Clinical significance of M2 macrophages expressing heme oxygenase-1 in malignant transformation of ovarian endometrioma

乙 第 号 山田有紀学位請求 論文 審 査 要 ヒ 二 』 日 奈 良 県 立 医 科 大 学 論 文 審 査 の 要 旨 及 び 担 当 者 長口 貝 委 教授 藤本清秀 園安弘基 小 林 浩 論文審査担当者 委員 教授 委 員 （ 指 導 教 員 ） 教授 主論文 C l i n i c a l s i g n i f i c a n c e o f M 2 m a c r o p h a g e s e x p r e s s i n g h e m e o x y g e n a s e - 1 i n m a l i g n a n t t r a n s f o r m a t i o n o f o v a r i a n e n d o m e t r i o m a . 子宮 内膜症性 嚢胞の悪性転化における H 0 - 1 発現マク ロ フ ァ ー ジの特徴 Y u k i Y a m a d a , T o m o k o U c h i y a m a , F u m i n o r i I t o , N a o k i K a w a h a r a , K e 吋iO g a w a , C h i h o O b a y a s h i , H i r o s h i K o b a y a s h i P a t h o l o g y - R e s e a r c h a n d P r a c t i c e . 2 0 1 9 A p r ; 2 1 5 ( 4 ) : 6 3 9 - 4 3 . 論文審査の要旨 子宮内膜症は生殖年齢女性 の 約 1 0 % に発症 し 、 月 経困 難症・慢性骨 盤痛など Q O L を 損なう重要な疾患であ る 。 また、臨 床的に 問題とな っ て いる子宮 内膜症 性嚢胞（ o v a r i a n e n d o m e t r i o m a : O E ）の癌化、すなわち 内膜症関連卵 巣癌 （e n d o m e t r i o s i s - a s s o c i a t e d o v a r i a n c a n c e r : E A O C ）の原因 については十分 に解明されてい ないが 、酸化・抗酸化の均 衡の破 綻が関与するという報告がある。本 研究 では、こ の よ う な酸化・抗 酸化 環境の 変化をも たらす因子としてへム鉄を分解する酵素であるヘムオキシゲナーゼ 1 ( H 0 - 1 ） に 着 目 し 、 H 0 - 1 と マ クロファージ の分極の関係 に つ いて後方 視的 検討を行 っ た 。 手術施行 5 3 症例 ( O E : 3 3 症 例 、 E A O C : 2 0 例）を対象として、マクロファージのマーカーである C D 6 8 、 C D l l c および C D 1 6 3 と H 0 - 1 の免疫 組織 化学 染色を行 い 、 その結果の統 計解析を行っ た 。 H 0 - 1 の 発 現 は 、 E A O C 群と比較 し て O E 群で 、 有 意 に 高かった 。また マ ク ロ フ ァ ージ の発現と分極については、 M l マクロフア｝ジ（ C D l l c , p = 0 . 0 0 1 ）および M 2 マク ロ フ ァ ージ （C D 1 6 3 ラp = 0 . 0 0 9 ）と も に E A O C 群に 比較し て O E 群で有意に高く 、H 0 - 1 は M 2 マ クロファージに発現しており、 H O 司 1を 発 現した M 2 マク ロブァー ジ の 割合は E A O C 群 で有意に低下していた 。以上の結果よ り 、 O E の癌化 では酸化 ・ 抗 酸化の微小 環境 が変化 するこ と で 、 マクロファ ージの集積や極性 も 変 化し て い る こ と が明らか となった。また H O ・1発現 M 2 型マクロ ファージの減 少が O E の癌 化、すなわち E A O C の発生に 関与す る可能 性が 示 さ れ た 。 公聴会での発表およ び質疑応答は適切に行われ、本研究の意義と今 後の 展望 について 明確に示された 。審査員 3名全員が学位 に相応しい研 究である と 判 断 し た。 参 考 論 文 1 . I n t e g r a t i n g m o d e m a p p r o a c h e s t o p a t h o g e n e t i c c o n c e p t s o f m a l i g n a n t t r a n s f o r m a t i o n o f e n d o m e t r i o s i s . K o b a y a s h i H , Y a m a d a Y , K a w a h a r a N , O g a w a K , Y o s h i m o t o C . O n c o l R e p . 2 0 1 9 M a r ; 4 1 ( 3 ) : 1 7 2 9 - 1 7 3 8 . 2 . M o d e m a p p r o a c h e s t o n o n i n v a s i v e d i a g n o s i s o f m a l i g n a n t t r a n s f o r m a t i o n o f e n d o m e t r i o s i s . K o b a y a s h i H , Y a m a d a Y , K a w a h a r a N , O g a w a K , Y o s h i m o t o C . O n c o l L e t t . 2 0 1 9 J a n ; l 7 ( 1 ) : 1 1 9 6 - 1 2 0 2 . 3 . D i s c r i m i n a t i o n o f m a l i g n a n t t r a n s f o r m a t i o n 企o m b e n i g n e n d o m e t r i o s i s u s i n g a n e a r - i n f r a r e d a p p r o a c h . K a w a h a r a N , Y a m a d a Y , I t o F , R o j o W , I w a b u c h i T , K o b a y a s h i H . E x p T h e r M e d . 2 0 1 8 M a r ; 1 5 ( 3 ) : 3 0 0 0 ・3 0 0 5 . 4 . C o m p a r i s o n o f r e d o x p a r a m e t e r s i n o v a r i a n e n d o m e t r i o m a a n d i t s m a l i g n a n t t r a n s f o r m a t i o n . F u j i m o t o Y , I m a n a k a S , Y a m a d a Y , O g a w a K , I t o F , K a w a h a r a N , Y o s h i m o t o C , K o b a y a s h i H . O n c o l L e t t . 2 0 1 8 O c t ; 1 6 ( 4 ) : 5 2 5 7 - 5 2 6 4 . 5 . T h e HNF ・ 1~ ・USP28 ・ Claspin p a t h w a y u p r e g u l a t e s D N A d a m a g e - i n d u c e d C h k l a c t i v a t i o n i n o v a r i a n c l e a r c e l l c a r c i n o m a . I t o F , Y o s h i m o t o C , Y a m a d a Yヲ S u d o T , K o b a y a s h i H . O n c o t a r g e t . 2 0 1 8 A p r 3 ; 9 ( 2 5 ) : 1 7 5 1 2 - 1 7 5 2 2 . 6 . R o l e o f o x i d a t i v e s仕e s s i n e p i g e n e t i c m o d i f i c a t i o n i n e n d o m e t r i o s i s . I t o F , Y a m a d a Y , S h i g e m i t s u A , A k i n i s h i M , K a n i w a H , M i y a k e R , Y a m a n a k a S , K o b a y a s h i H . R e p r o d S c i . 2 0 1 7 N o v ; 2 4 ( 1 1 ) : 1 4 9 3 - 1 5 0 2 . 7 . S e q u e n t i a l m o l e c u l a r c h a n g e s a n d d y n a m i c o x i d a t i v e s t r e s s i n h i g h - g r a d e Sぽ o u s o v a r i a n c a r c i n o g e n e s i s . K o b a y a s h i Hヲ O g a w a K , K a w a h a r a N , I w a i K , N i i r o E , M o r i o k a S , Y a m a d a Y . F r e e R a d i c R e s . 2 0 1 7 O c t ; 5 1 ( 9 - 1 0 ) : 7 5 5 - 7 6 4 . 8 . A n o v e l p e p t i d e b l o c k i n g ca n c e r c e l l i n v a s i o n b y s t r u c t u r e - b a s e d d r u g d e s i g n . Y a m a d a Y , K a n a y a m a S , I t o F , K u r i t a N , K o b a y a s h i H . B i o m e d R e p . 2 0 1 7 S e p ; 7 ( 3 ) : 2 2 1 - 2 2 5 . 以上、主論文に報告さ れた研究成績 は、参考 論文と ともに 女性生 殖器病 態制御医 学の進 歩に寄与するところが大きいと認める。 令和元年 9月 1 0 日 学位審査委員長 泌尿器病態機能制御医学 教 授 藤本清 秀 学位 審査委員 分子腫療病理学 教 授 園安弘基 学位審査委員（指導教員） 女性生殖器病態制御医学 教 授 小 林 浩