Oncological aspects of ovarian endometriosis

Онкологічні аспекти ендометріозу яєчників Основний зміст сторінки статті Анотація Рак яєчників посідає друге місце у світі за кількістю смертей від гінекологічних злоякісних захворювань, а в Україні він є найбільш тяжким видом гінекологічного раку. Ендометріоми яєчників значно збільшують ризик появи раку яєчників, проте їх злоякісна трансформація відбувається приблизно в 1% випадків. У статті представлено огляд літератури на основі наукометричних баз даних PubMed та Scopus за 2013–2023 рр. про випадки і частоту появи злоякісних пухлин яєчників та тлі ендометріозу яєчників, про канцерогенні мутації, імунологічні та гормональні порушення при ендометріозі яєчників, які можуть спричиняти його прогресування у рак яєчників. На підставі проаналізованих наукових праць висвітлено зв’язок між ендометріозом яєчників і раком яєчників та визначено всі можливі патогенетичні шляхи, через які ендометріоз яєчників може призводити до утворення раку яєчників. За даними наукової літератури, ендометріоз яєчників дійсно може призводити до утворення ендометріоїдної та світлоклітинної карцином, а також інших підтипів злоякісних пухлин яєчників. Ризик розвитку злоякісних змін у пацієнток з ендометріомами яєчників зростає з віком, при цьому у пацієнток віком понад 50 років спостерігається найвищий ризик. Попри це деякі дослідники вважають, що немає жодних часових меж у виникненні злоякісної трансформації ендометріоїдних кіст яєчників. Сьогодні вважається, що саме атиповий ендометріоз яєчників, який характеризується цитологічною атипією та архітектурною проліферацією, є попередником раку яєчників, і саме при ньому спостерігається найбільший ризик розвитку злоякісного процесу. В ендометріомах яєчників міститься величезна кількість гему та вільного заліза, що зумовлює появу надлишку вільного заліза, і внаслідок цього виникають окисно-відновні порушення, які спричинюють канцерогенні мутації та руйнування клітинних структур. У виникненні злоякісних змін в ендометріомах яєчників задіяні мутації у таких генах, як ARID1A, PIK3CA, AKT1, ERBB2 і PIK3R1, CTNNB1, KRAS, BRAF, PPP2R1A і зрідка – TP53. Однакові мутації виявляють в ендометріоїдних вогнищах яєчників і в ендометріоїдних та світлоклітинних карциномах, що підтверджує виникнення раку внаслідок ендометріозу. Порушення в імунній системі при ендометріоїдному ураженні яєчників відіграють значну роль у можливій злоякісній трансформації. Посилюється продукування фактора некрозу пухлин, інтерлейкіну-1β, інтерлейкіну-6, знижується функція натуральних кілерів, посилюється імуносупресія. Відбувається надмірна експресія естрадіолу за наявності ендометріоїдних кіст яєчників, оскільки у них збільшена кількість ферменту ароматази та відсутній фермент 17β-гідроксистероїддегідрогеназа ІІ типу, який потрібен для перетворення естрадіолу в естрон. Такі зміни призводять до посилення проліферативних процесів, що також можуть зумовлювати активацію онкогенних мутацій. Отже, ендометріоз яєчників значно збільшує ризик розвитку раку яєчників, особливо появу ендометріоїдних та світлоклітинних карцином. Механізм злоякісної трансформації відбувається саме за появи атипового ендометріозу яєчників. Основні патогенетичні шляхи, через які в ендометріомах яєчників може розвинутися злоякісний процес, включають в себе: окисно-відновний дисбаланс, який запускає цілий спектр онкогенних мутацій, а також імунні порушення та вплив високих рівнів естрогенів. Але якщо дотримуватися правильного ведення пацієнток з ендометріомами яєчників, то ймовірність виникнення раку яєчників є низькою. Блок інформації про статтю Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License. Автори зберігають авторське право, а також надають журналу право першого опублікування оригінальних наукових статей на умовах ліцензії Creative Commons Attribution 4.0 International License, що дозволяє іншим розповсюджувати роботу з визнанням авторства твору та першої публікації в цьому журналі. Посилання International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory: Cancer Today [Internet]. 2020. Available from: https://gco.iarc.fr/today/home. Kuroki L, Guntupalli SR. Treatment of epithelial ovarian cancer. BMJ. 2020;371:m3773. doi:10.1136/bmj.m3773. National Cancer Institute. Cancer in Ukraine 2021–2022. Morbidity, mortality, performance indicators of the oncology service [Internet]. Bulletin of the National Cancer Registry of Ukraine No. 24. Kyiv: National Cancer Institute; 2023. Available from: http://www.ncru.inf.ua/publications/BULL_24/index.htm. Yang C, Xia BR, Zhang ZC, Zhang YJ, Lou G, Jin WL. Immunotherapy for Ovarian Cancer: Adjuvant, Combination, and Neoadjuvant. Front Immunol. 2020;11:577869. doi:10.3389/fimmu.2020.577869. Gaia-Oltean AI, Braicu C, Gulei D, Ciortea R, Mihu D, Roman H, et al. Ovarian endometriosis, a precursor of ovarian cancer: Histological aspects, gene expression and microRNA alterations (Review). Exp Ther Med. 2021;21(3):243. doi: 10.3892/etm.2021.9674. Suryawanshi S, Huang X, Elishaev E, Budiu RA, Zhang L, Kim S, et al. Complement pathway is frequently altered in endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6163-74. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1338. Kobayashi H. Clinicopathological characteristics, molecular features and novel diagnostic strategies for the detection of malignant transformation of endometriosis (Review). Exp Ther Med. 2023;25(6):279. doi:10.3892/etm.2023.11978. Brilhante AV, Augusto KL, Portela MC, Sucupira LC, Oliveira LA, Pouchaim AJ, et al. Endometriosis and Ovarian Cancer: an Integrative Review (Endometriosis and Ovarian Cancer). Asian Pac J Cancer Prev. 2017;18(1):11-6. doi: 10.22034/APJCP.2017.18.1.11. Hermens M, van Altena AM, Bulten J, van Vliet HAAM, Siebers AG, Bekkers RLM. Increased incidence of ovarian cancer in both endometriosis and adenomyosis. Gynecol Oncol. 2021;162(3):735-40. doi: 10.1016/j.ygyno.2021.07.006. Hermens M, van Altena AM, Nieboer TE, Schoot BC, van Vliet HAAM, Siebers AG, et al. Incidence of endometrioid and clear-cell ovarian cancer in histological proven endometriosis: the ENOCA population-based cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(1):107.e1-107.e11. doi: 10.1016/j.ajog.2020.01.041. Bas-Esteve E, Pérez-Arguedas M, Guarda-Muratori GA, Acién M, Acién P. Endometriosis and ovarian cancer: Their association and relationship. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X. 2019;3:100053. doi: 10.1016/j.eurox.2019.100053. Li Q, Sun Y, Zhang X, Wang L, Wu W, Wu M, et al. Endometriosis-associated ovarian cancer is a single entity with distinct clinicopathological characteristics. Cancer Biol Ther. 2019;20(7):1029-34. doi: 10.1080/15384047.2019.1595278. Trifan C, Pasat S, Hutanu D, Tirnovanu SD, Mucilenita C, Tirnovanu MC, et al. P151 Endometriosis and the risk for ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2019;29:A149. Wang L, Li X, Wang Y, Li G, Dai S, Cao M, Meng Z, Ren S. Endometriosis and epithelial ovarian cancer: a two-sample Mendelian randomization analysis. Sci Rep. 2023;13(1):21992. doi: 10.1038/s41598-023-49276-x. Yachida N, Yoshihara K, Yamaguchi M, Suda K, Tamura R, Enomoto T. How Does Endometriosis Lead to Ovarian Cancer? The Molecular Mechanism of Endometriosis-Associated Ovarian Cancer Development. Cancers (Basel). 2021;13(6):1439. doi: 10.3390/cancers13061439. Torng PL. Clinical implication for endometriosis associated with ovarian cancer. Gynecol Minim Invasive Ther. 2017;6(4):152-6. doi: 10.1016/j.gmit.2017.08.003. Murakami K, Kotani Y, Shiro R, Takaya H, Nakai H, Matsumura N. Endometriosis-associated ovarian cancer occurs early during follow-up of endometrial cysts. Int J Clin Oncol. 2020;25(1):51-8. doi: 10.1007/s10147-019-01536-5. Driva TS, Schatz C, Haybaeck J. Endometriosis-Associated Ovarian Carcinomas: How PI3K/AKT/mTOR Pathway Affects Their Pathogenesis. Biomolecules. 2023;13(8):1253. doi: 10.3390/biom13081253. Varga J, Reviczka A, Hakova H, Svajdler P, Rabajdova M, Ostro A. Predictive factors of endometriosis progression into ovarian cancer. J Ovarian Res. 2022;15(1):5. doi: 10.1186/s13048-021-00940-8. Tanase Y, Kawaguchi R, Uchiyama T, Kobayashi H. Long-Term Follow-Up after Surgical Management for Atypical Endometriosis: A Series of Nine Cases. Case Rep Oncol. 2019;12(1):76-83. doi: 10.1159/000496178. So KA, Hong SR, Kim NR, Yang EJ, Shim SH, Lee SJ, et al. Association between atypical endometriosis and ovarian malignancies in the real world. J Ovarian Res. 2021;14(1):110. doi: 10.1186/s13048-021-00865-2. Wepy C, Nucci MR, Parra-Herran C. Atypical Endometriosis: Comprehensive Characterization of Clinicopathologic, Immunohistochemical, and Molecular Features. Int J Gynecol Pathol. 2024;43(1):70-7. doi: 10.1097/PGP.0000000000000952. Kajiyama H, Suzuki S, Yoshihara M, Tamauchi S, Yoshikawa N, Niimi K, et al. Endometriosis and cancer. Free Radic Biol Med. 2019;133:186-92. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.015. Maier IM, Maier AC, Crișan A, Puscasiu L. Clinical and Pathological Significance of Cellular Atypia in Endometriosis. Medicina (Kaunas). 2021;57(5):453. doi: 10.3390/medicina57050453. Murakami K, Kotani Y, Nakai H, Matsumura N. Endometriosis-Associated Ovarian Cancer: The Origin and Targeted Therapy. Cancers (Basel). 2020;12(6):1676. doi: 10.3390/cancers12061676. Ruderman R, Pavone ME. Ovarian cancer in endometriosis: an update on the clinical and molecular aspects. Minerva Ginecol. 2017;69(3):286-94. doi: 10.23736/S0026-4784.17.04042-4. Worley MJ, Welch WR, Berkowitz RS, Ng SW. Endometriosis-associated ovarian cancer: a review of pathogenesis. Int J Mol Sci. 2013;14(3):5367-79. doi: 10.3390/ijms14035367. Anglesio MS, Bashashati A, Wang YK, Senz J, Ha G, Yang W, et al. Multifocal endometriotic lesions associated with cancer are clonal and carry a high mutation burden. J Pathol. 2015;236(2):201-9. doi: 10.1002/path.4516. Yachida N, Yoshihara K, Suda K, Nakaoka H, Ueda H, Sugino K, et al. ARID1A protein expression is retained in ovarian endometriosis with ARID1A loss-of-function mutations: implication for the two-hit hypothesis. Sci Rep. 2020;10(1):14260. doi: 10.1038/s41598-020-71273-7. Moore L, Leongamornlert D, Coorens THH, Sanders MA, Ellis P, Dentro SC, et al. The mutational landscape of normal human endometrial epithelium. Nature. 2020;580(7805):640-6. doi: 10.1038/s41586-020-2214-z. Suda K, Nakaoka H, Yoshihara K, Ishiguro T, Tamura R, Mori Y, et al. Clonal Expansion and Diversification of Cancer-Associated Mutations in Endometriosis and Normal Endometrium. Cell Rep. 2018;24(7):1777-89. doi: 10.1016/j.celrep.2018.07.037. Anglesio MS, Papadopoulos N, Ayhan A, Nazeran TM, No M, Horlings HM, et al. Cancer-Associated Mutations in Endometriosis without Cancer. N Engl J Med. 2017;376(19):1835-48. doi: 10.1056/NEJMoa1614814. Lac V, Verhoef L, Aguirre-Hernandez R, Nazeran TM, Tessier-Cloutier B, Praetorius T, et al. Iatrogenic endometriosis harbors somatic cancer-driver mutations. Hum Reprod. 2019;34(1):69-78. doi: 10.1093/humrep/dey332. Krawczyk N, Banys-Paluchowski M, Schmidt D, Ulrich U, Fehm T. Endometriosis-associated Malignancy. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2016;76(2):176-81. doi: 10.1055/s-0035-1558239. Kvaskoff M, Horne AW, Missmer SA. Informing women with endometriosis about ovarian cancer risk. Lancet. 2017;390(10111):2433-34. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33049-0. Suryawanshi S, Vlad AM, Lin HM, Mantia-Smaldone G, Laskey R, Lee M, et al. Plasma microRNAs as novel biomarkers for endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(5):1213-24. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2726. Kuo HH, Huang CY, Ueng SH, Huang KG, Lee CL, Yen CF. Unexpected epithelial ovarian cancers arising from presumed endometrioma: A 10-year retrospective analysis. Taiwan J Obstet Gynecol. 2017;56(1):55-61. doi: 10.1016/j.tjog.2015.09.009. Akashi K, Nagashima Y, Tabata T, Oda H. Immunochemical analysis of iron transporters and M2 macrophages in ovarian endometrioma and clear cell adenocarcinoma. Mol Clin Oncol. 2021;15(2):159. doi: 10.3892/mco.2021.2321. Yoshimoto C, Takahama J, Iwabuchi T, Uchikoshi M, Shigetomi H, Kobayashi H. Transverse Relaxation Rate of Cyst Fluid Can Predict Malignant Transformation of Ovarian Endometriosis. Magn Reson Med Sci. 2017;16(2):137-45. doi: 10.2463/mrms.mp.2016-0028. Kawahara N, Miyake R, Yamanaka S, Kobayashi H. A Novel Predictive Tool for Discriminating Endometriosis Associated Ovarian Cancer from Ovarian Endometrioma: The R2 Predictive Index. Cancers (Basel). 2021;13(15):3829. doi: 10.3390/cancers13153829. Kobayashi H, Yamada Y, Kawahara N, Ogawa K, Yoshimoto C. Modern approaches to noninvasive diagnosis of malignant transformation of endometriosis. Oncol Lett. 2019;17(1):1196-02. doi: 10.3892/ol.2018.9721.