Anthropometric characteristics and features of the systemic inflammatory response in patients with endometriosis

Aim. To assess the relationship between cytokine levels and body mass index (BMI) in women with ovarian endometriomas. Design. A prospective cohort study.

and methods. The study included 46 women referred for surgical treatment (laparoscopy, cystectomy) due to ovarian endometriomas. Peritoneal fluid in a volume of 2–5 ml was collected intraoperatively from all women for the study; on the eve of the operation, saliva was also collected from all women. In biological fluids, we assessed the level of interleukins (IL) and vascular endothelial growth factor. Results. A statistically significant correlation was found between BMI and the level of IL-1 in saliva (r  = 0.391, p = 0.015), as well as the level of IL-8 in peritoneal fluid (r = 0.311, p = 0.044). At  the  same time, a direct relationship was revealed between the level of BMI and the severity of chronic pelvic pain (r = 0.297, p = 0.046). In addition, we determined that there was an inverse relationship between the  level of IL-8 in the peritoneal fluid and anti-Mullerian hormone (AMH) (r = –0.342, p = 0.026). Higher BMI in women with endometriomas was also associated with lower AMH (r = –0.478, p < 0.001). Conclusion. In the presence of ovarian endometriosis, an increase in BMI is associated with a greater severity of chronic pelvic pain, which is associated with an increase in inflammatory mediators - a statistically significant direct relationship between BMI and the level of IL-1 in saliva and IL-8 in peritoneal fluid was revealed. In addition, a high BMI is associated with lower ovarian reserve rates. Further study of the cytokine profile in women with endometriosis depending on body weight may contribute to the development of new personalized therapy regimens. Key words: endometrioma, endometriosis, cytokines, chronic pelvic pain, infertility. 30 № 1 (62), 2024 Введение Эндометриоз — это хроническое доброкачест- венное гинекологическое заболевание со слож - ными гетерогенными проявлениями, существенно снижающее качество жизни миллионов женщин, сопряженное с бесплодием, опосредованно влияю- щее на демографические процессы и предъявляю- щее специфические требования к глобальной системе здравоохранения [1, 2]. В настоящее время с патогенетической точки зрения эндометриоз счи- тается системным заболеванием [3, 4]. Критически важным является то, что часто данная патология тесно ассоциирована с нарушением репродуктив - ной функции [5–8]. Помимо этого, эндометриоз — это одна из ведущих причин хронической тазовой боли (ХТБ) [9, 10]. Его клинические проявления, среди которых диспареуния, дисменорея и бес - плодие, снижают социальный, профессиональный и репродуктивный потенциал молодых женщин, приводят к эмоциональным нарушениям, поэтому данной патологии посвящено множество исследо - ваний [4, 9, 11, 12]. Несмотря на то, что патогенез эндометрио - за на  сегодняшний день до конца не ясен, он часто рассматривается как воспалительное забо - левание  [13–15]. Развитию очагов эндометриоза способствует воспалительный процесс: имеются множественные сообщения об ассоциации уров - ня воспалительных цитокинов в перитонеальной жидкости (ПЖ) с выраженностью эндометрио - за [16, 17]. Предполагается, что измененный цито - киновый профиль ПЖ приводит к окислительному стрессу, усиливает клеточную трансформацию, спо- собствует повреждению мезотелия брюшины и, как следствие, формированию спаек [16, 18]. Цитокины играют важную роль в прогрессировании эндо- метриоза, способствуя выживанию клеток эндомет- рия, оказавшихся в необычном клеточном субстра- те, росту, инвазии, дифференцировке и ангиогене - зу эндометриоидных очагов [13]. Окислительный стресс также индуцирует другие механизмы, такие как активация гликоделина, который увеличива - ет экспрессию васкуло-эндотелиального фактора роста (ВЭФР), и ангиогенез [6, 19]. Прооксидантное перитонеальное окружение может влиять на развитие фолликулов и качест во ооцитов, что рассматривается как один из воз - можных механизмов бесплодия при эндометрио- зе  [5,  20]. При этом у женщин с эндометриома - ми яичников может быть снижен овариальный резерв (ОР), что отрицательно влияет на эффектив- ность применения у них вспомогательных репро - дуктивных технологий [5, 21]. К тому же повышен - ный уровень цитокинов в ПЖ и окислительный стресс оказывают токсическое действие на  спер - матозоиды, нарушая целостность их мембран, увеличивая уровень фрагментации ДНК и приводя к снижению их подвижности [5, 22, 23]. Подавление фертильности обусловлено также тем, что мест - ные провоспалительные факторы нарушают меха - низмы имплантации бластоцисты и способствуют самопроизвольному прерыванию беременности в ранние сроки [24]. Воспалительный каскад задействован в разви - тии ХТБ и дисменореи [24]. Воспалительные меди - аторы стимулируют висцеральные и перитонеаль - ные нервные волокна, что приводит к повышению болевой чувствительности [24]. В настоящее время продолжается дискуссия на тему: является ли локальная и системная воспа- лительная реакция причиной эндометриоза либо его следствием? Возможно, наличие очагов эндо - метриоза индуцирует локальный воспалительный процесс [14, 16]. В то же время именно воспа - лительные и противовоспалительные цитокины являются одними из его наиболее перспективных биомаркеров: отмечено изменение их уровня как в ПЖ, так и в других биологических жидкостях в зависимости от наличия этого заболевания и его стадии [17, 25]. Кроме того, уровень цитокинов может влиять на выраженность некоторых клини - ческих симптомов эндометриоза, в особенности боли и нарушения репродуктивной функции. Предполагается, что существует взаимосвязь между индексом массы тела (ИМТ) и клиникой эндометриоза. Считается, что фактором риска наличия, прогрессирования и рецидивирования этого заболевания является низкий ИМТ [26, 27], хотя не во всех научных работах это предполо - жение подтвердилось [7]. В то же время появ - ляется все больше данных, свидетельствующих о  том, что и ожирение отнюдь не является про - тективным фактором в  отношении эндометриоза. Напротив, повышенный ИМТ может приводить к  его более тяжелым формам, в том числе из-за его влияния на биохимический профиль биологи - ческих жидкос тей, а также вследствие гиперэстро - генемии [28]. Поэтому Глобальный консорциум исследователей эндометриоза счел этот вопрос высокоприоритетным и в своей декларации реко - мендовал «провести исследования для изучения взаимосвязи между ИМТ и эндометриозом» [29]. В работе  Y.  Liu  и  W.  Zhang было высказано инте - ресное предположение, что более низкая часто - та эндометрио за у  женщин с ожирением явля - ется следствием диагностической предвзятости: из-за возможных технических сложностей им реже назначают оперативное вмешательство даже при наличии жалоб на боли в области малого таза, и  это снижает вероят ность лапароскопичес- кой диагностики эндомет риоза  [30]. Есть данные, что  при ожирении частота эндометриоза I  сте - пени ниже, однако суммарная встречаемость его II, III, IV  стадий у женщин  с различным ИМТ не различается [31]. Ожирение влечет за собой изменение биохи - мического и эндокринного профиля, что влияет на  иммунную систему [32]. Признано, что оно является состоянием «вялотекущего воспале - ния»  [33,  34]. При ожирении наблюдается повы - шенная экспрессия некоторых молекул, наиболее важными из которых признаны грелин и лептин. Это может сказываться и на течении эндометрио - за [28]. Например, грелин имеет положительную связь с уровнем ВЭФР — основного ангиогенети - ческого модулятора [28, 35]. Повышенные уров - ни лептина, который является воспалительным 31 № 1 (62), 2024 и ангиогенным медиатором, обнаруживаются в ПЖ у женщин с эндометриозом [28]. Целью нашей работы была оценка взаимосвязи между уровнем цитокинов и ИМТ у женщин с эндо- метриомами яичников. Материалы и методы Проспективное когортное исследование прове - дено на базе ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России и было одобрено его локальным этическим коми - тетом (протокол № 11 от 24.12.2021 г.). В исследование вошли 46 женщин, которым выполнено оперативное лечение (лапароскопия, цистэктомия) в ГАУЗ СО ГКБ № 40 и ГАУЗ СО ГКБ №14 г. Екатеринбурга с 2022 по 2023 год в связи с эндометриомами яичников (диагноз был под - твержден лапароскопически и гистологически). Критерии включения в исследование: возраст 18–35 лет, ультра звуковые признаки эндометрио - мы яичников, наличие показаний для проведения лапароскопии, согласие на оперативное лечение и на участие в научном исследовании, плани - рование беременности. Критерии невключения: возраст младше 18 и старше 35 лет, отсутствие репродуктивных планов, наличие противопоказа - ний для оперативного лечения. Критерии исклю - чения: интраоперационно и/или гистологически не подтвержденный диагноз. Измерение массы тела проводилось с помощью электронных весов. ИМТ вычислялся по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м)2. Для оценки болевого синдрома использовалась визуально-аналоговая шкала (ВАШ). У всех женщин для исследования интраопераци- онно была забрана ПЖ в объеме 2–5 мл, накануне операции произведен забор слюны. В биологичес- ких жидкостях оценивался уровень следующих показателей: интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ВЭФР. Исследование проводилось методом твердофазного гетерогенного иммуноферментно - го анализа с использованием тест-систем «Вектор БЕСТ» (Россия). Для выполнения анализа применя - ли комплекс, включающий планшетный иммуно - ферментный анализатор Termo Scirntific Multiskan GO (Япония); вошер Thermo Scientific Wellwash (Япония), шейкер-термостат Elmi (ST-3L) (Латвия). Для оценки ОР до операции было проведе - но определение антимюллерового гормона (АМГ) в сыворотке крови. Для проведения статистической обработки данных использовалась компьютерная программа Jamovi (The jamovi project (2022). Version 2.3). Нормальность распределения оценивалась с  помощью критерия Колмогорова — Смирнова (для всех показателей распределение не соответствовало нормальному). Для количественных показателей указаны меди - анные значения с интерквартильным размахом — Ме (Q1; Q3). Качественные показатели приведены в абсолютных и относительных величинах. С целью оценки взаимосвязи различных показателей приме- нялся корреляционный анализ с использованием коэффициента Cпирмена. Статистически значимы - ми считались взаимосвязи при уровне р < 0,05. Результаты Медиана возраста участниц исследования соста- вила 33,5 (27,3; 37) года, медианные значение роста, веса и ИМТ — 1,67 (1,64; 1,70) м; 51,3 (55; 64) кг и  18,4 (19,9; 22,1) кг/м 2 соответственно. Ожирение (ИМТ > 30 кг/м 2) было только у 2 (4,3%) пациенток, избыточная масса тела (ИМТ > 25 кг/м 2) заре - гистрирована у 4 (8,7%), а дефицит массы тела (ИМТ < 18 кг/м2) — у 5 (10,9%). Жалобы на ХТБ до оперативного лечения были у 12 (26,1%) женщин с балльной оценкой по ВАШ 2 (1–4) балла. Болезненные менструации отме - тили большинство участниц исследования — 39 (84,8%), причем с высокой интенсивностью боли — оценкой по шкале ВАШ 8 (7–8) баллов. Диспареуния с интенсивностью боли 2 (1–4) балла была у 13 (28,3%) женщин. Медианные значения уровня интерлейкинов и ВЭФР в ПЖ и в слюне указаны в таблице 1. Поскольку нередко эндометриоз сопровожда - ется бесплодием и для реализации репродуктив - ной функции требуется своевременное направ - ление женщины на экстракорпоральное опло - дотворение  (ЭКО), у всех пациенток проводилось определение АМГ, который в среднем составил 3,65 (1,67; 6,79) нг/мл. Анализ взаимосвязи между исследуемыми пока - зателями и ИМТ показал статистически значимую Таблица 1 Уровень интерлейкинов и васкуло-эндотелиального фактора роста, пг/мл Показатель Биологическая жидкость Перитонеальная жидкость Слюна Интерлейкин-1β 1,31 (0,164; 3,64) 88,5 (29; 226,11) Интерлейкин-6 29,2 (6,69; 127,2) 4,43 (0,726; 10,51) Интерлейкин-8 21,9 (8,78; 152,9) 128 (81,5; 209,31) Интерлейкин-10 16,89 (8,44; 27,33) 0,614 (0,422; 1,18) Васкуло-эндотелиальный фактор роста 240 (185; 311,72) 964 (243; 1890,3) 32 № 1 (62), 2024 корреляцию между ИМТ и уровнем ИЛ-1β в слюне (r = 0,391, p = 0,015) и ИЛ-8 в ПЖ (r = 0,311, p = 0,044). При этом выявлена прямая взаимос - вязь между уровнем ИМТ и выраженностью ХТБ (r = 0,297, p = 0,046). Кроме того, определена статистически значи - мая обратная взаимосвязь между уровнем ИЛ-8 в ПЖ и АМГ (r = –0,342, p = 0,026). Более высокий ИМТ у женщин с эндометриомами также оказался связан с более низким показателем АМГ (r = –0,478, p < 0,001). Обсуждение В нашей работе показано, что у женщин с эндо - метриомами чаще всего был нормальный ИМТ с тенденцией к дефициту массы тела (18,4 (19,9; 22,1) кг/м 2). Можно сделать вывод, что фактором риска эндометриоза, в частности эндометриом яичников, скорее является низкий, чем высокий ИМТ, что согласуется с данными предшествующих исследований [26, 27]. В то же время есть предположение, что воспа - лительные изменения при наличии эндометриоза более характерны для женщин с высоким ИМТ. Известно, что адипоциты секретируют несколько провоспалительных цитокинов, увеличение кото - рых у людей с ожирением связано с прогрессиро - ванием ряда заболеваний [36]. Ранее была опи - сана корреляция между уровнями ИЛ-6 и лепти - на [28]. Изменение показателя цитокинов может способствовать более быстрому формированию спаечного процесса, увеличению выраженности болевого синдрома и риска бесплодия. Согласно недавним исследованиям, факторы воспаления, например ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и дру - гие, которые высоко экспрессируются в ПЖ, могут быть использованы в качестве важных показате - лей для диагностики эндометриоза, осложненного бесплодием [2, 22]. В нашей работе определено, что уровень цитокинов может зависеть от ИМТ. Так, было продемонстрировано, что с более высо - ким уровнем одних из основных провоспалитель - ных цитокинов —ИЛ-1β в слюне и ИЛ-8 в ПЖ — связан более высокий ИМТ. ИЛ-1β и ИЛ-8 могут стимулировать повышение содержания цикло - оксигеназы-2 и простагландина Е2, что, в свою очередь, способствует поддержанию воспаления, аномальному ответу и ангиогенезу и, следователь- но, приводит к поддержанию гетеротопической эндометриоидной ткани [24]. Например, в  науч - ной литературе есть указания, что экспрессия ИЛ-8 сильно повышалась в эндометриоидных тка - нях  и  тесно коррелировала с прогрессированием заболевания [37]. Возможно, выраженная воспалительная реак - ция приводит к повреждению яичниковой ткани и, как следствие, более быстрому снижению ОР [5]. Об  этом косвенно свидетельствует выявленная нами обратная корреляция между уровнями ИЛ-8 и АМГ. В то же время установлена ассоциация более низкого показателя АМГ с высоким ИМТ. Возможно, увеличение уровня ИЛ-8 в ПЖ — это один из фак - торов, способствующих снижению ОР при наличии эндометриомы. Однако здесь, вероятно, играют роль и другие факторы, которые могут быть изме - нены в связи с увеличением массы тела и метабо - лическими нарушениями, что требует дальнейшего изучения и дополнительных исследований. Противовоспалительные цитокины, в том числе ИЛ-10 в ПЖ, могут смягчать воспалительные эффекты [14], однако статистически значимой вза - имосвязи (ни прямой, ни обратной) между уровнем противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и ИМТ не выявлено. В конечном итоге тонкий баланс про- и противовоспалительных цитокинов во мно- гом определяет фенотип заболевания [14, 38, 39]. Возможно, именно изменением этого баланса можно объяснить то, что в нашем исследовании более высокий ИМТ оказался ассоциирован с боль- шей выраженностью болевого синдрома. Влияние массы тела на уровень воспалительных цитокинов может учитываться при назначении терапии. Основным методом лечения эндомет- риом яичников на сегодняшний день остается их хирургическое удаление. Однако, поскольку эндометриоз является системным, а не локальным гинекологическим заболеванием, ограничиваю - щимся областью малого таза, во многих случаях этого недостаточно. Золотым стандартом тера - пии эндометриоза и профилактики его рецидива является длительное назначение гестагенов, меха- низм действия которых многогранен и включает в себя в том числе модуляцию воспалительного ответа и нормализацию показателей ангиогене - за [10]. К сожалению, в настоящее время в России только  четверть женщин с эндометриозом полу - чают адекватную противорецидивную гормональ - ную терапию [40]. Проводится также поиск новых терапевтиче - ских мишеней и методов лечения, среди которых использование противовоспалительных агентов, влияющих на уровень воспалительных цитокинов. Провоспалительные медиаторы в ПЖ могут повы - шать чувствительность периферических нервных окончаний, что является важным звеном в этио - патогенезе болевого синдрома при эндометрио - зе  [41]. Следовательно, применение препаратов, снижающих уровень воспаления, может увеличить эффективность лечения в отношении купирования болевого синдрома [41, 42]. Таким механизмом действия обладают, напри - мер, статины, обычно использующиеся для лече - ния гиперхолестеринемии, которая, в свою оче - редь, особенно характерна для женщин с избыточ- ной массой тела и ожирением. Помимо основного эффекта они также оказывают противовоспали - тельное действие за счет уменьшения адгезии кле- ток и, следовательно, медиаторов, вызывающих воспаление [22, 23]. Ранее в научных публикациях было отмечено усиление атерогенного потенциа - ла крови при эндометриозе [43], поэтому исполь - зование статинов у женщин с избыточной массой тела в сочетании с эндометриозом представляется весьма логичным. С целью снижения уровня воспалительных ци- токинов также могут применяться антиоксиданты, 33 № 1 (62), 2024 ингибиторы простагландина Е2 и иммуномоду - ляторы [6, 23]. Например, в некоторых работах показан положительный эффект от использова - ния омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ω-3-ПНЖК) при эндометриозе в виде снижения выраженнос ти болевого синдрома (положительно- го влияния на  фертильность при этом выявлено не было) [15, 44]. Более поздние исследования пока- зали отсутствие побочных эффектов от применения ω-3-ПНЖК, но не подтвердили их эффективнос- ти  [45, 46, 48]. Возможно, необходимо персонифи - цированное назначение этих препаратов именно женщинам с измененным цитокиновым профилем, в том числе пациенткам с избыточной массой тела. Изучается вероятность положительного воз- дейст вия на экспрессию цитокинов и выраженность клинических симптомов ряда биологически-ак - тивных добавок и натуральных продуктов, содер - жащих противовоспалительные агенты ресвера - трол, куркумин, некоторые компоненты зеленого чая (эпигаллокатехин-3-галлат) [2, 15, 42, 47]. Заключение При наличии эндометриоза яичников повыше - ние ИМТ ассоциировано с большей выраженнос- тью ХТБ, что связано с увеличением воспали - тельных медиаторов: выявлена статистически значимая прямая взаимосвязь ИМТ с уровнями ИЛ-1β в слюне и ИЛ-8 в ПЖ. Кроме того, высокий ИМТ ассоциирован с более низкими показателями ОР. Дальнейшее изучение цитокинового профиля у женщин с эндометриозом в зависимости от массы тела может способствовать разработке новых схем персонифицированной терапии. 1. Encalada S.D., Rassier S., Green I.C., Burnett T. et al. Endometriosis biomarkers of the disease: an update. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2022;34(4):210–9. DOI: 10.1097/GCO.0000000000000798 2. Chen L.H., Lo W.C., Huang H.Y., Wu H.M. A lifelong impact on endometriosis: pathophysiology and pharmacological treatment. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(8):7503. DOI: 10.3390/ ijms24087503 3. Taylor H.S., Kotlyar A.M., Flores V.A. Endometriosis is a  chronic systemic disease: clinical challenges and novel innovations. Lancet. 2021;397(10276):839–52. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00389-5 4. Адамян Л.В., Мартиросян Я.О., Асатурова А.В. Этиопатогенез эндометриоз-ассоциированного бесплодия (обзор литературы). Проблемы репродук - ции. 2018;24(2):28–33. Adamyan L.V., Martirosyan  Y.O., Asaturova A.V. Etiopathogenesis of endometriosis- associated infertility (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2018;24(2):28–33. (in Russian). DOI: 10.17116/repro201824228-33 5. Broi M.G.D., Ferriani R.A., Navarro P.A. Ethiopathogenic mechanisms of endometriosis-related infertility. JBRA Assist. Reprod. 2019;23(3):273–80. DOI: 10.5935/1518- 0557.20190029 6. Mohammed Rasheed H.A., Hamid P. Inflammation to infertility: panoramic view on endometriosis. Cureus. 2020;12(11):e11516. DOI: 10.7759/cureus.11516 7. Ордиянц И.М., Новгинов Д.С., Зюкина З.В. Наружный генитальный эндометриоз: клинико-анамнестиче - ские факторы риска у женщин репродуктивного воз - раста. Женское здоровье и репродукция. 2023;5(60). Ordiyants  I.M., Novginov D.S., Zyukina Z.V. Clinical and anamnestic risk factors for the development of external genital endometriosis in women of reproductive age. Women's Health and Reproduction. 2023;5(60). (in Russian). DOI: 10.31550/2712-8598-2023-5-1-ZhZiR. URL: https:// journalgynecology.ru/statyi/kliniko-anamnesticheskie- faktory-riska-razvitiya-naruzhnogo-genitalnogo- endometrioza-u-zhenshhin-reproduktivnogo-vozrasta (дата обращения: 15.01.2024) 8. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Кавтеладзе Е.В. и др. Бесплодие, ассоциированное с эндометриозом: от легенды к суровой реальнос- ти. Трудный пациент. 2019;17(1–2):6–12. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Kavteladze E.V. et al. Endometriosis-associated infertility: from myths to harsh reality. Difficult Patient. 2019;17(1–2):6–12. (in Russian). DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10001 9. Bulun S.E., Yilmaz B.D., Sison C., Miyazaki K. et al. Endometriosis. Endocr. Rev. 2019;40(4):1048–79. DOI: 10.1210/er.2018-00242 10. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Долгов Е.Д., Абрамашвили  Ю.Г. Патогенез и патогенетические опции в менеджменте эндометриоза. Вопросы гине - кологии, акушерства и перинатологии. 2023;22(1): 92–104. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Dolgov  E.D., Abramashvili Yu.G. Pathogenesis and pathogenetic options in endometriosis management. Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2023;22(1): 92–104. (in Russian). DOI: 10.20953/1726-1678-2023-1- 92-104 11. Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Эндометриоз и его глобаль- ное влияние на организм женщины. Проблемы репро- дукции. 2022;28(1):54–64. Adamyan L.V., Andreeva  E.N. Endometriosis and its global impact on the woman’s body. Russia Journal of Human Reproduction. 2022;28(1):54–64. (in Russian). DOI: 10.17116/repro20222801154 12. Петрова Е.А., Череповская В.А., Пахомова Ф.В., Круглов С.Ю. и др. Эмоциональные и личностные осо- бенности восприятия боли у женщин при эндомет- риозе. Ученые записки Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. 2019;26(2):62–8. Petrova E.A., Cherepovskaya V.A., Pahomova F.V., Kruglov S.Yu. et  al. Emotional and personality traits of pain perception in women with pain syndrome in endometriosiss. The  Scientific Notes of the Pavlov University. 2019;26(2): 62–8. (in Russian). DOI: 10.24884/1607-4181-2019-26-2- 62-68 13. Zhou W.J., Yang H.L., Shao J., Mei J. et al. Anti- inflammatory cytokines in endometriosis. Cell. Mol. Life Sci. 2019;76(11):2111–32. DOI: 10.1007/s00018-019- 03056-x 14. Wang Y., Nicholes K., Shih I.M. The origin and pathogenesis of endometriosis. Annu. Rev. Pathol. 2020;15:71–95. DOI: 10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032654 15. Saunders P.T.K., Horne A.W. Endometriosis: etiology, pathobiology, and therapeutic prospects. Cell. 2021;184(11):2807–24. DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.041 16. Кудрявцева Е.В., Обоскалова Т.А., Воронцова А.В., Чижова А.В. Эндометриоз: вопросы патогенеза. Вестник уральской медицинской академической науки. Литература 34 № 1 (62), 2024 2021;18(3):239–52. Kudryavtseva E.V., Oboskalova T.A., Vorontsona A.V., Chizhova A.V. Endometriosis: issues of pathogenesis. Journal of Ural Medical Academic Science. 2021;18(3):239–52. (in Russian). DOI: 10.22138/2500- 0918-2021-18-3-239-252 17. Smolarz B., Szyłło K., Romanowicz H. Endometriosis: epidemiology, classification, pathogenesis, treatment and genetics (review of literature). Int. J. Mol. Sci. 2021;22(19):10554. DOI: 10.3390/ijms221910554 18. Scutiero G., Iannone P., Bernardi G., Bonaccorsi G. et al. Oxidative stress and endometriosis: a systematic review of the literature. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017;2017:7265238. DOI: 10.1155/2017/7265238 19. Clower L., Fleshman T., Geldenhuys W.J., Santanam N. Targeting Oxidative stress involved in endometriosis and its pain. Biomolecules. 2022;12(8):1055. DOI: 10.3390/ biom12081055 20. Malvezzi H., Da Broi M.G., Meola J., Rosa-E-Silva J.C. et al. Peritoneal fluid of women with endometriosis reduces SOD1 in bovine oocytes in vitro maturation. Cell. Tissue Res. 2018;372(3):621–8. DOI: 10.1007/s00441-018-2805-2 21. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Орехов Р.Е., Таирова М.Б. Эндометриоз-ассоциированное бесплодие: патогенез и возможности гормональной терапии в подготовке к ЭКО. Вопросы гинекологии, акушерства и перина - тологии. 2022;21(2):90–9. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Orekhov R.E., Tairova M.B. Endometriosis-associated infertility: pathogenesis and possibilities of hormonal therapy in preparation for IVF. Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2022;21(2):90–9. (in Russian). DOI: 10.20953/17261678-2022-2-90-98 22. Rasheedy R., El Bishry G., Tarek R. Maternal low molecular weight heparin versus sildenafil citrate for fetal growth restriction: a randomized, parallel groups, open-label clinical trial. J. Perinatol. 2020;40(5):715–23. DOI: 10.1038/ s41372-019-0544-1 23. Lin Y.H., Chen Y.H., Chang H.Y., Au H.K. et al. Chronic niche inflammation in endometriosis-associated infertility: current understanding and future therapeutic strategies. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(8):2385. DOI: 10.3390/ ijms19082385 24. Gruber T.M., Mechsner S. Pathogenesis of endometriosis: the origin of pain and subfertility. Cells. 2021;10(6):1381. DOI: 10.3390/cells10061381 25. Кудрявцева Е.В., Геец А.В., Мангилева Я.А., Чижова А.В. и др. Современные неинвазивные методы диагнос- тики эндометриоза. Уральский медицинский жур - нал. 2023;22(4):140–7. Kudryavtseva E.V., Geets  A.V., Mangileva Ya.A., Chizhova A.V. et al. Modern non- invasive diagnosis of endometriosis. Ural Medical Journal. 2023;22(4):140–7. (in Russian). DOI: 10.52420/2071-5943- 2023-22-4-140-147 26. Venkatesh S.S, Ferreira T., Benonisdottir S., Rahmioglu N. et al. Obesity and risk of female reproductive conditions: a Mendelian randomisation study. PLoS Med. 2022;19(2):e1003679. DOI: 10.1371/journal. pmed.1003679 27. Hong J., Yi K.W. What is the link between endometriosis and adiposity? Obstet. Gynecol. Sci. 2022;65(3):227–33. DOI: 10.5468/ogs.21343 28. Pantelis A., Machairiotis N., Lapatsanis D.P. The formidable yet unresolved interplay between endometriosis and obesity. ScientificWorldJournal. 2021;2021:6653677. DOI: 10.1155/2021/6653677 29. Rogers P.A., Adamson G.D., Al-Jefout M., Becker C.M. et  al. Research priorities for endometriosis. Reprod. Sci. 2017;24(2):202–26. DOI: 10.1177/1933719116654991 30. Liu Y., Zhang W. Association between body mass index and endometriosis risk: a meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(29):46928–36. DOI: 10.18632/oncotarget.14916 31. Holdsworth-Carson S.J., Chung J., Sloggett C., Mortlock S. et al. Obesity does not alter endometrial gene expression in women with endometriosis. Reprod. Biomed. Online. 2020;41(1):113–8. DOI: 10.1016/j.rbmo.2020.03.015 32. Bapat S.P., Whitty C., Mowery C.T., Liang Y. et al. Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease. Nature. 2022;604(7905):337–42. DOI: 10.1038/ s41586-022-04536-0 33. Purdy J.C., Shatzel J.J. The hematologic consequences of obesity. Eur. J. Haematol. 2021;106(3):306–19. DOI: 10.1111/ejh.13560 34. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Муллина И.А. и др. Metabesity у женщин: долгосрочные последствия для здоровья. Доктор.Ру 2023;22(1):11– 5. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina  M.B., Mullina I.A. et al. Metabesity in women: long-term health effects. Doctor.Ru. 2023;22(1):11–5. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-2023-22-1-11-15 35. Dudley A.C., Griffioen A.W. Pathological angiogenesis: mechanisms and therapeutic strategies. Angiogenesis. 2023;26(3):313–47. DOI: 10.1007/s10456-023-09876-7 36. Moghbeli M., Khedmatgozar H., Yadegari M., Avan A. et al. Cytokines and the immune response in obesity- related disorders. Adv. Clin. Chem. 2021;101:135–68. DOI: 10.1016/bs.acc.2020.06.004 37. Nishimoto-Kakiuchi A., Sato I., Nakano K., Ohmori  H. et al. A long-acting anti-IL-8 antibody improves inflammation and fibrosis in endometriosis. Sci. Transl. Med. 2023;15(684):eabq5858. DOI: 10.1126/scitranslmed. abq5858 38. Yang H.L., Zhou W.J., Chang K.K., Mei J. et al. The crosstalk between endometrial stromal cells and macrophages impairs cytotoxicity of NK cells in endometriosis by secreting IL-10 and TGF-β. Reproduction. 2017;154(6):815– 25. DOI: 10.1530/REP-17-0342 39. Wu L., Lv C., Su Y., Li C. et al. Expression of programmed death-1 (PD-1) and its ligand PD-L1 is upregulated in endometriosis and promoted by 17beta- estradiol. Gynecol. Endocrinol. 2019;35(3):251–6. DOI: 10.1080/09513590.2018.1519787 40. Дубровина С.О., Берлим Ю.Д., Александрина А.Д., Вовкочина М.А. и др. Современные представления о диагностике и лечении эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2023;2:146–53. Dubrovina S.O., Berlim  Yu.D., Aleksandrina A.D., Vovkochina M.A. et al. Modern ideas about the diagnosis and treatment of endometriosis. Obstetrics and Gynecology. 2023;2:146–53. (in Russian). DOI: 10.18565/aig.2023.43 41. Ярмолинская М.И., Беганова А.К., Ревенко А.С. Эндометриоз-ассоциированный болевой синд ром и  новые возможности терапии. Гинекология 2023;24: 444–50. Yarmolinskaya M.I., Beganova A.K., Revenko A.S. Endometriosis-associated pain and new therapeutic options: a review. Gynecology. 2022;24(6):444–50. (in Russian). DOI: 10.26442/20795696.2022.6.201975 42. Ярмолинская М.И., Шалина М.А., Беганова А.К., Сейодова Ч.И. Перспективы сочетанного примене - ния транс-ресвератрола и индол-3-карбинола при эндометриозе. Акушерство и гинекология. 2022;4: 14–24. Yarmolinskaya M.I., Shalina M.A., Beganova A.K., Seyidova Ch.I. Prospects for the combined use of trans- resveratrol and indole-3-carbinol in endometriosis. Obstetrics and Gynecology. 2022;4:14–24. (in Russian). DOI: 10.18565/aig.2022.4.14-24 43. Чернуха Г.Е., Ильина Л.М., Павлович С.В. Эндомет- риоз  — фактор риска сердечно-сосудистых заболе - ваний и некоторых форм злокачественных образо - ваний. Доктор.Ру. 2017;3(132):43–8. Chernukha G.Ye., Ilyina L.M., Pavlovich S.V. Endometriosis as a risk factor for cardiovascular disorders and certain malignancies. Doctor.Ru. 2017;3(132):43–8. (in Russian) 44. Pereira F.E.X.G., Medeiros F.D.C, Rocha H.A.L., Silva K.S.D. Effects of omega-6/3 and omega-9/6 nutraceuticals on pain and fertility in peritoneal endometriosis in rats. Acta 35 № 1 (62), 2024 Cir. Bras. 2019;34(4):e201900405. DOI: 10.1590/s0102- 865020190040000005 45. Abokhrais I.M., Denison F.C., Whitaker L.H.R., Saunders  P.T.K. et al. A two-arm parallel double-blind randomised controlled pilot trial of the efficacy of Omega-3 polyunsaturated fatty acids for the treatment of women with endometriosis-associated pain (PurFECT1). PLoS One . 2020;15(1):e0227695. DOI: 10.1371/journal. pone.0227695 46. Nodler J.L., DiVasta A.D., Vitonis A.F., Karevicius S. et al. Supplementation with vitamin D or ω-3 fatty acids in adolescent girls and young women with endometriosis (SAGE): a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2020;112(1):229–36. DOI: 10.1093/ ajcn/nqaa096 47. Liu P., Maharjan R., Wang Y., Zhang Y. et al. Association between dietary inflammatory index and risk of endometriosis: a population-based analysis. Front. Nutr. 2023;10:1077915. DOI: 10.3389/fnut.2023.1077915 48. Беспалова О.Н., Жернакова Т.С. Энтеральная и внутри- венная нутриентная поддержка для улучшения репродуктивных исходов. Женское здоровье и репро - дукция. 2023;2(57). Bespalova O.N., Zhernakova T.S. Enteral and intravenous nutritional support to improve reproductive outcomes. Women's Health and Reproduction. 2023;2(57). (in  Russian). URL: https://journalgynecology. ru/statyi/novye-vozmozhnosti-pregravidarnoj- podgotovki-pacientov-iz-grupp-riska-po-reproduktivnym- narushenijam-pokazanija-k-primeneniju-vnutrivennoj- nutrientnoj-terapii (дата обращения: 15.01.2024) URL: https://journalgynecology.ru/statyi/antropometricheskie- harakteristiki-i-osobennosti-sistemnogo-vospalitelnogo-otveta-u- pacientok-s-endometriozom/ Статья на journalgynecology.ru