{"paper_id":"eaecba6d-0889-4169-b837-513f2f0f62cb","body_text":"TurkiyeKlinikleriJGynecolObst2015;25(2) \n111 \nEndometriyozveİmplantasyonSorunları\nÖÖZZEETT  Endometriyoz, östrojen bağımlı kronik inflamatuar bir hastalıktır. Endometriyoz doğurgan \nçağdaki kadınların yaklaşık %7’sinde, oral kontraseptiflere yanıt vermeyen kronik pelvik ağrısı olan \ngrubun yaklaşık olarak %70’inde, subfertil gruptaki kadınların ise yaklaşık %50’sinde saptanır. Kesin \ntanısı için invaziv bir işlem olan laparoskopi işlemi gerektiğinden tüm popülasyon için kesin bir \ninsidans rakamı vermek zordur. Endometriyoz ile subfertilite arasında güçlü bir birliktelik olduğu \ngenel kabul gören bir kavramdır. İleri evre endometriyoz ve subfertilite ilişkisi net kurulabilirken,\nerken evre endometriyoz için sebep-sonuç ilişkisi bu kadar açık değildir. Endometriyoz ile subfer -\ntilite arasındaki sebep-sonuç ilişkisini açıklamak için yapılan ilginç oosit donasyon modellerinde so -\nrumlu oosit gibi görünmesine karşın endometriyumun sorunsuz olmadığı bir gerçektir. Bununla \nbirlikte donör oosit modelleri bu birlikteliği açıklamak için ideal bir model değildir. Çünkü donör \noosit modelleri kohort açısından incelendiğinde ileri yaş ve prematür over yetmezliği olan gruptur \nve bunlardan elde edilen sonuçlar tümüyle endometriyoz gruplarına uygulanamaz. Başarılı bir ge -\nbeliğin olmazsa olmazı olan implantasyon oldukça kompleks bir olaylar zinciridir. İmplantasyon ba -\nşarısızlığının altta yatan biyomoleküler mek anizmaları çözüldükçe endometriyozda implantasyon \nsorunları daha anlaşılır hale gelmektedir. Son zamanlardaki çok sayıda genomik bazlı mikro di-\nzilim çalışmalarına karşın ideal endometriyal reseptivite belirteci henüz mevcut değildir. En -\ndometriyal reseptivite probleminin altta yatan f izyopatolojisinin çözülmesi hem tekrarlayan \nimplantasyon başarısızlıklarında hem de açıklanamayan subfertilite yönetiminde yeni ufuklar aça -\ncaktır. \nAAnnaahhttaarr  KKeelliimmeelleerr::Embriyo implantasyonu; endometriyoz; gebelik; üreme teknikleri, yardımlı  \nAABBSSTTRR AACCTT  Endometriosis is a chronic estrogen-dependent inflammatory disease. Endometriosis \ncan be detected in approximately 7% of women in reproductive period, 70% in the group with \nchronic pelvic pain unresponsive to oral contraceptives and approximately 50% of subfertile \nwomen. It is difficult to give a precise incidence for the entire population as because an invasive la -\nparoscopic procedure is required for the accurate diagnosis. A clear relationship has been estab -\nlished between advanced endometriosis and subfertility. However, it remains unclear whether early \nstage endometriosis is associated with subfertility. Although studies performed using oocyte dona -\ntion models suggested that oocytes were responsible for this effect, it is clear that the endometrium \nis affected in patients with endometriosis. The implantation which is necessary for succesful preg -\nnancy is a complex chain of events. When oocyte donor models were examined for cohort, it is \nseen that patients in the advanced age and with premature ovarian failure generates this group, and \nthe results obtained from them entirely not applicable to the endometriosis group. A clear under -\nstanding of the biomolecular mechanisms that underlie implantation failure will facilitate the study \nof implantation problems in patients with endometriosis. Despite so many recent genomic mi-\ncroarray-based studies, ideal endometrial receptivity markers are not yet available. New horizons \nwill be open for managing recurrent implantation failure and unexplained subfertility by solving \nthe underlying pathophysiology of the problem of endometrial receptivity.\nKKeeyy  WW oorrddss::  Embryo implantation; endometriosis; pregnancy; reproductive techniques, assisted \nTTuurrkkiiyyee  KKlliinniikklleerrii  JJ  GGyynneeccooll  OObbsstt  22001155;;2255((22))::111111--66\nEmine DEM İREL, a\nSefa KELEKÇİ, a\nSerpil AYDOĞMUŞ, a\nN ihan KIZILTUĞ, a\nSerenat ERİŞ a\naKadın Hastalıkları ve Doğum AD, \nİzmir Kâtip Çelebi Üniversitesi \nTıp Fakültesi, İzmir \nGe liş Ta ri hi/ Re ce i ved: 20.11.2013 \nKa bul Ta ri hi/ Ac cep ted: 28.02.2014 \nYa zış ma Ad re si/ Cor res pon den ce: \nEmine DEMİREL \nİzmir Kâtip Çelebi Üniversitesi \nTıp Fakültesi, \nKadın Hastalıkları ve Doğum AD, \nİzmir, \nTÜRKİYE/TURKEY \ner_em.dr@hotmail.com     \ndoi: 10.5336/gynobstet.2013-38162 \nCop yright © 2015 by Tür ki ye Kli nik le ri \nDERLEME   \n\nndometriyoz, canlı endometriyum ve stro -\nmanın endometriyal kavitenin dışında \nyerleşmesi olarak tanımlanır. Tanıda lapa -\nroskopik vizüalizasyon gerekli olduğu için endo -\nmetriyozun gerçek prevalansını belirlemek güçtür.\nAncak fertil populasyonu temsilen tüp ligasyonu \namaçlı laparoskopi yapılan olgularda prevalans %1- \n7, subfertilite nedeniyle laparoskopi uygulanan -\nlarda ise prevalans %9-50 olarak bildirilmiştir.1\nBaşka bir deyişle endometriyoz tanısı alan olgula -\nrın yaklaşık yarısı subfertildir.Subfertil kadınlarda \nendometriyoz fertil kadınlara göre altı ila sekiz kat \ndaha fazladır.2\nEmbriyo implantasyonu, başarılı bir gebelik \niçin önemli bir adımdır. İmplantasyon başarısı için \nembriyo kalitesi belirleyici olmasına rağmen endo -\nmetriyal reseptivite başarılı bir gebelikte anahtar \nrol oynar. Endometriyal reseptivitenin disfonksi-\nyonu subfertilite gelişimine neden olabilir.3 İm -\nplantasyon başarısızlığının kesin mekanizması hâlâ \ntam olarak anlaşılamamıştır.\nBu derlemede, endometriyal reseptivitenin \nmoleküler ve morfolojik markerları, endometriyal\nreseptivitenin implantasyon mekanizmasındaki\nrolü ve subfertilite ile ilişkisi, endometriyozda im -\nplantasyon başarısızlığının fizyopatolojisi için öne -\nrilen mekanizmalar özetlenmiştir.\nEND OM ETRİYOZ VE SUBFERTİLİT E \nEndometriyoz ile subfertilite birlikteliği net olma -\nsına karşın özellikle erken evre endometriyoz ile \nsubfertilite arasındaki biyolojik mekanizma belir -\nsiz ve tartışmalı olarak süregelmektedir. Society for \nAssisted Reproductive Technologies (SART) veri-\nlerine göre endometriyoz nedeniyle yardımla \nüreme teknikleri (YÜT) uygulanan grup ile tubal\nfaktör ve erkek faktörü nedeniyle YÜT uygulanan \nhastaların YÜT başarı oranlarının benzer olduğu \nbildirilmiştir.4 Ancak bu raporda hem endometri-\nyoz prevalansı olduğundan düşük gösterilmiş hem \nde endometriyoz evreleri için ayrı ayrı analiz ya -\npılmamıştır. Tubal faktör ile erken ve ileri evre en -\ndometriyoz hastalarının YÜT sonuçlarının karşı- \nlaştırıldığı geniş bir meta-analizde ileri evre endo -\nmetriyoz olgularında YÜT başarı oranlarının [(OR):\n0,60; %95, (GA), 0,42-0,87)] kontrol grubuna göre \ndaha düşük olduğu gösterilmiştir.5 Opoien ve ark.\ntarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmada \nbenzer sonuçlar bildirilmiştir.6\nERKEN  EVRE ENDOMETRİYOZ İLE \nSUBFERT İLİTE İLİŞKİSİ \nErken evre endometriyoz ile subfertilite arasındaki\nilişki ve altta yatan biyolojik mekanizmalar ileri\nevre endometriyoz kadar net olmasa da YÜT ile ya -\npılan çalışmalarda bu grup hastalarda tubal faktöre \ngöre daha düşük fertilizasyon ve daha düşük im -\nplantasyon oranlarıolduğu gösterilmiştir [(RR) =\n0,93, (%95 GA) 0,87-0,99, p =0,03] (Tablo 1,2).7 En -\ndometriyozlu hastalardaki bu düşük başarı oranları\ndaha önce yapılan ça lışmaların sonuçlarıyla para -\nleldir.8,9 Bununla beraber erken evre endometri-\nyozun fertilite üzerind eki olumsuz etkisi oosit \nüzerinden mi yoksa endometriyum üzerinden mi\nolduğu tartışmalıdır. \nİMPLANTASYON \nİmplantasyon,endometriyumun gelişen canlı emb- \nriyoyu başarılı bir gebelikle sonuçlanacak şekilde \nkabul edip uygun ortam sağlaması olarak tanımla -\nnabilir. İmplantasyon için en kritik basamak endo -\nmetriyal reseptivitedir. İnsan embriyosu her türlü \ndokuya implante olabilirken, endometriyuma sı-\nnırlı bir zaman içerisinde implante olabilir. Bu sı-\nEmine DEMİREL ve ark. ENDOMETRİYO Z VE İMPLANTASYON SORUNLARI \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2015;25(2) \n112 \nEndometriyoz Kontrol RR \nÇalışma Olgu Toplam Olgu Toplam M-H, %95 GA \nEvre I/II\nArıcı 1996 5 180 54 683 0,35 (0,14-0,87) \nBükülmez 2001 15 90 279 2145 1,28 (0,80-2,06) \nKuroda 2009 49 7 23 1,46 (0,56-3,80) \nNejad 2009 14 98 19 159 1,20 (0,63-2,27) \nOm land 20 06 2 5 67 21 80 1,42 (0,88-2,30) \nPelicer 1998 05 6 38 0,50 (0,03-7,78) \nSimon  1994 3 43 44 329 0,52 (0,17-1,61) \nLin 2012 3 1 12 8 3005 8293 0,67 (0,49-0,91) \nSubtotal (%95 GA) 62 0 11750 0,83 (0,68-1,01) \nTABLO 1: Evre 1-2 endometriyozda implatasyon oranları. \nHe terojenite: Chi 2 16,78; df=7 (p=0,02); I2=%58, \nG enel etki testi Z: 1,83 (p=0 ,07). \n\nnırlı süre dört-beş gün olup, düzenli menstrüel sik -\nlusları olan bir kadında ortalama 20-24. günler ara -\nsındaki zaman dilimidir. Başka bir deyimle endo- \nmetriyum ovülasyonu takiben altıncı-dokuzuncu \ngünlerde reseptiftir.\nİMPLANTASYONUN EVR ELERİ \nİmplantasyon gelişen embriyonun dönemine göre \nbirkaç farklı evrede incelenebilir. Canlı blastokist \nendometriyal kaviteye ulaştığında temel implan -\ntasyon süreci apozisyon ile başlar. Bu evre luminal\nepitel ile blastokist arasındaki gevşek bir bağlanma \nsüreci olup, endometriyal yıkama işlemine duyar -\nlıdır. Bu dönemi daha sıkı bağlanma süreci olan \nadezyon dönemi takip eder ve bu dönem endomet -\nriyal yıkama işlemine dirençlidir. Bu ardışık iki\ndönem kısa bir süreçtir ve bu süreci embriyonun \nepitelyal invazyonu takip eder. Yaklaşık ovülas -\nyondan 11 ila 12 gün sonra primer villus oluşu -\nmuyla tamamlanır.\nERKEN  GEBELİK KAYBI \nEmbriyo ve gebelik kaybının yaklaşık %30’u im -\nplantasyon öncesi dönemde, %30’u erken gebelik \ndöneminde ve %10’u da klinik gebelik tanısı kon -\nduktan sonra meydana gelebilir.10,11 Başarılı bir im -\nplantasyon için olmazsa olmaz faktörler reseptif bir \nendometriyum, canlı bir blastokist ve endometri-\nyum ile blastokist arasındaki uyumlu iletişimdir. \nENDOMETRİYOZ  VE \nİMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞI \nEndometriyozlu kadınlarda endometriyozu olma -\nyan kadınlara göre klinik gebelik ve implantasyon \noranları belirgin olarak daha kötüdür.5,9,12,13 Endo -\nmetriyozlu hastalarda YÜT’te kötü sonuçlar alın -\nmasından sorumlu olabilecek faktörler toplanan \noosit sayısının az olması, düşük pik E2 seviyesi,\ndüşük fertilizasyon oranları, düşük gebelik oranları\nve düşük implantasyon oranlarıdır.8\nEndometriyoz olgularında implantasyon başa -\nrısızlığının altında yatan neden düşük embriyo ka -\nlitesi, disfonksiyonel endometriyum ya da embriyo- \nendometriyum arasındaki sinyal iletim bozukluğu \nolabilir. Oosit kaynaklı faktörlerin dışlanması için \ndonör oosit çalışmaları ilginç bir model oluşturur. \nDONÖR OOSİT MODELİ \nOvum donasyonu ile yapılan YÜT çalışmaları,\nfarklı sonuçların elde edildiği olgu gruplarında \nretrospektif olarak endometriyoz prevalansının \ndeğerlendirilmesi veya aynı vericiden alınan oo -\nsitlerin endometriyozlu olan/olmayan gruplara \ndağıtıldığı prospektif olgu-kontrol çalışmaları bi-\nçimindedir. Retrospektif çalış malarda endometri-\nyozlu hastalardan elde edilen oositlerde daha düşük \nimplantasyon oranı dikkati çekerken, farklı sonuç -\nlar karşılaştırıldığında alıcıdaki endometriyoz sık -\nlığı açısından fark bulunamamıştır.9,14,15 Prospektif \nçalışmalarda ise alıcıda endometriyoz un olup ol-\nmaması gebelik oranların ı, implantasyon oranla -\nrını, canlı doğum oranlarını etkilememiş gibi\ngö rünmektedir.16,17 Bununla beraber donör oosit \nmodellerinde endometriyozlu olgularda ötopik en -\ndometriyumun sorunsuz olduğuna dair çıkarım ya -\nnıltıcı olabilir. Çünkü oosit donasyon modelleri\nendometriyozda oositi değerlendirmek için ilginç \nbir model olmasına karşın ideal bir metot değildir.\nBuradaki bütün alıcılar GnRH analoglarıyla down \nregülasyon yapılmış ve E2 ve progesteronla da ha -\nzırlanmış ileri yaş grubu hastalardır. Endometri-\nyozlu hastaların ötopik endometriyal hücrelerinin \nGnRH analogla muamele edilmiş in vitro kültür or -\ntamında düşük olan apopitotik hızlarının normale \nulaştığı saptanmıştır.18 Bu bulgu endometriyozlu \nEmine DEMİREL ve ark. END OMETRİYOZ VE İMPLANTASYON SORUNLARI \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2015;25(2) \n113 \nEndometriyoz Kontrol RR \nÇalışma Olgu Toplam Olgu Toplam M-H, %95 GA \nEvre III/IV \nArıcı 1996 7 128 54 683 0,69 (0,32-1,49) \nBükülmez 2 001 8 74 2 29 2145 0,83 (0,43-1,61) \nDiaz 2000 15 101 2 2 137 0,92 (0,51-1,69) \nKuroda 20 09 6 20 7 23 0,99 (0,40-2,45) \nN ejad 2 009 13 131 19 159 0,83 (0,43-1,62) \nPelicer 1998 8 26 6 38 1,95 (0,77-4,96) \nSimon 1994 13 232 44 329 0,42 (0,23-0,76) \nLin 2012 63 211 3 005 8293 0,82 (0,67-1,02) \nSubtotal (%95 GA) 923 1807 0,79[0,67,0,93] \nTABLO 2: Evre 3-4 endometriyozda \nimplantasyon oranları. \nHeterojenite: Chi 2 8,73, df=7 (p=0,27); I2=%20, \nGenel etki testi Z: 2,77 (p=0,06). \n\nhastaların ovaryan stimülasyon öncesi uzun süreli\nGnRH analoğu kullanması sonucunda implantas -\nyon oranı, devam eden gebelik oranı ve canlı\ndoğum oranlarının daha yüksek olması ile destek -\nlenmiştir.19,20 Üstelik bu iyileşme toplanan oosit sa -\nyısı, fertilizasyon oranı ve transfer edilen embriyo \nsayısından bağımsızdır.21,22 Ayrıca alıcılar daha çok \ndüşük over rezervine sahip olmaları nedeniyle en -\ndometriyozla ilişkili subfertilite için model olmak -\ntan uzaktır ve tüm endometriyoz populasyonunu \ntemsil etmezler. Bu nedenle endometriyozla ilişkili\nsubfertil genç kadınlarda implantasyon ve gebelik \noranlarını değerlendirmek için geçerli bir model\ndeğildir. Dolayısıyla endometriyozla ilişkili subfer -\ntilitede endometriyumun beraatı için kanıtlar ye -\nterli değildir. \nEND OM ETRİYOZ VE ÖTOPİK ENDOME TRİYUM \nEndometriyozlu kadınların ötopik endometriyum -\nları birkaç yönden defektiftir. Endometriyumun dis -\nfonksiyonel olmasından ve hastalığın etiyopatoge- \nnezinden, progesteron direncinin artmış olması ve \nöstrojen dominant mikroçevre sorumludur. Proges -\nteron uterin epitel hücrelerinde östrojenin neden \nolduğu proliferatif etkiyi inhibe etmesinin yanı sıra \nstromal hücre proliferasyonunu artırarak, desidua -\nlizasyona neden olarak ve genomik etkisiyle bazı\nadezyon moleküllerinin ortaya çıkmasını sağlayarak \nuterin reseptiviteyi artırır ve embriyonun tutunma -\nsına uygun ortam sağlar. Östrojen reseptöründe nor -\nmalde implantasyon penceresi döneminde down- \nregülasyon beklenir. Ancak artmış progesteron di-\nrenci nedeniyle bu dönemde östrojen reseptöründe \nartış ve östrojen ağırlıklı bir ortam oluşur. Bu da \nblastokistin implantasyonu için uygun değildir.23 \nEND OM ETRİYOZ VE \nİMPLANTASYON BİYOM ARKERLARI \nSon 20 yılda genomik çalışmalarda son derece dik -\nkat çeker bir artış saptanmış ve öngörülmeyen mik -\ntarda veri toplanmıştır.24 Tanımlanmış 1453 gen \nçifti implantasyondan sorumlu tutulurken, bunlar -\ndan 200’e yakını oldukça önemli fonksiyona sahip -\ntir. Ancak bu genlerin her birinin eksprese ettiği\ntek bir biyomarker, implantasyonun biyomekaniz -\nmasını açıklamada yeterli değildir. Çünkü implan -\ntasyon kompleks bir fizyopatolojiye sahiptir ve bir \ngenin eksprese ettiği proteinde azalma bir başka \ngenin eksprese ettiği proteinde artış ile kompanse \nedilir.24 \nHOX GENİ \nHox geni endometriyal büyüme, diferansiyasyon \nve reseptivite için esastır. Hem Hoxa 10 hem de \nHoxa 11 messenger RNA insan endometriyum ve \nstromasında eksprese edilir. Bu ekspresyon özel-\nlikle orta ve geç sekretuar fazda implantasyon pen -\nceresine uyan dönemde daha fazladır. Bunun \nsonucunda integrinler ve IGFBP1  gibi bazı medi-\nyatörlerin regülasyonu sağlanır. Ancak hem Hoxa \n10 hem de Hoxa 11 geninin endometriyozlu ka -\ndınlarda fertil kadınlara göre daha düşük oranda \neksprese edildiği saptanmıştır.25 HOX g eni regü -\nlasyonu ile eksprese edilen L-selektin, blastokistin \ngevşek tutulma sürecinde anahtar rol oynar.26-28 \nHO X geni ekspresyonundaki problemler en -\ndometriyum-embriyo arasındaki gevşek bağlanma \nsürecini etkileyebilir. İntegrinler ise luminal epite -\nlin apikal bölgesinde implantasyon penceresinin \naçılış döneminde saptanır.29-32 Endometriyozlu ve \nsubfertil kadınların çoğunda bu dönemde özellikle \nαvβ3 integrin gösterilememiştir. Bu yokluk ayrıca \nYÜT esnasında görülen implantasyon başarısızlığı\nile de birliktedir.23,33 \nLÖSEM İ İNHİBE EDİCİ FAKTÖR VE \nİNTERLÖKİN  11 \nİmplantasyon için kritik markerler olan Lösemi İn -\nhibe Edici Faktör (LIF) ve interlökin-11 (IL-11 )’in \nhem subfertil kadınlarda hem de endometriyozlu \nhastalarda azaldığı gö sterilmiştir.23,34-36 Bunun dı-\nşında endometriyozlu hastalarda implantasyon \nbiyomarkerlarından osteopontinin geç sekretuar \nfazda azalması, apolipoprotein E ve apolipoprotein \nA1’in sekretuar fazda artmış olması muhtemel im -\nplantasyon sorunlarına yol açabilir.37-39 \nENDO METRİ YOZ VE İM PLANTASYON \nÖtopik endometriyumdaki implantasyon sorunla -\nrına yol açabilecek bir başka potansiyel mekanizma \nise inflamatuar değişikliklerdir. Endometriyum -\nEmine DEMİREL ve ark. ENDOMETRİYO Z VE İMPLANTASYON SORUNLARI \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2015;25(2) \n114 \n\ndaki nitrik oksit artışı,T regülatör hücre azalması,\nendometriyozdaki siklooksijenaz 2 (COX2) eks -\npresyonunda artış, makrofaj infiltrasyonundaki\nartış ve IL-6 ve IL-8 gibi sitokinlerin artışı olası\nmekanizmalar arasında sayılabilir.40-49 Burada inf- \nlamasyon ve immünolojik işleyiş içiçe geçmiştir.\nMonosit kökenli lökositler ve doğal öldürücü hüc -\nreleritüm endometriyal hücrelerin %20-40’ını\noluştururlar. Endometriyumdaki bu geniş hücre \ntipi trafiği endometriyal reseptivitenin sağlanma -\nsında kritik rol oynayabilir.23 Sonuç olarak; endo -\nmetriyozda kötü YÜT sonuçlarında en önemli\nsebep oosit gibi görünürken endometriyal resepti-\nvite disfonksiyonu onu izleyen ikinci ö nemli\nsebep olarak görünmektedir. Ancak; ötopik en -\ndometriyumun endometriyo zda nasıl disfonksi-\nyone olduğu tam olarak aydınlatılamamıştır. Son \nzamanlardaki çok sayıda genomik bazlı mikrodi-\nzilim çalışmalarına karşın ideal endometriyal re -\nseptivite belirteci henüz yoktur. Endometriyal\nreseptivite probleminin altta yatan fizyopatoloji-\nsinin çözülmesi hem tekrarlayan implantasyon ba -\nşarısızlıklarında hem de açıklanamayan subfertilite \nyönetiminde yeni ufuklar açacaktır.\nEmine DEMİREL ve ark. END OMETRİYOZ VE İMPLANTASYON SORUNLARI \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2015;25(2) \n115 \n1. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, \nBarbieri RL, Marshall LM, Hunter DJ. Inci -\ndence of laparoscopically confirmed en -\ndometriosis by demographic, anthropometric, \nand lifestyle factors. Am J Epidemiol 2004; \n160(8):784-96. \n2. Practice Committee of the American Society \nfor Reproductive Medicine. Endometriosis and \ninfertility: a committee opinion. Fertil Steril \n2012;98(3):591-8. \n3. Cakmak H, Taylor HS. Implantation failure: \nmolecular mechanisms and clinical treatment. \nHum Reprod Update 2011;17(2):242-53. \n4. Practice committee of the American Society of \nReproductive Medicine (ASRM). SART latest \nclinical outcomes data: 58,727 children born \nfrom 2010 ART procedures. ASRM Bulletin \n2012;14(9). \n5. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Ef -\nfect of endometriosis on in vitro fertilization. \nFertil Steril 2002;77(6):1148-55. \n6. Opøien HK, Fedorcsak P, Omland AK, Aby -\nholm T, Bjercke S, Ertzeid G, et al. In vitro fer -\ntilization is a successful treatment in \nendometriosis-associated infertility. Fertil Steril \n2012;97(4):912-8. \n7. Harb HM, Gallos ID, Chu J, Harb M, \nCoomarasamy A. The effect of endometriosis \non in vitro fertilisation outcome: a systematic \nreview and meta-analysis. BJOG 2013; \n120(11):1308-20. \n8. Arici A, Oral E, Bukulmez O, Duleba A, Olive \nDL, Jones EE. The effect of endometriosis on \nimplantation: results from the Yale University \nin vitro fertilization and embryo transfer pro -\ngram. Fertil Steril 1996;65(3):603-7. \n9. Simón C, Gutiérrez A, Vidal A, de los Santos \nMJ, Tarín JJ, Remohí J, et al. Outcome of pa -\ntients with endometriosis in assisted repro -\nduction: results from in-vitro fertilization and \noocyte donation. Hum Reprod 1994;9(4):725- \n9. \n10. Blohm F, Fridén B, Milsom I. A prospective \nlongitudinal population-based study of clinical \nmiscarriage in an urban Swedish population. \nBJOG 2008;115(2):176-82; discussion 183. \n11. Macklon NS, Geraedts JP, Fauser BC. Con -\nception to ongoing pregnancy: the 'black box' \nof early pregnancy loss. Hum Reprod Update \n2002;8(4):333-43. \n12. Kuivasaari P, Hippeläinen M, Anttila M, \nHeinonen S. Effect of endometriosis on \nIVF/ICSI outcome: stage III/IV endometriosis \nworsens cumulative pregnancy and live-born \nrates. Hum Reprod 2005;20(11):3130-5. \n13. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, \nD'Hooghe T, Dunselman G, Greb R, et \nal.;ESHRE Special Interest Group for En -\ndometriosis and Endometrium Guideline De -\nvelopment Group. ESHRE guideline for the \ndiagnosis and treatment of endometriosis. \nHum Reprod 2005;20(10):2698-704. \n14. Garcia-Velasco JA, Isaza V, Caligara C, Pel -\nlicer A, Remohí J, Simón C. Factors that de -\ntermine discordant outcome from shared \noocytes. Fertil Steril 2003;80(1):54-60. \n15. Bodri D, Colodron M, Vidal R, Galindo A, Dur -\nban M, Coll O. Prognostic factors in oocyte do -\nnation: an analysis through egg-sharing \nrecipient pairs showing a discordant outcome. \nFertil Steril 2007;88(6):1548-53. \n16. Díaz I, Navarro J, Blasco L, Simón C, Pellicer \nA, Remohí J. Impact of stage III-IV en -\ndometriosis on recipients of sibling oocytes: \nmatched case-control study. Fertil Steril 2000; \n74(1):31-4. \n17. Pellicer A, Oliveira N, Gutierrez A, Remohi J, \nSimon C. Implantation in endometriosis: Les -\nsons learned from IVF and oocyte donation. \nIn: Spinola P, Coutinho EM, eds. Progress in \nEndometriosis. Casterton-Hil, United King -\ndom: Parthenon Publishing Group; 1994. \np.177-83. \n18. Imai A, Takagi A, Tamaya T. Gonadotropin- \nreleasing hormone analog repairs reduced en -\ndometrial cell apoptosis in endometriosis in \nvitro. Am J Obstet Gynecol 2000;182(5):1142- \n6. \n19. Surrey ES, Silverberg KM, Surrey MW, \nSchoolcraft WB. Effect of prolonged go -\nnadotropin-releasing hormone agonist therapy \non the outcome of in vitro fertilization-embryo \ntransfer in patients with endometriosis. Fertil \nSteril 2002;78(4):699-704. \n20. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici \nA. Long-term pituitary down-regulation before \nin vitro fertilization (IVF) for women with en -\ndometriosis. Cochrane Database Syst Rev \n2006;(1):CD004635. \n21. Cunha-Filho JS, Gross JL, Bastos de Souza \nCA, Lemos NA, Giugliani C, Freitas F, et al. \nPhysiopathological aspects of corpus luteum \ndefect in infertile patients with mild/minimal en -\ndometriosis. J Assist Reprod Genet 2003; \n20(3):117-21. \n22. Ayers JW, Birenbaum DL, Menon KM. Luteal \nphase dysfunction in endometriosis: elevated \nprogesterone levels in peripheral and ovarian \nveins during the follicular phase. Fertil Steril \n1987;47(6):925-9. \n23. Lessey BA, Lebovic DI, Taylor RN. Eutopic \nendometrium in women with endometriosis: \nground zero for the study of implantation de -\nfects. Semin Reprod Med 2013;31(2):109- \n24. \n24. Zhang D, Sun C, Ma C, Dai H, Zhang W. Data \nmining of spatial-temporal expression of \ngenes in the human endometrium during the \nwindow of implantation. Reprod Sci 2012; \n19(10):1085-98. \nKAYNAKLAR \n\nEmine DEMİREL ve ark. ENDOMETRİYO Z VE İMPLANTASYON SORUNLARI \nTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2015;25(2) \n116 \n25. Taylor HS, Bagot C, Kardana A, Olive D, Arici \nA. HOX gene expression is altered in the en -\ndometrium of women with endometriosis. Hum \nReprod 1999;14(5):1328-31. \n26. Genbacev OD, Prakobphol A, Foulk RA, Kr -\ntolica AR, Ilic D, Singer MS, et al. Trophoblast \nL-selectin-mediated adhesion at the maternal- \nfetal interface. Science 2003;299(5605):405-8. \n27. Luscinskas FW, Kansas GS, Ding H, Pizcueta \nP, Schleiffenbaum BE, Tedder TF, et al. \nMonocyte rolling, arrest and spreading on IL- \n4-activated vascular endothelium under flow \nis mediated via sequential action of L-selectin, \nbeta 1-integrins, and beta 2-integrins. J Cell \nBiol 1994;125(6):1417-27. \n28. Johnston B, Issekutz TB, Kubes P. The alpha \n4-integrin supports leukocyte rolling and ad -\nhesion in chronically inflamed postcapillary \nvenules in vivo. J Exp Med 1996;183(5):1995- \n2006. \n29. Illera MJ, Cullinan E, Gui Y, Yuan L, Beyler SA, \nLessey BA. Blockade of the alpha (v)beta(3) in -\ntegrin adversely affects implantation in the \nmouse. Biol Reprod 2000;62(5): 1285-90. \n30. Illera MJ, Lorenzo PL, Gui YT, Beyler SA, Ap -\nparao KB, Lessey BA. A role for alphavbeta3 \nintegrin during implantation in the rabbit \nmodel. Biol Reprod 2003;68(3):766-71. \n31. Lessey BA. Implantation defects in infertile \nwomen with endometriosis. Ann N Y Acad Sci \n2002;955:265-80; discussion 293-5,396-406. \n32. Lessey BA, Castelbaum AJ, Sawin SW, Buck \nCA, Schinnar R, Bilker W, et al. Aberrant inte -\ngrin expression in the endometrium of women \nwith endometriosis. J Clin Endocrinol Metab \n1994;79(2):643-9. \n33. Miller PB, Parnell BA, Bushnell G, Tallman N, \nForstein DA, Higdon HL 3rd, et al. Endome -\ntrial receptivity defects during IVF cycles with \nand without letrozole. Hum Reprod 2012; \n27(3):881-8. \n34. Dimitriadis E, Stoikos C, Stafford-Bell M, Clark \nI, Paiva P, Kovacs G, et al. Interleukin-11, IL- \n11 receptoralpha and leukemia inhibitory fac -\ntor are dysregulated in endometrium of infer -\ntile women with endometriosis during the im -\nplantation window. J Reprod Immunol \n2006;69(1): 53-64. \n35. Mikolajczyk M, Wirstlein P, Skrzypczak J. \nLeukaemia inhibitory factor and interleukin 11 \nlevels in uterine flushings of infertile patients \nwith endometriosis. Hum Reprod 2006;21(12): \n3054-8. \n36. Alizadeh Z, Shokrzadeh N, Saidijam M, Sa -\nnoee MF. Semi-quantitative analysis of \nHOXA11, leukemia inhibitory factor and basic \ntranscriptional element binding protein 1 \nmRNA expression in the mid-secretory en -\ndometrium of patients with endometriosis. Iran \nBiomed J 2011;15(3):66-72. \n37. Wei Q, St Clair JB, Fu T, Stratton P, Nieman \nLK. Reduced expression of biomarkers asso -\nciated with the implantation window in women \nwith endometriosis. Fertil Steril 2009;91(5): \n1686-91. \n38. Sundqvist J, Andersson KL, Scarselli G, \nGemzell-Danielsson K, Lalitkumar PG. Ex -\npression of adhesion, attachment and invasion \nmarkers in eutopic and ectopic endometrium: \na link to the aetiology of endometriosis. Hum \nReprod 2012;27(9):2737-46. \n39. Brosens JJ, Hodgetts A, Feroze-Zaidi F, Sher -\nwin JR, Fusi L, Salker MS, et al. Proteomic \nanalysis of endometrium from fertile and in -\nfertile patients suggests a role for apolipopro -\ntein A-I in embryo implantation failure and \nendometriosis. Mol Hum Reprod 2010;16(4): \n273-85. \n40. Wu MY, Chao KH, Yang JH, Lee TH, Yang \nYS, Ho HN. Nitric oxide synthesis is increased \nin the endometrial tissue of women with en -\ndometriosis. Hum Reprod 2003;18(12):2668- \n71. \n41. Khorram O, Lessey BA. Alterations in expres -\nsion of endometrial endothelial nitric oxide \nsynthase and alpha(v)beta(3) integrin in \nwomen with endometriosis. Fertil Steril 2002; \n78(4):860-4. \n42. Braundmeier AG, Dayger CA, Mehrotra P, \nBelton RJ Jr, Nowak RA. EMMPRIN is se -\ncreted by human uterine epithelial cells in \nmicrovesicles and stimulates metallopro -\nteinase production by human uterine fibrob -\nlast cells. Reprod Sci 2012;19(12):1292- \n301. \n43. Hirata T, Osuga Y, Takamura M, Saito A, \nHasegawa A, Koga K, et al. Interleukin-17F in -\ncreases the secretion of interleukin-8 and the \nexpression of cyclooxygenase 2 in en -\ndometriosis. Fertil Steril 2011;96(1):113-7. \n44. Cho S, Park SH, Choi YS, Seo SK, Kim HY, \nPark KH, et al. Expression of cyclooxygenase- \n2 in eutopic endometrium and ovarian en -\ndometriotic tissue in women with severe \nendometriosis. Gynecol Obstet Invest 2010; \n69(2):93-100. \n45. Ota H, Igarashi S, Sasaki M, Tanaka T. Dis -\ntribution of cyclooxygenase-2 in eutopic and \nectopic endometrium in endometriosis and \nadenomyosis. Hum Reprod 2001;16(3):561- \n6. \n46. Zhang H, Zhao X, Liu S, Li J, Wen Z, Li M. \n17betaE2 promotes cell proliferation in en -\ndometriosis by decreasing PTEN via NFkap -\npaB-dependent pathway. Mol Cell Endocrinol \n2010;317(1-2):31-43. \n47. Khan KN, Masuzaki H, Fujishita A, Kitajima M, \nSekine I, Ishimaru T. Differential macrophage \ninfiltration in early and advanced endometrio -\nsis and adjacent peritoneum. Fertil Steril \n2004;81(3):652-61. \n48. Ulukus M, Ulukus EC, Tavmergen Goker EN, \nTavmergen E, Zheng W, Arici A. Expression of \ninterleukin-8 and monocyte chemotactic pro -\ntein 1 in women with endometriosis. Fertil \nSteril 2009;91(3):687-93. \n49. Tseng JF, Ryan IP, Milam TD, Murai JT, \nSchriock ED, Landers DV, et al. Interleukin-6 \nsecretion in vitro is up-regulated in ectopic and \neutopic endometrial stromal cells from women \nwith endometriosis. J Clin Endocrinol Metab \n1996;81(3):1118-22.","source_license":"CC0","license_restricted":false}