Endometriosis and Implantation Failure: Review

TurkiyeKlinikleriJGynecolObst2015;25(2) 111 EndometriyozveİmplantasyonSorunları ÖÖZZEETT Endometriyoz, östrojen bağımlı kronik inflamatuar bir hastalıktır. Endometriyoz doğurgan çağdaki kadınların yaklaşık %7’sinde, oral kontraseptiflere yanıt vermeyen kronik pelvik ağrısı olan grubun yaklaşık olarak %70’inde, subfertil gruptaki kadınların ise yaklaşık %50’sinde saptanır. Kesin tanısı için invaziv bir işlem olan laparoskopi işlemi gerektiğinden tüm popülasyon için kesin bir insidans rakamı vermek zordur. Endometriyoz ile subfertilite arasında güçlü bir birliktelik olduğu genel kabul gören bir kavramdır. İleri evre endometriyoz ve subfertilite ilişkisi net kurulabilirken, erken evre endometriyoz için sebep-sonuç ilişkisi bu kadar açık değildir. Endometriyoz ile subfer - tilite arasındaki sebep-sonuç ilişkisini açıklamak için yapılan ilginç oosit donasyon modellerinde so - rumlu oosit gibi görünmesine karşın endometriyumun sorunsuz olmadığı bir gerçektir. Bununla birlikte donör oosit modelleri bu birlikteliği açıklamak için ideal bir model değildir. Çünkü donör oosit modelleri kohort açısından incelendiğinde ileri yaş ve prematür over yetmezliği olan gruptur ve bunlardan elde edilen sonuçlar tümüyle endometriyoz gruplarına uygulanamaz. Başarılı bir ge - beliğin olmazsa olmazı olan implantasyon oldukça kompleks bir olaylar zinciridir. İmplantasyon ba - şarısızlığının altta yatan biyomoleküler mek anizmaları çözüldükçe endometriyozda implantasyon sorunları daha anlaşılır hale gelmektedir. Son zamanlardaki çok sayıda genomik bazlı mikro di- zilim çalışmalarına karşın ideal endometriyal reseptivite belirteci henüz mevcut değildir. En - dometriyal reseptivite probleminin altta yatan f izyopatolojisinin çözülmesi hem tekrarlayan implantasyon başarısızlıklarında hem de açıklanamayan subfertilite yönetiminde yeni ufuklar aça - caktır. AAnnaahhttaarr KKeelliimmeelleerr::Embriyo implantasyonu; endometriyoz; gebelik; üreme teknikleri, yardımlı AABBSSTTRR AACCTT Endometriosis is a chronic estrogen-dependent inflammatory disease. Endometriosis can be detected in approximately 7% of women in reproductive period, 70% in the group with chronic pelvic pain unresponsive to oral contraceptives and approximately 50% of subfertile women. It is difficult to give a precise incidence for the entire population as because an invasive la - paroscopic procedure is required for the accurate diagnosis. A clear relationship has been estab - lished between advanced endometriosis and subfertility. However, it remains unclear whether early stage endometriosis is associated with subfertility. Although studies performed using oocyte dona - tion models suggested that oocytes were responsible for this effect, it is clear that the endometrium is affected in patients with endometriosis. The implantation which is necessary for succesful preg - nancy is a complex chain of events. When oocyte donor models were examined for cohort, it is seen that patients in the advanced age and with premature ovarian failure generates this group, and the results obtained from them entirely not applicable to the endometriosis group. A clear under - standing of the biomolecular mechanisms that underlie implantation failure will facilitate the study of implantation problems in patients with endometriosis. Despite so many recent genomic mi- croarray-based studies, ideal endometrial receptivity markers are not yet available. New horizons will be open for managing recurrent implantation failure and unexplained subfertility by solving the underlying pathophysiology of the problem of endometrial receptivity. KKeeyy WW oorrddss:: Embryo implantation; endometriosis; pregnancy; reproductive techniques, assisted TTuurrkkiiyyee KKlliinniikklleerrii JJ GGyynneeccooll OObbsstt 22001155;;2255((22))::111111--66 Emine DEM İREL, a Sefa KELEKÇİ, a Serpil AYDOĞMUŞ, a N ihan KIZILTUĞ, a Serenat ERİŞ a aKadın Hastalıkları ve Doğum AD, İzmir Kâtip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir Ge liş Ta ri hi/ Re ce i ved: 20.11.2013 Ka bul Ta ri hi/ Ac cep ted: 28.02.2014 Ya zış ma Ad re si/ Cor res pon den ce: Emine DEMİREL İzmir Kâtip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, İzmir, TÜRKİYE/TURKEY [email protected] doi: 10.5336/gynobstet.2013-38162 Cop yright © 2015 by Tür ki ye Kli nik le ri DERLEME ndometriyoz, canlı endometriyum ve stro - manın endometriyal kavitenin dışında yerleşmesi olarak tanımlanır. Tanıda lapa - roskopik vizüalizasyon gerekli olduğu için endo - metriyozun gerçek prevalansını belirlemek güçtür. Ancak fertil populasyonu temsilen tüp ligasyonu amaçlı laparoskopi yapılan olgularda prevalans %1- 7, subfertilite nedeniyle laparoskopi uygulanan - larda ise prevalans %9-50 olarak bildirilmiştir.1 Başka bir deyişle endometriyoz tanısı alan olgula - rın yaklaşık yarısı subfertildir.Subfertil kadınlarda endometriyoz fertil kadınlara göre altı ila sekiz kat daha fazladır.2 Embriyo implantasyonu, başarılı bir gebelik için önemli bir adımdır. İmplantasyon başarısı için embriyo kalitesi belirleyici olmasına rağmen endo - metriyal reseptivite başarılı bir gebelikte anahtar rol oynar. Endometriyal reseptivitenin disfonksi- yonu subfertilite gelişimine neden olabilir.3 İm - plantasyon başarısızlığının kesin mekanizması hâlâ tam olarak anlaşılamamıştır. Bu derlemede, endometriyal reseptivitenin moleküler ve morfolojik markerları, endometriyal reseptivitenin implantasyon mekanizmasındaki rolü ve subfertilite ile ilişkisi, endometriyozda im - plantasyon başarısızlığının fizyopatolojisi için öne - rilen mekanizmalar özetlenmiştir. END OM ETRİYOZ VE SUBFERTİLİT E Endometriyoz ile subfertilite birlikteliği net olma - sına karşın özellikle erken evre endometriyoz ile subfertilite arasındaki biyolojik mekanizma belir - siz ve tartışmalı olarak süregelmektedir. Society for Assisted Reproductive Technologies (SART) veri- lerine göre endometriyoz nedeniyle yardımla üreme teknikleri (YÜT) uygulanan grup ile tubal faktör ve erkek faktörü nedeniyle YÜT uygulanan hastaların YÜT başarı oranlarının benzer olduğu bildirilmiştir.4 Ancak bu raporda hem endometri- yoz prevalansı olduğundan düşük gösterilmiş hem de endometriyoz evreleri için ayrı ayrı analiz ya - pılmamıştır. Tubal faktör ile erken ve ileri evre en - dometriyoz hastalarının YÜT sonuçlarının karşı- laştırıldığı geniş bir meta-analizde ileri evre endo - metriyoz olgularında YÜT başarı oranlarının [(OR): 0,60; %95, (GA), 0,42-0,87)] kontrol grubuna göre daha düşük olduğu gösterilmiştir.5 Opoien ve ark. tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmada benzer sonuçlar bildirilmiştir.6 ERKEN EVRE ENDOMETRİYOZ İLE SUBFERT İLİTE İLİŞKİSİ Erken evre endometriyoz ile subfertilite arasındaki ilişki ve altta yatan biyolojik mekanizmalar ileri evre endometriyoz kadar net olmasa da YÜT ile ya - pılan çalışmalarda bu grup hastalarda tubal faktöre göre daha düşük fertilizasyon ve daha düşük im - plantasyon oranlarıolduğu gösterilmiştir [(RR) = 0,93, (%95 GA) 0,87-0,99, p =0,03] (Tablo 1,2).7 En - dometriyozlu hastalardaki bu düşük başarı oranları daha önce yapılan ça lışmaların sonuçlarıyla para - leldir.8,9 Bununla beraber erken evre endometri- yozun fertilite üzerind eki olumsuz etkisi oosit üzerinden mi yoksa endometriyum üzerinden mi olduğu tartışmalıdır. İMPLANTASYON İmplantasyon,endometriyumun gelişen canlı emb- riyoyu başarılı bir gebelikle sonuçlanacak şekilde kabul edip uygun ortam sağlaması olarak tanımla - nabilir. İmplantasyon için en kritik basamak endo - metriyal reseptivitedir. İnsan embriyosu her türlü dokuya implante olabilirken, endometriyuma sı- nırlı bir zaman içerisinde implante olabilir. Bu sı- Emine DEMİREL ve ark. ENDOMETRİYO Z VE İMPLANTASYON SORUNLARI Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2015;25(2) 112 Endometriyoz Kontrol RR Çalışma Olgu Toplam Olgu Toplam M-H, %95 GA Evre I/II Arıcı 1996 5 180 54 683 0,35 (0,14-0,87) Bükülmez 2001 15 90 279 2145 1,28 (0,80-2,06) Kuroda 2009 49 7 23 1,46 (0,56-3,80) Nejad 2009 14 98 19 159 1,20 (0,63-2,27) Om land 20 06 2 5 67 21 80 1,42 (0,88-2,30) Pelicer 1998 05 6 38 0,50 (0,03-7,78) Simon 1994 3 43 44 329 0,52 (0,17-1,61) Lin 2012 3 1 12 8 3005 8293 0,67 (0,49-0,91) Subtotal (%95 GA) 62 0 11750 0,83 (0,68-1,01) TABLO 1: Evre 1-2 endometriyozda implatasyon oranları. He terojenite: Chi 2 16,78; df=7 (p=0,02); I2=%58, G enel etki testi Z: 1,83 (p=0 ,07). nırlı süre dört-beş gün olup, düzenli menstrüel sik - lusları olan bir kadında ortalama 20-24. günler ara - sındaki zaman dilimidir. Başka bir deyimle endo- metriyum ovülasyonu takiben altıncı-dokuzuncu günlerde reseptiftir. İMPLANTASYONUN EVR ELERİ İmplantasyon gelişen embriyonun dönemine göre birkaç farklı evrede incelenebilir. Canlı blastokist endometriyal kaviteye ulaştığında temel implan - tasyon süreci apozisyon ile başlar. Bu evre luminal epitel ile blastokist arasındaki gevşek bir bağlanma süreci olup, endometriyal yıkama işlemine duyar - lıdır. Bu dönemi daha sıkı bağlanma süreci olan adezyon dönemi takip eder ve bu dönem endomet - riyal yıkama işlemine dirençlidir. Bu ardışık iki dönem kısa bir süreçtir ve bu süreci embriyonun epitelyal invazyonu takip eder. Yaklaşık ovülas - yondan 11 ila 12 gün sonra primer villus oluşu - muyla tamamlanır. ERKEN GEBELİK KAYBI Embriyo ve gebelik kaybının yaklaşık %30’u im - plantasyon öncesi dönemde, %30’u erken gebelik döneminde ve %10’u da klinik gebelik tanısı kon - duktan sonra meydana gelebilir.10,11 Başarılı bir im - plantasyon için olmazsa olmaz faktörler reseptif bir endometriyum, canlı bir blastokist ve endometri- yum ile blastokist arasındaki uyumlu iletişimdir. ENDOMETRİYOZ VE İMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞI Endometriyozlu kadınlarda endometriyozu olma - yan kadınlara göre klinik gebelik ve implantasyon oranları belirgin olarak daha kötüdür.5,9,12,13 Endo - metriyozlu hastalarda YÜT’te kötü sonuçlar alın - masından sorumlu olabilecek faktörler toplanan oosit sayısının az olması, düşük pik E2 seviyesi, düşük fertilizasyon oranları, düşük gebelik oranları ve düşük implantasyon oranlarıdır.8 Endometriyoz olgularında implantasyon başa - rısızlığının altında yatan neden düşük embriyo ka - litesi, disfonksiyonel endometriyum ya da embriyo- endometriyum arasındaki sinyal iletim bozukluğu olabilir. Oosit kaynaklı faktörlerin dışlanması için donör oosit çalışmaları ilginç bir model oluşturur. DONÖR OOSİT MODELİ Ovum donasyonu ile yapılan YÜT çalışmaları, farklı sonuçların elde edildiği olgu gruplarında retrospektif olarak endometriyoz prevalansının değerlendirilmesi veya aynı vericiden alınan oo - sitlerin endometriyozlu olan/olmayan gruplara dağıtıldığı prospektif olgu-kontrol çalışmaları bi- çimindedir. Retrospektif çalış malarda endometri- yozlu hastalardan elde edilen oositlerde daha düşük implantasyon oranı dikkati çekerken, farklı sonuç - lar karşılaştırıldığında alıcıdaki endometriyoz sık - lığı açısından fark bulunamamıştır.9,14,15 Prospektif çalışmalarda ise alıcıda endometriyoz un olup ol- maması gebelik oranların ı, implantasyon oranla - rını, canlı doğum oranlarını etkilememiş gibi gö rünmektedir.16,17 Bununla beraber donör oosit modellerinde endometriyozlu olgularda ötopik en - dometriyumun sorunsuz olduğuna dair çıkarım ya - nıltıcı olabilir. Çünkü oosit donasyon modelleri endometriyozda oositi değerlendirmek için ilginç bir model olmasına karşın ideal bir metot değildir. Buradaki bütün alıcılar GnRH analoglarıyla down regülasyon yapılmış ve E2 ve progesteronla da ha - zırlanmış ileri yaş grubu hastalardır. Endometri- yozlu hastaların ötopik endometriyal hücrelerinin GnRH analogla muamele edilmiş in vitro kültür or - tamında düşük olan apopitotik hızlarının normale ulaştığı saptanmıştır.18 Bu bulgu endometriyozlu Emine DEMİREL ve ark. END OMETRİYOZ VE İMPLANTASYON SORUNLARI Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2015;25(2) 113 Endometriyoz Kontrol RR Çalışma Olgu Toplam Olgu Toplam M-H, %95 GA Evre III/IV Arıcı 1996 7 128 54 683 0,69 (0,32-1,49) Bükülmez 2 001 8 74 2 29 2145 0,83 (0,43-1,61) Diaz 2000 15 101 2 2 137 0,92 (0,51-1,69) Kuroda 20 09 6 20 7 23 0,99 (0,40-2,45) N ejad 2 009 13 131 19 159 0,83 (0,43-1,62) Pelicer 1998 8 26 6 38 1,95 (0,77-4,96) Simon 1994 13 232 44 329 0,42 (0,23-0,76) Lin 2012 63 211 3 005 8293 0,82 (0,67-1,02) Subtotal (%95 GA) 923 1807 0,79[0,67,0,93] TABLO 2: Evre 3-4 endometriyozda implantasyon oranları. Heterojenite: Chi 2 8,73, df=7 (p=0,27); I2=%20, Genel etki testi Z: 2,77 (p=0,06). hastaların ovaryan stimülasyon öncesi uzun süreli GnRH analoğu kullanması sonucunda implantas - yon oranı, devam eden gebelik oranı ve canlı doğum oranlarının daha yüksek olması ile destek - lenmiştir.19,20 Üstelik bu iyileşme toplanan oosit sa - yısı, fertilizasyon oranı ve transfer edilen embriyo sayısından bağımsızdır.21,22 Ayrıca alıcılar daha çok düşük over rezervine sahip olmaları nedeniyle en - dometriyozla ilişkili subfertilite için model olmak - tan uzaktır ve tüm endometriyoz populasyonunu temsil etmezler. Bu nedenle endometriyozla ilişkili subfertil genç kadınlarda implantasyon ve gebelik oranlarını değerlendirmek için geçerli bir model değildir. Dolayısıyla endometriyozla ilişkili subfer - tilitede endometriyumun beraatı için kanıtlar ye - terli değildir. END OM ETRİYOZ VE ÖTOPİK ENDOME TRİYUM Endometriyozlu kadınların ötopik endometriyum - ları birkaç yönden defektiftir. Endometriyumun dis - fonksiyonel olmasından ve hastalığın etiyopatoge- nezinden, progesteron direncinin artmış olması ve östrojen dominant mikroçevre sorumludur. Proges - teron uterin epitel hücrelerinde östrojenin neden olduğu proliferatif etkiyi inhibe etmesinin yanı sıra stromal hücre proliferasyonunu artırarak, desidua - lizasyona neden olarak ve genomik etkisiyle bazı adezyon moleküllerinin ortaya çıkmasını sağlayarak uterin reseptiviteyi artırır ve embriyonun tutunma - sına uygun ortam sağlar. Östrojen reseptöründe nor - malde implantasyon penceresi döneminde down- regülasyon beklenir. Ancak artmış progesteron di- renci nedeniyle bu dönemde östrojen reseptöründe artış ve östrojen ağırlıklı bir ortam oluşur. Bu da blastokistin implantasyonu için uygun değildir.23 END OM ETRİYOZ VE İMPLANTASYON BİYOM ARKERLARI Son 20 yılda genomik çalışmalarda son derece dik - kat çeker bir artış saptanmış ve öngörülmeyen mik - tarda veri toplanmıştır.24 Tanımlanmış 1453 gen çifti implantasyondan sorumlu tutulurken, bunlar - dan 200’e yakını oldukça önemli fonksiyona sahip - tir. Ancak bu genlerin her birinin eksprese ettiği tek bir biyomarker, implantasyonun biyomekaniz - masını açıklamada yeterli değildir. Çünkü implan - tasyon kompleks bir fizyopatolojiye sahiptir ve bir genin eksprese ettiği proteinde azalma bir başka genin eksprese ettiği proteinde artış ile kompanse edilir.24 HOX GENİ Hox geni endometriyal büyüme, diferansiyasyon ve reseptivite için esastır. Hem Hoxa 10 hem de Hoxa 11 messenger RNA insan endometriyum ve stromasında eksprese edilir. Bu ekspresyon özel- likle orta ve geç sekretuar fazda implantasyon pen - ceresine uyan dönemde daha fazladır. Bunun sonucunda integrinler ve IGFBP1 gibi bazı medi- yatörlerin regülasyonu sağlanır. Ancak hem Hoxa 10 hem de Hoxa 11 geninin endometriyozlu ka - dınlarda fertil kadınlara göre daha düşük oranda eksprese edildiği saptanmıştır.25 HOX g eni regü - lasyonu ile eksprese edilen L-selektin, blastokistin gevşek tutulma sürecinde anahtar rol oynar.26-28 HO X geni ekspresyonundaki problemler en - dometriyum-embriyo arasındaki gevşek bağlanma sürecini etkileyebilir. İntegrinler ise luminal epite - lin apikal bölgesinde implantasyon penceresinin açılış döneminde saptanır.29-32 Endometriyozlu ve subfertil kadınların çoğunda bu dönemde özellikle αvβ3 integrin gösterilememiştir. Bu yokluk ayrıca YÜT esnasında görülen implantasyon başarısızlığı ile de birliktedir.23,33 LÖSEM İ İNHİBE EDİCİ FAKTÖR VE İNTERLÖKİN 11 İmplantasyon için kritik markerler olan Lösemi İn - hibe Edici Faktör (LIF) ve interlökin-11 (IL-11 )’in hem subfertil kadınlarda hem de endometriyozlu hastalarda azaldığı gö sterilmiştir.23,34-36 Bunun dı- şında endometriyozlu hastalarda implantasyon biyomarkerlarından osteopontinin geç sekretuar fazda azalması, apolipoprotein E ve apolipoprotein A1’in sekretuar fazda artmış olması muhtemel im - plantasyon sorunlarına yol açabilir.37-39 ENDO METRİ YOZ VE İM PLANTASYON Ötopik endometriyumdaki implantasyon sorunla - rına yol açabilecek bir başka potansiyel mekanizma ise inflamatuar değişikliklerdir. Endometriyum - Emine DEMİREL ve ark. ENDOMETRİYO Z VE İMPLANTASYON SORUNLARI Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2015;25(2) 114 daki nitrik oksit artışı,T regülatör hücre azalması, endometriyozdaki siklooksijenaz 2 (COX2) eks - presyonunda artış, makrofaj infiltrasyonundaki artış ve IL-6 ve IL-8 gibi sitokinlerin artışı olası mekanizmalar arasında sayılabilir.40-49 Burada inf- lamasyon ve immünolojik işleyiş içiçe geçmiştir. Monosit kökenli lökositler ve doğal öldürücü hüc - releritüm endometriyal hücrelerin %20-40’ını oluştururlar. Endometriyumdaki bu geniş hücre tipi trafiği endometriyal reseptivitenin sağlanma - sında kritik rol oynayabilir.23 Sonuç olarak; endo - metriyozda kötü YÜT sonuçlarında en önemli sebep oosit gibi görünürken endometriyal resepti- vite disfonksiyonu onu izleyen ikinci ö nemli sebep olarak görünmektedir. Ancak; ötopik en - dometriyumun endometriyo zda nasıl disfonksi- yone olduğu tam olarak aydınlatılamamıştır. Son zamanlardaki çok sayıda genomik bazlı mikrodi- zilim çalışmalarına karşın ideal endometriyal re - septivite belirteci henüz yoktur. Endometriyal reseptivite probleminin altta yatan fizyopatoloji- sinin çözülmesi hem tekrarlayan implantasyon ba - şarısızlıklarında hem de açıklanamayan subfertilite yönetiminde yeni ufuklar açacaktır. Emine DEMİREL ve ark. END OMETRİYOZ VE İMPLANTASYON SORUNLARI Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2015;25(2) 115 1. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Marshall LM, Hunter DJ. Inci - dence of laparoscopically confirmed en - dometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors. Am J Epidemiol 2004; 160(8):784-96. 2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility: a committee opinion. Fertil Steril 2012;98(3):591-8. 3. Cakmak H, Taylor HS. Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment. Hum Reprod Update 2011;17(2):242-53. 4. Practice committee of the American Society of Reproductive Medicine (ASRM). SART latest clinical outcomes data: 58,727 children born from 2010 ART procedures. ASRM Bulletin 2012;14(9). 5. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Ef - fect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002;77(6):1148-55. 6. Opøien HK, Fedorcsak P, Omland AK, Aby - holm T, Bjercke S, Ertzeid G, et al. In vitro fer - tilization is a successful treatment in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2012;97(4):912-8. 7. Harb HM, Gallos ID, Chu J, Harb M, Coomarasamy A. The effect of endometriosis on in vitro fertilisation outcome: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2013; 120(11):1308-20. 8. Arici A, Oral E, Bukulmez O, Duleba A, Olive DL, Jones EE. The effect of endometriosis on implantation: results from the Yale University in vitro fertilization and embryo transfer pro - gram. Fertil Steril 1996;65(3):603-7. 9. Simón C, Gutiérrez A, Vidal A, de los Santos MJ, Tarín JJ, Remohí J, et al. Outcome of pa - tients with endometriosis in assisted repro - duction: results from in-vitro fertilization and oocyte donation. Hum Reprod 1994;9(4):725- 9. 10. Blohm F, Fridén B, Milsom I. A prospective longitudinal population-based study of clinical miscarriage in an urban Swedish population. BJOG 2008;115(2):176-82; discussion 183. 11. Macklon NS, Geraedts JP, Fauser BC. Con - ception to ongoing pregnancy: the 'black box' of early pregnancy loss. Hum Reprod Update 2002;8(4):333-43. 12. Kuivasaari P, Hippeläinen M, Anttila M, Heinonen S. Effect of endometriosis on IVF/ICSI outcome: stage III/IV endometriosis worsens cumulative pregnancy and live-born rates. Hum Reprod 2005;20(11):3130-5. 13. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D'Hooghe T, Dunselman G, Greb R, et al.;ESHRE Special Interest Group for En - dometriosis and Endometrium Guideline De - velopment Group. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005;20(10):2698-704. 14. Garcia-Velasco JA, Isaza V, Caligara C, Pel - licer A, Remohí J, Simón C. Factors that de - termine discordant outcome from shared oocytes. Fertil Steril 2003;80(1):54-60. 15. Bodri D, Colodron M, Vidal R, Galindo A, Dur - ban M, Coll O. Prognostic factors in oocyte do - nation: an analysis through egg-sharing recipient pairs showing a discordant outcome. Fertil Steril 2007;88(6):1548-53. 16. Díaz I, Navarro J, Blasco L, Simón C, Pellicer A, Remohí J. Impact of stage III-IV en - dometriosis on recipients of sibling oocytes: matched case-control study. Fertil Steril 2000; 74(1):31-4. 17. Pellicer A, Oliveira N, Gutierrez A, Remohi J, Simon C. Implantation in endometriosis: Les - sons learned from IVF and oocyte donation. In: Spinola P, Coutinho EM, eds. Progress in Endometriosis. Casterton-Hil, United King - dom: Parthenon Publishing Group; 1994. p.177-83. 18. Imai A, Takagi A, Tamaya T. Gonadotropin- releasing hormone analog repairs reduced en - dometrial cell apoptosis in endometriosis in vitro. Am J Obstet Gynecol 2000;182(5):1142- 6. 19. Surrey ES, Silverberg KM, Surrey MW, Schoolcraft WB. Effect of prolonged go - nadotropin-releasing hormone agonist therapy on the outcome of in vitro fertilization-embryo transfer in patients with endometriosis. Fertil Steril 2002;78(4):699-704. 20. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with en - dometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD004635. 21. Cunha-Filho JS, Gross JL, Bastos de Souza CA, Lemos NA, Giugliani C, Freitas F, et al. Physiopathological aspects of corpus luteum defect in infertile patients with mild/minimal en - dometriosis. J Assist Reprod Genet 2003; 20(3):117-21. 22. Ayers JW, Birenbaum DL, Menon KM. Luteal phase dysfunction in endometriosis: elevated progesterone levels in peripheral and ovarian veins during the follicular phase. Fertil Steril 1987;47(6):925-9. 23. Lessey BA, Lebovic DI, Taylor RN. Eutopic endometrium in women with endometriosis: ground zero for the study of implantation de - fects. Semin Reprod Med 2013;31(2):109- 24. 24. Zhang D, Sun C, Ma C, Dai H, Zhang W. Data mining of spatial-temporal expression of genes in the human endometrium during the window of implantation. Reprod Sci 2012; 19(10):1085-98. KAYNAKLAR Emine DEMİREL ve ark. ENDOMETRİYO Z VE İMPLANTASYON SORUNLARI Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2015;25(2) 116 25. Taylor HS, Bagot C, Kardana A, Olive D, Arici A. HOX gene expression is altered in the en - dometrium of women with endometriosis. Hum Reprod 1999;14(5):1328-31. 26. Genbacev OD, Prakobphol A, Foulk RA, Kr - tolica AR, Ilic D, Singer MS, et al. Trophoblast L-selectin-mediated adhesion at the maternal- fetal interface. Science 2003;299(5605):405-8. 27. Luscinskas FW, Kansas GS, Ding H, Pizcueta P, Schleiffenbaum BE, Tedder TF, et al. Monocyte rolling, arrest and spreading on IL- 4-activated vascular endothelium under flow is mediated via sequential action of L-selectin, beta 1-integrins, and beta 2-integrins. J Cell Biol 1994;125(6):1417-27. 28. Johnston B, Issekutz TB, Kubes P. The alpha 4-integrin supports leukocyte rolling and ad - hesion in chronically inflamed postcapillary venules in vivo. J Exp Med 1996;183(5):1995- 2006. 29. Illera MJ, Cullinan E, Gui Y, Yuan L, Beyler SA, Lessey BA. Blockade of the alpha (v)beta(3) in - tegrin adversely affects implantation in the mouse. Biol Reprod 2000;62(5): 1285-90. 30. Illera MJ, Lorenzo PL, Gui YT, Beyler SA, Ap - parao KB, Lessey BA. A role for alphavbeta3 integrin during implantation in the rabbit model. Biol Reprod 2003;68(3):766-71. 31. Lessey BA. Implantation defects in infertile women with endometriosis. Ann N Y Acad Sci 2002;955:265-80; discussion 293-5,396-406. 32. Lessey BA, Castelbaum AJ, Sawin SW, Buck CA, Schinnar R, Bilker W, et al. Aberrant inte - grin expression in the endometrium of women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(2):643-9. 33. Miller PB, Parnell BA, Bushnell G, Tallman N, Forstein DA, Higdon HL 3rd, et al. Endome - trial receptivity defects during IVF cycles with and without letrozole. Hum Reprod 2012; 27(3):881-8. 34. Dimitriadis E, Stoikos C, Stafford-Bell M, Clark I, Paiva P, Kovacs G, et al. Interleukin-11, IL- 11 receptoralpha and leukemia inhibitory fac - tor are dysregulated in endometrium of infer - tile women with endometriosis during the im - plantation window. J Reprod Immunol 2006;69(1): 53-64. 35. Mikolajczyk M, Wirstlein P, Skrzypczak J. Leukaemia inhibitory factor and interleukin 11 levels in uterine flushings of infertile patients with endometriosis. Hum Reprod 2006;21(12): 3054-8. 36. Alizadeh Z, Shokrzadeh N, Saidijam M, Sa - noee MF. Semi-quantitative analysis of HOXA11, leukemia inhibitory factor and basic transcriptional element binding protein 1 mRNA expression in the mid-secretory en - dometrium of patients with endometriosis. Iran Biomed J 2011;15(3):66-72. 37. Wei Q, St Clair JB, Fu T, Stratton P, Nieman LK. Reduced expression of biomarkers asso - ciated with the implantation window in women with endometriosis. Fertil Steril 2009;91(5): 1686-91. 38. Sundqvist J, Andersson KL, Scarselli G, Gemzell-Danielsson K, Lalitkumar PG. Ex - pression of adhesion, attachment and invasion markers in eutopic and ectopic endometrium: a link to the aetiology of endometriosis. Hum Reprod 2012;27(9):2737-46. 39. Brosens JJ, Hodgetts A, Feroze-Zaidi F, Sher - win JR, Fusi L, Salker MS, et al. Proteomic analysis of endometrium from fertile and in - fertile patients suggests a role for apolipopro - tein A-I in embryo implantation failure and endometriosis. Mol Hum Reprod 2010;16(4): 273-85. 40. Wu MY, Chao KH, Yang JH, Lee TH, Yang YS, Ho HN. Nitric oxide synthesis is increased in the endometrial tissue of women with en - dometriosis. Hum Reprod 2003;18(12):2668- 71. 41. Khorram O, Lessey BA. Alterations in expres - sion of endometrial endothelial nitric oxide synthase and alpha(v)beta(3) integrin in women with endometriosis. Fertil Steril 2002; 78(4):860-4. 42. Braundmeier AG, Dayger CA, Mehrotra P, Belton RJ Jr, Nowak RA. EMMPRIN is se - creted by human uterine epithelial cells in microvesicles and stimulates metallopro - teinase production by human uterine fibrob - last cells. Reprod Sci 2012;19(12):1292- 301. 43. Hirata T, Osuga Y, Takamura M, Saito A, Hasegawa A, Koga K, et al. Interleukin-17F in - creases the secretion of interleukin-8 and the expression of cyclooxygenase 2 in en - dometriosis. Fertil Steril 2011;96(1):113-7. 44. Cho S, Park SH, Choi YS, Seo SK, Kim HY, Park KH, et al. Expression of cyclooxygenase- 2 in eutopic endometrium and ovarian en - dometriotic tissue in women with severe endometriosis. Gynecol Obstet Invest 2010; 69(2):93-100. 45. Ota H, Igarashi S, Sasaki M, Tanaka T. Dis - tribution of cyclooxygenase-2 in eutopic and ectopic endometrium in endometriosis and adenomyosis. Hum Reprod 2001;16(3):561- 6. 46. Zhang H, Zhao X, Liu S, Li J, Wen Z, Li M. 17betaE2 promotes cell proliferation in en - dometriosis by decreasing PTEN via NFkap - paB-dependent pathway. Mol Cell Endocrinol 2010;317(1-2):31-43. 47. Khan KN, Masuzaki H, Fujishita A, Kitajima M, Sekine I, Ishimaru T. Differential macrophage infiltration in early and advanced endometrio - sis and adjacent peritoneum. Fertil Steril 2004;81(3):652-61. 48. Ulukus M, Ulukus EC, Tavmergen Goker EN, Tavmergen E, Zheng W, Arici A. Expression of interleukin-8 and monocyte chemotactic pro - tein 1 in women with endometriosis. Fertil Steril 2009;91(3):687-93. 49. Tseng JF, Ryan IP, Milam TD, Murai JT, Schriock ED, Landers DV, et al. Interleukin-6 secretion in vitro is up-regulated in ectopic and eutopic endometrial stromal cells from women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(3):1118-22.