artış ve immün hücre fonksiyonlarındaki değişiklik -\nler temel nedeni oluşturmaktadır. Bu değişiklikler sonucunda büyüme faktörleri ve sitokinler gibi\nçeşitli lokal maddeler salgılanmaktadır. Salgılanan bu lokal maddeler de, yeni vasküler yapıların \noluşmasına ve hücrelerin proliferasyonuna neden olmaktadır. Endometriyotik dokularda vasküler \nyapıların oluşumunu ve hücrelerin çoğalmasını inhibe eden yeni ajanların endometriyozis tedavi-\nsinde kullanımı konusu deneysel aşamadadır. Bu çalışmada, endometriyozis tedavisinde, literatürde \nyer alan hormonal olmayan yeni ilaçlar ve deneysel olarak araştırılan ajanların kullanımının göz -\nden geçirilmesi amaçlanmıştır.\nAAnnaahh  ttaarr  KKee  llii  mmee  lleerr::Pelvik ağrı; östrojenler; aromataz inhibitörleri\nAABBSS  TT RRAACCTT   Endometriosis is described as the presence of endometrial glandular and stromal tissue \noutside the uterine cavity. It affects 10-15% of women of reproductive age. Dysmenorrhea, chronic \npelvic pain and infertility symptoms are frequently seen in women with endometriosis. En -\ndometriosis is an estrogen dependent disease. Estrogen has an important role in proliferation of \ncells in the endometriotic tissue. For this reason, medical treatment of endometriosis is mainly \nbased on reducing intrensic estrogen. Hormonal treatment with progesterons, GnRh-analogues \nhave been used for this reason for a long time. Recently, alternative non-hormonal treatment \nmodalities that decrease the intrensic estrogen activity have emerged. Aromataze inhibitors can be \nused in order to decrease estrogen synthesis while estrogenic activity can be blocked using selec -\ntive estrogen modulators that compete with estrogen at the receptor level. Other underlying patho -\nphysiologies in endometriosis are altered immune cell function and increase in the number of \nactivated macrophage cells in the peritoneal tissue as a prominent characteristic feature of chronic \ninflammation. This alterations lead to secretion of local substances such as growth factors, cytokines \nthat lead to cell proliferation and new vascularization. The drugs that inhibit vascular endothelial\ngrowth factors and cell proliferation are used in experimental studies for treatment of endometriosis.\nThe purpose of this review, is to discuss the new medical non-hormonal treatment modalities and \nexperimental drugs that are used in treatment of endometriosis. \nKKeeyy  WW oorrddss::  Pelvic pain; estrogens; aromatase inhibitors \nTT uurrkkiiyyee  KKlliinniikklleerrii  JJ  GGyynneeccooll  OObbsstt  22001166;;2266((33))::116600--77\nŞafak ÖZDEMİRCİ,a\nBerna DİLBAZ a\naKadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği,\nEtlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları\nEğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara \nGe liş Ta ri hi/Re ce i ved: 05.11.2014 \nKa bul Ta ri hi/Ac cep ted: 07.01.2015 \nYa zış ma Ad re si/Cor res pon den ce: \nŞafak ÖZDEMİRCİ\nEtlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları\nEğitim ve Araştırma Hastanesi, \nKadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği,\nAnkara,\nTÜRKİYE/TURKEY \nsafakozdemirci@yahoo.com \ndoi: 10.5336/gynobstet.2014-41873 \nCop yright © 2016 by Tür ki ye Kli nik le ri \nDERLEME   \n\nŞafak ÖZDEMİRCİ ve ark. ENDOMETRİYOZİSTE HORMON AL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) \n161 \nE\nndometriyozis ;endometriyum glandüler ve \nstromal dokusunun uterus dışında yerleş -\nmesi olarak tanımlanır . Reprodüktif dönem -\ndeki kadınların %10’unda görülür.1 Dismenore,\ndisparoni, kronik pelvik ağrı ve infertilite; endo -\nmetriyozisin sık görülen semptomlarıdır.2\nÖstrojen, endometriyum dokusunun prolife -\nrasyonunda rol oynayan hormon olup,endomet -\nriyozis de östrojene bağımlı bir hastalıktır. Bu \nnedenle tedavi protokolünün amacı östrojen üre -\ntiminin azaltılmasına yönelik tir.3 Patofizyolojik \nolarak da peritoneal dokularda aktive olmuş mak -\nrofaj sayısındaki artış ve immün hücre fonksi-\nyonlarındaki değişme, endometriyoziste görülen \nkronik inflamasyonun oluşmasının nedenidir. Bu \ndeğişim sonucunda büyüme faktörleri, sitokinler \ngibi çeşitli lokal maddeler salgılanmaktadır. Salgı-\nlanan bu lokal maddeler de, yeni vasküler yapıların \noluşmasına ve hücrelerin proliferasyonuna neden \nolur.4 Endometriyotik dokularda vasküler yapıla -\nrın oluşumunu ve hücrelerin çoğalmasını inhibe \neden yeni ajanların endometriyozis tedavisinde \nkullanımı deneysel olarak araştırılmaktadır.5\nBu çalışmada, literatürde yayımlanmış endo -\nmetriyozis tedavisinde kullanılan veya kullanılabi-\nlecek hormonal olmayan yeni ilaçların gözden \ngeçirilmesi amaçlanmıştır.\nAROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ\nAromataz enzimi, östrojen sentezini düzenleyen \nbir enzimdir; C19’un östrojene dönüşmesinde dü -\nzenleyici enzim olarak görev yapar.3Endometriyo -\nzisin ilerlemesinde rol oynadığı düşünülen ve \nretrograd menstrüasyonla devamlı olarak pelvise \ntaşınarak implante olan endometriyotik hücreler \nyüksek aromataz enzim aktivitesine sahiptir.6 Ös -\ntrojen de, uterus dışına implante olmuş endometri-\nyum dokusunun proliferasyonunda etkili şekilde \ngörev alır.3 Endometriyozis, östrojene bağımlı ola -\nrak görülen bir patolojidir.5 Endometriyoziste, en -\ndometriyotik dokudaki aromataz enzim seviyesinin \nyüksek olması, lokal östrojen sentezinin artışından \nsorumludur.7 Lokal östrojen üretimi ve inflamas -\nyondaki artış, aktif olan makrofajların fagositoz ye -\nteneğini inhibe eder. Ektopik yerleşimli endomet- \nriyum hücreleri makrofajlar tarafından fagositoza \nuğrayamadığından, endometriyotik hücrelerin \nyaşam süresi uzamaktadır.7,8 Endometriyotik doku -\nlarda aromataz enzimi ve östrojen düzeylerinde \nartış olması nedeni ile endometriyozis tedavisinde \naromataz inhibitörleri kullanılır.3\nAromataz inhibitörlerinin endometriyozis te -\ndavisinde kullanımı ile ilgili ilk araştırma, 1998 yı-\nlında yayımlanan Takayama ve ark.nın çalışmasıdır.\nÇalışmada, tekrarlayan şiddetli endometriyozis ne -\ndeni ile histerektomi ve bilateral salpingoo-oferek -\ntomi operasyonu yapılan ve operasyon sonrası\ndokuz ay boyunca oral yoldan anastrozol ile tedavi\nedilen 57 yaşındaki kadın hastanın, tedavi sonrası\npelvik ağrısı ve endometriyozis lezyonunun anlamlı\nşekilde azaldığı bildirilmiştir. Sonuç olarak, aroma -\ntaz inhibitörlerinin endometriyozis tedavisinde et -\nkili bir seçim olabileceği beyan edilmiştir.9\nFerroro ve ark.nın 2013 yılında yayımlanan ça -\nlışmasında, laparoskopik veya laparotomik olarak \nderin endometriyozisi eksize edilemeyen ve histo- \npatolojik tanı almış, postoperatif ağrısı olan 35 pre -\nmenopozal kadına günde 2,5 mg letrazol, 1000 mg \nkalsiyum, 880 IU vitamin D3 (calcit vitamina D3) \nverilmiştir. Bu hastaların 18’ine üç ayda bir intra -\nmusküler depo triptorelin (11,25 decapeptyl), 17’sine \nde oral norethisterone asetat (2,5 mg/gün primolut- \nnor), altı ay boyunca ilave olarak verilerek, disme -\nnore, nonmenstrüel ağrı ve derin disparoninin \nşiddeti tedavi süresince vizüel analog skala (VAS) \nskorlaması ile değerlendirilmiştir. Her iki grupta da \nnonmenstrüel pelvik ağrı ve derin disparoninin azal-\ndığı ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark ol-\nmadığı, ancak özellikle triptorelin grubunda ilaç \nkomplikasyonlarının az olduğu bildirilmiştir.10 \nAmsterdam ve ark., 2005 yılında tedaviye di-\nrençli ve kronik pelvik ağrı şikâyeti olan premeno -\npozdaki 15 hastaya anastrozol (1 mg/G) ile kombine \noral kontraseptifi (etinil estradiol 20 μg, levonor -\ngestrel 0,1 mg) kombine ederek altı ay uygulamış -\nlardır. Pelvik ağrı her ay değerlendirildiğinde aylık \ntedavi sonrası olguların %93’ünde pelvik ağrı sko -\nrunda anlamlı olarak azalma olduğu bulunmuştur.\nAncak altı aylık medikal tedavi sonrası hastaların \nşikâyetlerinin nüks ettiği bildirilmiştir.11 \n\nŞafak ÖZDE MİRCİ ve ark. EN D OMETRİYOZİSTE HORMONAL  OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) \n162 \nSoysal ve ark.nın 2004 yılında yayımlanan ça -\nlışmasında; endometriyozis operasyonu sonrası 40 \nhastaya anastrozol 1 mg/gün ve dört haftada bir go -\nserelin 3,6 mg depo subkütan (SC) uygulaması\nkombine edilmiş, diğer 40 hastaya ise yalnızca dört \nhaftada bir depo goserelin 3.6 mg SC uygulanmış -\ntır. Tedavi sonrası pelvik ağrı ve disparoninin nüks \noranları ve nükslerin ortaya çıkma süreleri karşı-\nlaştırıldığında; anastrozol-goserelin kombinasyon \ntedavisi sonrası, sadece goserelin kullanımına göre \nnüksün daha geç görüldüğü (>24 ay’ karşı 17 ay) ve \ntekrarlama oranının da daha az (%3,5’e karşı %35) \nolduğu gösterilmiştir.12 Literatürdeki iki çalışmada,\nhastalara letrazol ile oral kontraseptif veya proges -\ntin kombine edilerek altı aylık tedavi uygulanmış,\nkronik ağrı, disparoni ve dismenore şikâyetlerinde \nazalma meydana geldiği, ancak tedavi sonrası şikâ -\nyetlerin nüks ettiği bildirilmiştir.13,14 \nSELEKTİF ÖSTROJEN RESEPTÖR \nMODÜLATÖRLERİ \nEndometriyotik dokularda normal endometriyum \ndokusuna göre 100 kat daha fazla östrojen resep -\ntörü (ER-beta, ER-alfa) bulunur.15 ER-beta, ER-alfa \noranının artması, progesteron reseptör (PR) B for -\nmunda azalmaya neden olur. Endometriyumda \nprogesteron sinyalinin kaybolması, endometriyo -\nzis gelişmesine neden olan bir faktör olabilir ve \nprogesteron direnci geliştiğinden, uzun süreli pro -\ngestin tedavisine yanıt oluşturmaz.16 Selektif östro -\njen reseptör modülatörler (SERM), farklı dokularda \nER’ye bağlanarak agonist veya antagonist etki gös -\nterirler. Endometriyum üzerinde antagonist etki\nyaparlar.17 \nStratton ve ark. endometriyozis nedeni ile \nkronik pelvik ağrısı olan laparoskopik endometri-\nyotik doku eksizyonu yapılan 92 hastanın 46’sına \nraloksifen uygulamışlardır. Erken dönemde ra -\nloksifen alan grubun pelvik ağrısında daha hızlı\ngerileme izlenirken , tedavi bittikten sonra ralok -\nsifen grubunda nüksün daha erken ortaya çıkt ığı\ngörülmüştür.18 \nAltınbaş ve ark., sıçanlarda endometriyozis \noluşturduktan 45 gün sonra laparotomi yaparak en -\ndometriyozis dokusunun hacmini ölçmüşler, daha \nsonra bu sıçanları üç gruba ayırmışlardır. Kontrol\ngrubuna sadece SC serum fizyolojik ile ikinci gruba \nanastrozol ile üçüncü gruba ise raloksifen ile sekiz \nhaftalık tedavi uygulayarak sıçanlara ikinci laparo -\ntomi yapılmıştır. Anastrozol ve raloksifen tedavisi\nverilen gruplarda endometriyotik doku hacminde \nanlamlı düzeyde azalma olduğu saptanmıştır . Kont -\nrol grubu ile ilaç kullanılan grupların endometri-\nyotik dokuların glandüler ve stromal yapıları\nkarşılaştırıldığında, ilaç kullanılan gruplarda glan -\ndüler doku (GD)’nun anlamlı düzeyde azaldığı,\nstromal doku (SD)’nun ise kontrol grubuna göre \nfarklı olmadığı bulunmuştur. Raloksifen ve anas -\ntrozol kullanan gruplar kendi aralarında karşılaştı-\nrıldığında, GD ve SD arasında anlamlı fark olmadığı\nbulunmuştur.19 Navgi ve ark. çalışmalarında; endo -\nmetriyozis oluşturulan sıçanlar, üç gruba ayırarak,\nbir gruba yalnızca bazedoksifen, diğer gruba baze -\ndoksifen-konjuge östrojen (KE) kombine etmiş,\nüçüncü gruba da yalnızca KE vermişlerdir. Yal-\nnızca bazedoksifen ve bazedoksifen-KE kombine \ntedavi uygulanan gruplarda endometriyotik doku \nbüyüklüğünün istatistiksel olarak anlamlı düzeyde \nazaldığı bildirilmiştir.20 Kulak’ın çalışmasında da,\nendometriyozisli sıçanlara bazedoksifen uygulan -\nmış ve kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Baze -\ndoksifen kullanılan grupta, endometriyotik doku \nhacminin, ER alfa ve mRNA düzeylerinin istatis -\ntiksel olarak azaldığı bildirilmiştir.17 \nSTAT İNLER \nStatinler, hem kolesterolün öncü maddesi olan me -\nvolanatın oluşmasını engelley erek kolesterol sen -\ntezini azaltır, hem de hücrelerin çoğalmalarını\ninhibe ederler. İn-vitro olarak ektopik endomet -\nriyal stromalhücrelerin çoğalmalarının baskılan -\nmasının hangi mekanizma ile oluştuğu henüz \nbilinmemektedir.21 Esfandiari ve ark., in vitro \nçalışmalarında, levostatinin doza bağımlı olarak \nendometriyal h ücrelerin çoğalmasını ve anjiyoge -\nnezisi engellediğini bildirmişlerdir.22 Çakmak ve \nark.,simvastatin ile tedavi edilen endometriyozisli\nsıçanlarda monosit kemotaktik protein-1’in kont -\nrol grubuna göre daha az düzeyde olduğunu bildir -\nmişlerdir. Statinler, bu etkileri ile endometriyozisli\ndokularda antiinflamatuar etki yapmaktadır.23 Yıl-\n\nŞafak ÖZDEMİRCİ ve ark. ENDOMETRİYOZİSTE HORMON AL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) \n163 \nmaz ve ark. endometriyozis oluşturulan sıçanlarda \natorvastatinin etkilerini araştırmış, atorvastatin ile \ntedavi edilen gruplarda endometriyozisin azaldığını\nsaptamışlardır.24 Şimsek ve ark., endometriyozis \noluşturulan sıçanları üç gruba ayırarak; birinci\ngruba atorvastatin, ikinci gruba leuprolid ve \nüçüncü gruba sodyum klorür (NaCl) %0,9 vererek ,\ntedavi sonrası serum yüksek sensitiviteli C-reaktif \nprotein ve tümör nekrozis faktör-alfa (TNF- α) dü -\nzeylerini incelemişlerdir. Atorvastatin kullanılan \ngrupta her iki serum belirteci istatistiksel olarak an -\nlamlı düzeyde düşük iken ,leuprolid ve NaCl %0,9 \nkullanılan grupların serum belirteçleri arasında \nfark olmadığı tespit edilmiştir. Leuprolid ve ator -\nvastatin kullanılan gruplarda endometriyotik do -\nkuda histopatolojik olarak azalma saptanmıştır.\n25 \nANTİANJİYOJENİK İLAÇLAR \nVasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) 2 re -\nseptörünü uyararak damarsal yapıların oluşmasında \ngörev alır.26 Deneysel olarak bazı antianjiyojenik \najanların endometriyozisli hayvanların tedavisinde \nbaşarılı sonuçların alınmasına rağmen şiddetli yan \netkilerinin olması kullanımını engellemektedir.27 \nEndometriyozis lezyonlarının tedavisinde, VEGF \nantikor kullanımı; hücre proliferasyonunu, damar \nyoğunluğunu, peritoneal bölgede VEGF kontsant -\nrasyonunu azaltmakta ve apoptozis indeksinde ar -\ntışa neden olmaktadır.28 \nStromal hücreden üretilmiş faktör-1 [stromal\ncell-derived factor-1 (SDF-1)] endometriyotik \nlezyonlarda yeni damarların oluşumunda etkili\nrol oynamaktadır. Endometriyozis oluşturulan sı-\nçanlarda, SDF- 1’in bloke edilmesi sonucunda en -\ndometriyozisli dokularda yeni vasküler yapıların \noluşmasında ve endometriyozis lezyonunun \nyaşam süresinde azalma olduğu bulunmuştur.29 \nRudzitis, endometriyozis oluşturulan sıçanlarda \nresveratrol kullanıldığında; peritoneal ve mezen -\nterik endometriyotik dokularda yeni damarların \noluşumunun engellendiğini bildirmiştir.30 Yavuz \nve ark., endometriyozisli sıçanlarda resv eratrol\nkullandıkları çalışmada, resveratrol kullanılan \ngrupta, kontrol grubuna göre endometriyotik doku \nhacminde, serum ve dokuda süperoksit dismutaz ve \nglutatyon peroksidaz enzim düzeylerinde istatis -\ntiksel olarak anlamlı azalma, malonil dialdehid dü -\nzeyinde ise istatistiksel olarak anlamlı artış \nsaptamışlardır.31 Ricci, endometriyozis oluşturulan \nsıçanlarda resveratrol ve epigallocatekin-3 gallate \n(EGCG) kullanımı sonrası endometriyotik lezyon -\nların hacimlerinde, hücre proliferasyonunda ve \nmikrovasküler yapıların yoğunluğunda istatistiksel\nolarak anlamlı azalma, apoptoziste ise artma oldu -\nğunu bildirmiştir.32 EGCG, endometriyotik lez -\nyonda, VEGF-C  ve VEGF-2 reseptörü tirozin \nkinazın oluşumunu azaltarak mikrovasküler yapı-\nların oluşumunu inhibe ederler.33 \nXanthohumol kanser önleyici kimyasal bir \najan olup, antiproliferatif, antiinflamatuar ve anti-\nanjiyojenik özelliğe sahiptir. Sıçanlarda, geliştirilen \nperitoneal ve mezenterik endometriyozis olgula -\nrında xanthohumol uygulanması ile endomet- \nriotik lezyonların gerilediği ve neovasküler yapı-\nlarda azalma olduğu izlenmiştir.34 \nRapamisin, transplantasyon sonrası organ re -\njeksiyonunu engelleyen, interlökin (IL) 2’yi inhibe \neden bir bakteriyel makroliddir. Rapamisin aynı za -\nmanda, VEGF üretimini ve VEGF’nin endotel hüc -\nresi üzerine etkisini azaltması sonucunda hücrelerin \nçoğalmasını önleyen bir antianjiyojenik ajandır. Bu \nözelliği nedeni ile tümör gelişimini ve metastazını\nengellemektedir. Endometriyozis oluşturulan \nhamsterlerle yapılan çalışmada, rapamisin kullanı-\nlan grupta kontrol grubuna göre endometriyotik \nlezyonlarda mikrovasküler yapıların ve yeni oluş -\nmakta olan damarların yoğunluğunun istatistiksel\nolarak anlamlı düzeyde azaldığı saptanmıştır.35 \nAtorvastatinin de, endometriyozisli sıçanlarda \nVEGF  ve endometriyozis lezyon hacmini istatistik -\nsel olarak anlamlı düzeyde azalttığı gösterilmiştir.24 \nÖstradiolun metaboliti olan 2-metoksiestradiol\n(2 -ME) kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Bec -\nker ve ark., cerrahi olarak endometriyozis oluştu -\nrulan sıçanlarda 2-ME alan grupta endometriyozisin \ngerilediğini, doza ve kullanım süresine bağlı olarak \nregresyonun arttığını bildirmişlerdir.36 \nPeritoneal endometriyozis oluşturulan sıçan -\nlarda, endostatin kullanılan grup ,kontrol grubu \nile karşılaştırıldığında ; mikrovasküler yapılarda \n\nŞafak ÖZDE MİRCİ ve ark. EN D OMETRİYOZİSTE HORMONAL  OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) \n164 \nazalma olduğu, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde \nendometriyotik odakların gerilediği ve nekrotik \nlezyonun arttığı bulunmuştur.23 \nDopamin reseptör-2 agonistleri (Drd2-A) anti-\nanjiyojenik etkiye sahiptir. Hayvan deneylerinde \nD rd2-A, VEGFR-2 uyarıları inaktive ederek tümö -\nral dokudaki patolojik damar oluşumunu inhibe \neder.37,38 Kabergolinle yapılan deneysel çalışmada,\nkabergolinin anjiyogenezisi inhibe ederek endo -\nmetriyozis lezyonlarının oluşmasını engellediği\ngösterilmiştir.39,40 Quinagolid, endotel hücrelerinde \nVEGF 2 reseptörü fosforilasyonunu azaltarak, da -\nmarların proliferasyonunu engellemektedir.41 \nD rd2-A kullanılarak gerçekleştirilen başarılı bir \nrektal endometriyozis tedavisi, Drd2-A’nın antian -\njiyojenik etkisinden kaynaklandığı hipotezini des -\nteklemektedir.42 \nEndometriyozis oluşturulan sıçanların endo -\nmetriyotik lezyonları içine plazmid (vektör, taşı-\nyıcı) ile endostatin geni enjekte edildiğinde, tedavi\nsonrası endometriyotik lezyonun hacminde ve \nserum VEGF düzeyinde azalma olduğu saptanmış -\ntır.43 Endostatin, kollajen 18 ’in proteolitik parçası\nolup, endojen antianjiyojenik işlev görmektedir.44 \nAnginex ve TNP 470 antianjiyojenik ajanlar \nolup, bu ajanların endometriyotik lezyonlarda ge -\nrileme ve mikrodamarsal yapıların yoğunluğunda \nazalma oluşturduğu hayvan deneylerinde gösteril-\nmiştir.45,46 Zhang Y, yaptığı çalışmada endometri-\nyozisli sıçanlara curcumin vermiş ve kontrol grubu \nile karşılaştırmıştır. Curcumin kullanılan sıçanla -\nrın endometriyozis dokusunda, mikrovasküler ya -\npıların yoğunluğunda ve VEGF düzeyinde azalma \nolduğu saptanmıştır.47 \nTÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-ALFA \nT NF- α, endometriyozisin patofizyolojisinde so -\nrumlu proteinlerin üretimine neden olan transkript \nfaktörlerin aktivasyonunu indükleyici inflamatuar \nbir sitokindir. Spesifik TNF- αreseptör blokerleri\nveya genel anti-inflamatuar ajanlar endometriyo -\nzisin oluşmasını engelleyebilir.48 \nEtanersept, rekombinasyon yöntemiyle üreti-\nlen TNF reseptör-2’ye bağlanan bir proteindir.\nEtarnercept reseptörün almaç (fragment crystalli-\nzable, Fc )altyapısına bağlanarak, TNF aktivitesini\nbaskılar. Bu özelliği nedeni ile romatoid artrit ve \npsöriatik artritte kullanılır.49 Etanerseptin , sıçan  ve \nbaboonlar üzerinde yapılan hayvan çalışmalarında \nendometriyozis dokusunun hacminde önemli de -\nrecede azalma sağladığı bildirilmiştir.50,51 \nTN F- α ve IL-1beta gibi sitokinler, Nükleer \nFaktör (NF)-kappa B (κB)’yi aktive ederler. NF- κB,\nendometriyoziste immün ve inflamatuar olayların \noluşmasında görevli peptid yapıdaki proteinlerin \noluşması için gerekli transkriptik faktörleri uyarır.52 \nNF- κB inhibitörlerinin in vitro testlerde hücrele -\nrin çoğalmasını, motilitesini, adezyonunu ve in -\nvazyonunu önemli şekilde azalttığı, apoptoziste ise \nartışa neden olduğu izlenmiştir.53,54 \nKULLANILAN DİĞER İLAÇLAR \nBarahay ve ark. endometromalarda aldıkları doku -\nları in vitro olarak “Müllerian Inhibiting Substance \n(MIS)” ile tedavi etmiş, MIS’nin, hücre büyümesini\ninhibe ettiğini, hücrelerin apoptozis ve otofagosi-\ntozunu indüklediğini bildirmişlerdir.55 \nDolapçıoğlu ve ark., endometriyozisli sıçan -\nlarda, theranekron; medoksiprogesteron asetat \n(MPA); leuprolid kullanılan ve kontrol grubu olmak \nüzere dört grup oluşturmuşlardır. Theranekron kul-\nlanılan grupta endometriyotik doku hacminin ista -\ntistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı saptanmıştır.\nAynı çalışmada, theranekron, MPA ve leuprolid te -\ndavisi bitirildikten sonra sıçanlara östrojen verilmiş \nve nüks oranı araştırılmıştır . T heranekron alan \ngrupta nüks oranının diğer çalışma gruplarına göre \ndaha az olduğu bildirilmiştir.56 \nHiston deasetilaz inhibitörleri (romidepsin, su -\nberoilanilid hidroksamik asit) ER ’de G-protein olu -\nşumunu engelleyerek endometriyotik hücrelerin \nçoğalmasını azaltmaktadır.57 \nEndometriyozisli sıçanlarda ulipristal kullanı-\nlan grup ile kontrol grubu karşılaştırılmıştır. \nUlipristal kullanılan grupta, endometriyotik lez -\nyonlarda gerileme ve atrofi izlenmiştir.58 \nİnterferon alfa (IFN- α) 2b endometriyotik sı-\nçanlarda kullanılmış ve kontrol grubuna göre IFN \nkullanılan gruplarda endometriyotik lezyonlarda \n\nŞafak ÖZDEMİRCİ ve ark. ENDOMETRİYOZİSTE HORMON AL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) \n165 \nistatistiksel açıdan anlamlı bir azalma olduğu tes -\npit edilmiştir.59 \nAtasiban kullanımı kontrol grubu ile karşı-\nlaştırıldığında; atasiban grubunda endometriyo -\ntik lezyonların anlamlı şekilde gerilediği\nizlenmiştir.60 \nKopaiba oil (Copaiferalangdorffii)’in endomet -\nriyotik sıçanlarda kullanımı sonucu endometriyo -\ntik dokularda gerilemeye yol açtığı bildirilmiştir.61 \nSonuç olarak, semptomatik endometriyozis ol-\ngularında geleneksel medikal tedavinin yan etki-\nleri ve tedavi sonrası semptomların nüks etmesi\nyeni medikal tedavi seçeneklerinin araştırılmasını\nzorunlu kılmaktadır. Deneysel olarak değişik ajan -\nların endometriyozisli hayvanların tedavisinde kul-\nlanılması, bu tedavilerin günlük hayatta insanlar \nüzerinde kullanılabilirliği ve olası yan etkileri, en -\ndometriyozise bağlı semptomlar ve nüksleri engel-\nlemedeki etkinliğini aydınlığa kavuşturmak için \nyeterli değildir ve bu konuda çok sayıda araştır -\nmaya gerek vardır.\nEndometriyozis tedavisinde hormonal olma -\nyan yeni ilaçlar ve etki mekanizmaları Tablo 1 ’de \ngösterilmiştir.\nEtki mekanizması İlaçların jenerik isimleri \nAromataz inhibitörleriÖstrojen sentezinde azalma Anastrozol\nÖstrojen sentezinde azalma Letrazol\nSelektif östrojen reseptör modülatörü Östrojen ile reseptör düzeyinde yarış Raloksifen \nÖstrojen ile reseptör düzeyinde yarış Bazekoksifen \nStatinler Endometriyal hücre proliferasyonu inhibitörleri Levostatin \nEndometriyal hücre proliferasyonu inhibitörleri Atorvastatin \nAntianjiyojenikler VEGF salınımı veya etkisini azaltmak Atorvastatin \nVEGF salınımı veya etkisini azaltmak Ripamisin \nVEGF salınımı veya etkisini azaltmak 2-metoksiestradiol\nVEGF salınımı veya etkisini azaltmak Endostatin \nVEGF salınımı veya etkisini azaltmak Dopamin resöptör-2 antagonistleri; \n(kabergolin, quinagolide) \nVEGF salınımı veya etkisini azaltmak Anginex \nVEGF salınımı veya etkisini azaltmak TPN 470 \nVEGF salınımı veya etkisini azaltmak Resveratrol\nVEGF salınımı veya etkisini azaltmak Epigallocatekin-3 gallate \nVEGF salınımı veya etkisini azaltmak Xanthohumol\nVEGF salınımı veya etkisini azaltmak Curcumin \nAntioksidan Mekanizması bilinmiyor Melatonin \nTümör nekroz faktör-alfa Transkriptasyonu engelleyerek, hücre proliferasyonunu,Etanersept\nreseptör blokerlerimotilitesini ve adezyonu engeller \nTABLO 1: Endometriyozis tedavisinde  hormonal olmayan yeni kullanılan ilaçlar ve etki mekanizmaları.\nVEGF: Vasküler endotelyal büyüme faktörü.\n\nŞafak ÖZDE MİRCİ ve ark. EN D OMETRİYOZİSTE HORMONAL  OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) \n166 \n1. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet\n2004;364(9447):1789-99. \n2. Evans S, Moalem-Taylor G, Tracey DJ. Pain \nand endometriosis. Pain 2007;132(Suppl\n1):22-5.\n3. Notchich WB. The emerging use of aromatase \ninhibitor for endometriosis treatment. Rewiev.\nRepod  Biol Endocriol 2011;9:87.\n4. Agic A, Xu H, Finas D, Banz C, Diedrich K,\nHornung D. Is endometriosis associated with \nsystemic subclinical inflammation? Gynecol\nObstet Invest 2006;62(3):139-47.\n5. Ngô C, Nicco C, Leconte M, Chéreau C, Weill\nB, Batteux F, et al. Antiproliferative effects of\nanastrozole, methotrexate, and 5-fluorouracil\non endometriosis in vitro and in vivo. Fertil\nSteril 2010;94(5):1632-8.e1.  \n6. Maia H Jr, Haddad C, Casoy J. Correlation be -\ntween aromatase expression in the eutopic \nendometrium of symptomatic patients and the \npresence of endometriosis. Int J Womens \nHealth 2012;4:61-5.\n7. Maia H Jr, Haddad C, Coelho G, Casoy J.\nRole of inflammation and aromatase expres -\nsion in the eutopic endometrium and its rela -\ntionship with the development of\nendometriosis. Womens Health (Lond Engl) \n2012;8(6):647-58.\n8. Maia H Jr, Casoy J, Correia T, Freitas LA, Pi-\nmentel K, Athayde C. The effect of oral con -\ntraceptives on aromatase expression in the \neutopic endometrium of patients with en -\ndometriosis. Gynecol Endocrinol 2008;24(3):\n123-8.\n9. Takayama K, Zeitoun K, Gunby RT, Sasano \nH, Carr BR, Bulun SE. Treatment of severe \npostmenopausal endometriosis with an aro -\nmatase inhibitor. Fertil Steril 1998;69(4):709- \n13.\n10. Ferrero S, Venturini PL, Gillott DJ, Remorgida \nV. Letrazol and norethinesteron versus letra -\nzol and triptorelin acetate in the treatment of\nendometriosis related pain symptoms: a ran -\ndomized control trail. Reprod Biol Endocrinol\n2011;9:88.\n11. Amsterdam LL, Gentry W, Jobanputra S, Wolf\nM, Rubin SD, Bulun SE. Anastrozole and oral\ncontraceptives: a novel treatment for en -\ndometriosis. Fertil Steril 2005;84(2):300-4.\n12. Soysal S, Soysal ME, Ozer S, Gul N, Gezgin \nT. The effects of post-surgical administration \nof goserelin plus anastrozole compared to \ngoserelin alone in patients with severe en -\ndometriosis: a prospective randomized trial.\nHum Reprod 2004;19(1):160-7.\n13. Abushahin F, Goldman KN, Barbieri E, Milad \nM, Rademaker A, Bulun SE. Aromatase inhi-\nbition for refractory endometriosis-related \nchronic pelvic pain. Fertil Steril 2011;96(4):\n939-42. \n14. Remorgida V, Abbamonte HL, Ragni N,\nFulcheri E, Ferrero S. Letrozole and norethis -\nterone acetate in rectovaginal endometriosis.\nFertil Steril 2007;88(3):724-6.\n15. Bulun SE, Monsavais D, Pavone ME, Dyson \nM, Xue Q, Attar E, et al. Role of estrogen re -\nceptor- βin endometriosis. Semin Reprod Med \n2012;30(1):39-45. \n16. Bulun SE, Cheng YH, Pavone ME, Xue Q,\nAttar E, Trukhacheva E, et al. Estrogen re -\nceptor-beta, estrogen receptor-alpha, and \nprogesterone resistance in endometriosis.\nSemin Reprod Med 2010;28(1):36-43.\n17. Kulak J Jr, Fischer C, Komm B, Taylor HS.\nTreatment with bazedoxifene, a selective es -\ntrogen receptor modulator, causes regression \nof endometriosis in a mouse model. En -\ndocrinology 2011;152(8):3226-32.\n18. Stratton P, Sinaii N, Segars J, Koziol D, Wes -\nley R, Zimmer C, et al. Return of chronic pelvic \npain from endometriosis after raloxifene treat-\nment: a randomized controlled trial. Obstet\nGynecol 2008;111(1):88-96. \n19. Altintas D, Kokcu A, Kandemir B, Tosun M,\nCetinkaya MB. Comparison of the effects of\nraloxifene and anastrozole on experimental\nendometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod \nBiol 2010;150(1):84-7. \n20. Navgi H, Sakr S, Presti T, Krikun B, Komm B,\nTaylor HS. Treatment with bazedoxifene and \nconjugated eatrogens results in regression of\nendometriosis in a murine model. Biol Reprod \n2014;90(6):121. \n21. Piotrowski PC, Kwintkwiewicz J, Rzepczynska \nU, Seval Y, Camak H, Arica A, et al. Statins \ninhibit growth of human endometrial stromal\ncells independently of cholesterol avaialabil-\nity. Biol Reprod 2006;75(1):107-11.\n22. Esfandiari N, Khazaei M, Ai J, Bielecki R,\nGotlieb L, Ryan E, et al. Effect of a statin on an \nin vitro model endometriosis. Fertil Steril\n2007;87(2):257-62.\n23. Cakmak H, Basar M, Seval-Celik Y, Osteen \nKG, Duleba AJ, Taylor HS, et al. Statins inhibit\nmonocyte chemotactic protein 1 expression in \nendometriosis. Reprod Sci 2012;19(6):572-9. \n24. Yilmaz B, Ozat M, Kilic S, Gungor T, Aksoy Y,\nLordlar N, et al. Atorvastatin causes regres -\nsion of endometriotic implants in a rat model.\nReprod Biomed Online 2010;20(2):291-9.\n25. Simsek Y, Gul M, Yilmaz E, Ozero l IH, Ozerol\nE, Parlakpinar H. Atorvastatin exerts anti-no -\nciceptive activity and decreases serum lev -\nels of high-sensitivity C-reactive protein and \ntumor necrosis factor- α in a rat endometrio -\nsis model. Arch Gynecol Obstet 2014;290(5):\n999-1006. \n26. McLaren J, Prentice A, Charnock-Jones DS,\nMillican SA, Muller KH, Sharkey AM, et al.\nVascular endothelial growth factor is produced \nby peritoneal fluid macrophages in en -\ndometriosis and is regulated by ovarian \nsteroids. J Clin Invest 1996;98(2):482-9.\n27. Nap AW, Griffioen AW, Dunselman GA,\nBouma-ter Steege JC, Thijssen VL, Evers JL,\net al. Antiangiogenezis therapy for en -\ndometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2004;\n89(3):1089-95.\n28. Hull ML, Charnock-Jones DS, Chan CL,\nBruner-Tran KL, Osteen KG, Tom BD, et al.\nAntiangiogenic agents are effective inhibitors \nof endometriosis. J Clin Endocrinol Metab \n2003;88(6):2889-99.\n29. Varisi S, Edward AK, Thomas R, Childs T,\nTayade C, Blocking of stromal cell-derived fac -\ntor-1 reduceds neoangiogenesis in human en -\ndometriosis in a mouse model. Am J Reprod \nImmunol 2013;70(5):386-97.\n30. Rudzitis-Auth J, Menger MD, Laschke MW.\nResvaretrol ia a potent inhibitör of vascu -\nlararization and cell proliferation in experi-\nmental endometriosis. Hum Reprod 2013;\n28(5):1339-47.\n31. Yavuz S, Aydin NE, Celik O, Yilmaz E, Ozerol\nE, Tanbek K. Resveratrol successfully treats \nexperimental endometriosis through modula -\ntion of oxidative stress and lipid peroxidation.\nJ Cancer Res Ther 2014;10(2):324-9.\n32. Ricci AG, Olivares CN, Bilotas MA, Bastón JI,\nSingla JJ, Meresman GF, et al. Natural thera -\npies assessment for the treatment of en -\ndometriosis. Hum Reprod 2013;28(1):178-88.\n33. Xu H, Becker CM, Lui WT, Chu CY, Davis TN,\nKung AL, et al. Green tea epigallocatechin- \n3-gallate inhibits angiogenesis and sup -\npresses vascular endothelial growth factor \nC/vascular endothelial growth factor receptor- \n2 expression and signaling in experimental en -\ndometriosis in vivo. Fertil Steril 2011;96(4):\n1021-8. \n34. Rudzitis-Auth J, Körbel C, Scheuer C, Menger \nMD, Laschke MW. Xanthohumol inhibits \ngrowth and vascularization of developing en -\ndometriotic lesions. Hum Reprod 2012;27(6):\n1735-44.\n35. Laschke MW, Elitzsch A, Scheuer C, Holstein \nJH, Vollmar B, Menger MD. Rapamycin in -\nduces regression of endometriotic lesions by \ninhibiting neovascularization and cell prolifer -\nation. Br J Pharmacol 2006;149(2):137-44.\n36. Becker CM, Rohwer N, Funakoshi T, Cramer \nT, Bernhardt W, Birsner A, et al. 2- \nmethoxyestradiol inhibits hypoxia-inducible \nfactor-1{alpha} and suppresses growth of le -\nsions in a mouse model of endometriosis. Am \nJ Pathol 2008;172(2):534-44.\nKAYNAK LAR \n\nŞafak ÖZDEMİRCİ ve ark. ENDOMETRİYOZİSTE HORMON AL OLMAYAN YENİ İLAÇ KULLANIMLAR I \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2016;26(3) \n167 \n37. Basu S, Sarkar C, Chakroborty D, Nagy J,\nMitra RB, Dasgupta PS, et al. Ablation of pe -\nripheral dopaminergic nerves stimulates ma -\nlignant tumor growth by inducing vascular \npermeability factor/vascular endothelial growth \nfactor-mediated angiogenezis. Cancer Res \n2004;64(16):5551-5.\n38. Basu S, Nagy JA, Pal S, Vasile E, Eckelhoe -\nfer IA, Bliss VS. The neurotransmitter \ndopamine inhibits angiogenezis induced by \nvascular permeability factor/vascular en -\ndothelial growth factor. Nat Med 2001;7(5):\n569-74.\n39. Novella-Maestre E, Carda C, Noguera I, Ruiz- \nSauri A, Garcia-Velasco JA, Simón C, et al.\nDopamine agonist administration causes a re -\nduction in endometrial implants through mod -\nulation of angiogenezis in experimentally \ninduced endometriosis. Hum Reprod 2009;\n24(5):1025-35.\n40. Delgado-Rosas F, Gómez R, Ferrero H, Gay -\ntan F, Garcia-Velasco J,  Simón C, et al. The \neffect of ergot and non-ergot-derived \ndopamine agonists in an experimental mouse \nmodel of endometriosis. Reproduction \n2011;142(5):745-55.\n41. Gomez R, Gonzalez-Izquierdo M, Zimmer -\nmann RC, Novella-Maestre E, Alonso-Muriel\nI, Sanchez- Criado J, et al. Low-dose \ndopamine agonist administration blocks vas -\ncular endothelial growth factor (VEGF)-medi-\nated vascular hyperpermeability without\naltering VEGF receptor 2dependent luteal an -\ngiogenezis in a rat ovarian hyperstimulation \nmodel. Endocrinology 2006;147(11):5400-11.\n42. Kurt M, Ibis M, Karaman K, Bostanci EB,\nTemucin T. Rectal endometriosis and pro -\nlactinoma. Hum Reprod 2010;25(6):1588-9.\n43. Zhang TT, Fang XL, Gang J. Endostatin gene \ntherapy for endometriosis in rats. J Int Med \nRes 2012;40(5):1840-9.\n44. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Va -\nsios G, Lane WS, et al. Endostatin: an en -\ndogenous inhibitor of angiogenezis and tumor \ngrowth. Cell 1997;88(2):277-85.\n45. Nap AW, Dunselman GA, Griffioen AW, Mayo \nKH, Evers JL, Groothuis PG. Angiostatic \nagents prevent the development of en -\ndometriosis-like lesions in the chicken \nchorioallantoic membrane. Fertil Steril\n2005;83(3):793-5.\n46. Becker CM, Wright RD, Satchi-Fainaro R, Fu -\nnakoshi T, Folkman J, Kung AL, et al. novel\nnoninvasive model of endometriosis for mon -\nitoring the efficacy of antiangiogenic therapy.\nAm J Pathol 2006;168(6):2074-84.\n47. Zhang Y, Cao H, Hu YY, Wang H, Zhang CJ.\nInhibitory effect of curcumin on angiogenesis \nin ectopic endometrium of rats with experi-\nmental endometriosis. Int J Mol Med 2011;\n27(1):87-94.\n48. Falconer H, Mwenda JM, Chai DC, Song XY,\nCornillie FJ, Bergqvist A, et al. Effects of anti- \nTNF-mAb treatment on pregnancy in baboons \nwith induced endometriosis. Fertil Steril 2008;\n89(5 Suppl):1537-45.\n49. Braun DP, Ding J, Dmowski WP. Peritoneal\nfluid-mediated enhancement of eutopic and \nectopic endometrial cell proliferation is de -\npendent on tumor necrosis factor-alpha in \nwomen with endometriosis. Fertil Steril\n2002;78(4):727-32.\n50. Zulfikaroglu E, Kılıc S, Islimye M, Aydin M,\nZergeroglu S, Batioglu S. Efficacy of anti- \ntumor necrosis factor therapy on endometrio -\nsis in an experimental rat mod. Arch Gynecol\nObstet 2011;283(4):799-804. \n51. Barrier BF, Bates GW, Leland MM, Leach DA,\nRobinson RD, Propst AM. Efficacy of anti- \ntumor necrosis factor therapy in the treatment\nof spontaneous endometriosis in baboons.\nFertil Steril 2004;81 Suppl 1:775-9.\n52. Huber AV, Saleh L, Prast J, Haslinger P,\nKnöfler M. Human chorionic gonadotrophin at-\ntenuates NF-kappaB activation and cytokine \nexpression of endometriotic stromal cells. Mol\nHum Reprod 2007;13(8):595-604.\n53. Nasu K, Nishida M, Ueda T, Yuge A, Takai N,\nNarahara H. Application of the nuclear factor- \nkappaB inhibitor BAY 11-7085 for the treat-\nment of endometriosis: an in vitro study. Am J \nPhysiol Endocrinol Metab 2007;293(1):E16- \n23.\n54. Kim JH, Yang YI, Lee KT, Park HJ, Choi JH.\nCostunolide induces apoptosis in human en -\ndometriotic cells through inhibition of the pro -\nsurvival Akt and nuclear factor kappa B \nsignaling pathway. Biol Pharm Bull 2011;\n34(4):580-5.\n55. Borahay MA, Lu F, Ozpolat B, Tekedereli I,\nGurates B, Karipcin S, et al. Mullerian in -\nhibiting substance suppresses proliferation \nand induces apoptosis and auto phagy in en -\ndometriosis cells in vitro. ISRN Obstet Gy -\nnecol 2013;2013:361489.\n56. Dolapcioglu K, Dogruer G, Ozsoy S, Ergun Y,\nCiftci S, Soylu Karapinar O, et al. Theranekron \nfor treatment of endometriosis in a rat model\ncompared with medroxyprogesterone acetate \nand leuprolide acetate. Eur J Obstet Gynecol\nReprod Biol 2013;170(1):206-10.\n57. Imesch P, Samartzis EP, Dedes KJ, Fink D,\nFedier A. Histone deacetylase inhibitors down- \nregulate G-protein-coupled estrogen receptor \nand the GPER-antagonist G-15 inhibits prolif-\neration in endometriotic cells. Fertil Steril\n2013;100(3):770-6.\n58. Huniadi CA, Pop OL, Antal TA, Stamatian F.\nThe effects of ulipristal on Bax/Bcl-2, cy -\ntochrome c, Ki-67 and cyclooxygenase-2 ex -\npression in a rat model with surgically induced \nendometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod \nBiol 2013;169(2):360-5.\n59. Ingelmo JM, Quereda F, Acién P. Effect of\nhuman interferon-alpha-2b on experimental\nendometriosis in rats: comparison between \nshort and long series of treatment. Eur J Ob -\nstet Gynecol Reprod Biol 2013;167(2):190-3.\n60. Simsek Y, Celik O, Karaer A, Gul M, Yılmaz \nE, Koc O, et al. Therapeutic efficiency of Atosi-\nban, an oxytocin receptor blocking agent in the \ntreatment of experimental endometriosis. Arch \nGynecol Obstet 2012;286(3):777-83. \n61. Nogueira Neto J, Lindoso MJ, Coelho LF, Car -\nvalho RA, Rodrigues TG, Araújo AG, et al.\nChanges in the volume and histology of en -\ndometriosis foci in rats treated with copaiba oil\n(Copaiferalangsdorffii). Acta Cir Bras 2011;26 \nSuppl 2:20-4.","source_license":"CC0","license_restricted":false}