ENDOMETRIOSE

61 | P á g i n a Palavras Chave: Diagnóstico de endometriose; Infertilidade; Dor pélvica Capítulo 8 MARTA LOPES¹ LIGIA MARIA OLIVEIRA DE SOUZA¹ ANDREA PAOLA BRITOS² ROMINA MARICEL ESPÍNOLA SÁNCHEZ³ 1. Discente - Universidad Politécnica y Artistica del Paraguay- UPAP 2. Docente - Universidad Politécnica y Artistica del Paraguay- UPAP 3. Médica del Instituto de Prevención Social. ENDOMETRIOSE 62 | P á g i n a INTRODUÇÃO A endometriose é uma patologia que afeta milhares de mulheres em todo o mundo. Atual - mente não se sabe a proporção exata de mulhe - res com esta patologia, porém alguns estudos demonstram que cerca de 2 a 10% das mulheres em idade reprodutiva, 3% das mulheres que es - tão na pós-menopausa e 40% das que são infér- teis são afetadas pela endometriose. (BORGHESE et al., 2017; DONATTI et al., 2017; MARQUI, 2014). No Brasil, os números são igualmente preocupantes. Dados do Minis - tério da Saúde (MS) apontam que mais de 7 mi- lhões de mulheres têm a doença (SOUZA et al., 2020), porém ainda é uma patologia que tem certo déficit em seu diagnóstico precoce. A en - dometriose na adolescênc ia deve receber mais atenção. O maior risco de iniciar endometriose após a puberdade foi indiretamente confirmado pela incidência de laparoscopias para endome - triose nos Emirados Árabes Unidos, França, Bélgica e EUA. Essas observações semelhantes em países árabes, Europa e EUA, sugerem um mecanismo fundamental envolvendo estrógenos e o microbioma peritoneal, menos afetado pela ingestão de alimentos ou clima ou a mbiente (AMRO et al., 2022). Dados da literatura indicam que a endome - triose é encontrada em 0,1 –53% das mulheres operadas por laparoscopia ou por laparotomia, das quais 12–32% são mulheres após laparosco- pia diagnóstica devido a atrasos na dor pélvica e 10% a 60% das pacientes após laparoscopia di - agnóstica por incapacidade (NÁCUL & SPRIT- ZER, 2010). A endometriose é classicamente definida como a presença de glândulas endometriais e es- troma fora da cavidade uterina. Como a defini - ção sugere que a confirmação histopatológica do estroma endometrial ectópico e glândulas em localização ectópica deve ser necessária para o diagnóstico de endometriose. Portanto, essa si - tuação leva à necessidade de cirurgias como a laparoscopia para o diagnóstico (BERKER & SEVAL, 2015). O objetivo deste estudo foi investigar de ma- neira minuciosa os protocolos de diagnóstico da endometriose e as implicações clínicas da do - ença em seu diagnóstico, por se tratar de uma patologia muitas vezes camuflada, o que difi - culta seu diagnóstico de maneira mais assertiva. Sintomas A endometriose é uma condição comum as- sociada à infertilidade que causa dor crônica em muitas, mas não em todas, as mulheres. É defi - nida pela presença de tecido semelhante ao en - dométrio fora do útero. Embora a causa e a his- tória natural do transtorno permaneçam incertas, fatores hormonais, neurológicos e imunológicos estão implicados nos mecanismos que contri - buem para o desenvolvimento dos sintomas (SAUNDERS & HORNE, 2021). Essa patologia ocorre devido à presença de tecido endometrial extrauterino, que responde à estimulação hormonal e pode causar uma reação inflamatória resultando em sintomas como dor pélvica crônica severa e infertilidade (TOMÁS & METELLO, 2019). Endometriose é uma do - ença inflamatória crônica, caracterizada pela presença de tecido endometrial fora da cavidade uterina. As lesões endometrias possibilitam au - mento de sensibilidade ao estrogenio, pela pro - liferação do endometrio, o que favorece o de - senvolvimento da patologia. O tecido ect ópico através das lesões formadas pode levar ao apa - recimento de dores cr ónicas e outros sintomas incapacitantes (BORGHESE et al., 2017). A determinação correta da faixa etária da endometriose na mulher tem passado por novas análises e estudos, sendo identificada a presença de algumas dificuldades para se estabelecer uma 63 | P á g i n a incidência real quanto à idade e as primeiras ma- nifestações, algumas exemplificações seriam o acesso à saúde que ocorre na maioria dos países de forma desigual, a determinação de estudos sobre grupos fechados não sendo possível ava - liar de forma correta a extensão da doença, outro fato é que muitas pacientes são assintomáticas por longos períodos e acabam tendo o seu achado por coincidência, ou o ocultamento dos sintomas faz com que a mulher só seja diagnos- ticada após longos períodos a partir do desen - volvimento dos primeiros sintomas(DE SOUZA CARDOSO et al., 2017). O quadro clínico, é determinado como uma condição estrogênio -dependente, podendo va - riar de assintomático ou apresentar os principais sintomas clássicos de endometriose como: dis - menorreia, dor pélvica e infertilidade (BAIL - LEUL et al., 2021). Alguns casos pode ter acometimento do septo retovaginal, do reto e sigmoide pela endo- metriose levando a sintomas intenso como a dis- menorreia, dor pélvica, dispareunia profunda, tenesmo e hematoquezia em mulheres jovens e de meia-idade durante os períodos, em alguns casos não pode ser claramente identificada na laparoscopia diagnóstica, pode ser completa - mente visualizada com ultrassom transvaginal (TVS) no espaço extraperitoneal sem ter que re- movê-la com uma operação arriscada. Isso é particularmente úti l quando as lesões não são sintomáticas e/ou não mostram crescimento progressivo (KECKSTEIN & HOOPMANN, 2023). Tratamento Os tratamentos atuais mais comuns incluem cirurgia, terapia de supressão ovariana ou am - bos. Tratamentos farmacológicos que não ini - bem a função ovariana estão sendo investigados (NÁCUL & SPRITZER, 2010) A eficácia do tratamento varia para dor pél- vica e infertilidade. A dor associada à endome - triose pode responder ao tratamento clínico e ci- rúrgico. O uso de terapia medicamentosa para infertilidade associada à endometriose não é apoiado por estudos atuais. O manejo cirúrgico da infertilidade pode ser eficaz quando a anato- mia pélvica é distorcida devido à endometriose. O uso de estratégias de superovulação e fertili - zação in vitro tem se mostrado eficaz na supera- ção da infertilidade associada à endometriose (SAUNDERS & HORNE, 2021). A hiperestimulação ovariana controlada com inseminação intrauterina é recomendada na endometriose em estágio inicial e corrigida ci - rurgicamente. A cirurgia combinada com trata - mento análogo de Hormônio liberador de gona- dotrofina (GnRH) tem sido proposta como tera- pia de primeira linha, seguida de FIV como te - rapia de segunda linha em casos avançados. En- saios clínicos randomizados mais rigorosa - mente delineados com foco nos aspectos endo - crinológicos, imunológicos e genéticos da endo- metriose são necessários para refinar as conclu- sões sobre a etiopatogenia e as inovações tera - pêuticas dessa doença desconcertante (OZKAN & ARICI 2009). O tratamento da endometriose tem se apre - sentado como um desafio para os profissionais da saúde, pois como não se sabe ao certo a sua causa, torna-se mais difícil escolher a melhor in- tervenção terapêutica. Portanto, o tratamento deve ser individualizado e levar em considera - ção qual é o objetivo do tratamento: aliviar a dor e outros sintomas relacionados à endometriose; bloquear a progressão da doença; restaurar a fer- tilidade nas pacientes que desejam gestar ou preservar a função reprodutiva nas que ainda não querem engravidar. Os tratamentos mais di- fundidos, atualmente são os medicamentosos, os cirúrgicos ou a combinação de ambos. O tra- tamento farmacológico, tem como objetivo leva 64 | P á g i n a a uma estabilização ou regressão das lesões, in- cluindo o uso de progestágenos, os anticoncep - cionais orais combinados, os análogos do GnRH e o danazol. Entretanto, como mostram diversos estudos os dados relacionados à sua eficácia ainda são bastante conflitantes, a taxa de recor - rência dos sintomas é alta após a parada do tra - tamento clínico e o manejo mais definitivo dessa doença normalmente necessita de um tra- tamento cirúrgico. O tratamento cirúrgico pode ser feito com laparotomia ou laparoscopia (ou videolaparoscopia). Os implantes de endometri- ose são destruídos por coagulação a laser, vapo- rização de alta frequência ou bisturi elétrico. O tratamento cirúrgico pode ser conservador ou radical, sendo que o conservador é que res - guarda a fertilidade e o radical é aquele que re - aliza histerectomia e salpingo-oforectomia bila- teral. Alguns estudos evidenciam uma redução da sintomatologia da doença após o tratamento conservador em até 80% dos casos (DA CON - CEIÇÃO et al., 2019). A prevalência da endometriose é bastante elevada, especialmente em pacientes portadoras de infertilidade e dor pélvica crônica. O impacto bio-psicossocial desta doença intrigante e enig - mática é elevado, tanto em nível individual, como de saúde pública. O tratamento sempre deve ser individualizado, considerando não só as evidências existentes em relação à eficácia dos diferentes regimes terapêuticos, como as de- mais variáveis determinantes do sucesso tera - pêutico. Em última instância, deve -se buscar a promoção da melhoria global na qualidade de vida das pacientes. É importante ressaltar que a controvérsia sobre o tratamento da endometri - ose e seus sintomas são inúmeras, especial - mente aquelas relacionadas com infertilidade associada a esta doença (NAVARRO et al., 2006). O tratamento cirúrgico pode ser dividido em duas categorias, conservador ou radical, sendo o conservador o que preserva a fertilidade da pa - ciente e o radical aquele que leva à histerecto - mia e à salpingooforectomia bilateral. Este é er- roneamente considerado como tratamento defi - nitivo para endometriose, pois cursa com taxas de recidiva da dor pélvica crônica em até 10% dos casos. Por esta razão, parece impróprio con- siderá-lo definitivo. Contudo, caso a histerecto- mia e a salpingooforectomia bilateral ten ham sido realizadas em pacientes jovens, reco - menda-se prescrever terapia de reposição hor - monal, cujo melhor regime ainda não está bem estabelecido. Desta forma, deve -se individuali- zar a prescrição, considerando a relação risco - benefício da terapia de reposição hormonal para cada caso particular (NAVARRO et al., 2006). Em pacientes com endometriose mínima ou leve a supressão da função ovariana não é efe - tiva para melhorar a fertilidade, mas a ablação das lesões associadas à adesiólise parece ser mais efetiva do que a realização exclusiva da la- paroscopia diagnóstica. Não há evidências sufi- cientes para determinar se a excisão cirúrgica em casos de doença moderada ou severa melho- raria as taxas de gestação. A fertilização in vitro parece ser uma abordagem adequada, especial - mente nos casos de coexistência de fatores de infertilidade e/ou falha de outras abordagens te- rapêuticas. Deve -se avaliar a possibilidade de usar agonistas do GnRH por 3 a 6 meses, previ- amente à realização de fertilização in vitro. Em relação ao alívio da dor, verifica -se que a su - pressão da função ovariana por 3 a 6 meses em pacientes com doença confirmada laparoscopi - camente reduz a dor associada à endometriose. Todas as medicações estudadas parecem apre - sentar eficácia similar, embora os efeitos adver- sos e de os custos sejam diferentes. A ablação das lesões endometrióticas reduz a dor associ - ada à endometriose, sendo menos efetiva nos ca- sos de doença mínima. A exérese de endometri- omas com diâmetro > 4 cm parece melhorar a 65 | P á g i n a taxa de fecundidade natural e após procedimen- tos de reprodução assistida, além de reduzir a dor e os riscos de recidiva (NAVARRO et al., 2006). No entanto, é de extrema importância ressal- tar que ainda existem muitas controvérsias e de- verão ser revistas à medida que estudos clínicos randomizados, controlados e com casuística adequada gerarem evidências mais concretas e confiáveis. Em relação aos endometriomas estudos re - centes, para determinar a técnica cirúrgica mais efetiva no tratamento de endometriomas, abla - ção ou exérese da cápsula, avaliou dois estudos randomizados sobre o manejo laparoscópico de endometriomas com diâmetro > 3 cm. Dois RCT foram incluídos na análise. Os resultados demonstraram que a exérese laparoscópica da cápsula estava associada à diminu ição tanto na taxa de recorrência do endometrioma (OR = 0,41; IC95% = 0,18-0,93) como na necessidade de reintervenção (OR = 0,21; IC95% = 0,05 - 0,79), além do aumento na taxa de gravidez es - pontânea (avaliada 12 a 24 meses após a abor - dagem cirúrgica) em mulheres com subfertili - dade documentada (OR = 5,21; IC95% = 2,04 - 13,29)19. Independentemente da técnica cirúr - gica utilizada, recomenda-se enviar para análise anatomopatológica parte da cápsula do endome- trioma para confirmar o diagnóstico clínico e excluir a presença de malignidade (risco esti - mado de malignização de 0,7%) (NAVARRO et al., 2006). Diagnóstico A endometriose é uma doença benigna com uma grande variedade de manifestações e sinto- mas, que afeta principalmente mulheres em idade fértil e, em alguns casos, tem um impacto fundamental e permanente na sua qualidade de vida. Embora a gênese ainda não esteja clara, apesar de uma grande variedade de modelos ex- plicativos, sabemos que a doença pode ter um caráter progressivo e que o diagnóstico não ra - ramente é feito tardiamente, o que pode ter con- sequências devastadoras para a mulher. O me - canismo subjacente a esse problema é multifa - torial, mas o fator mais provável é a crença per- sistente de que o diagnóstico só pode ser feito por cirurgia ( KECKSTEIN & HOOPMANN, 2023). O que se verifica é que há uma demora no diagnóstico desta patologia, acarretando depre - ciação na qualidade de vida e agravos importan- tes e até irreversíveis na saúde da paciente (PES- SANHA et al., 2015). Estudos prospectivos demonstraram que mulheres com endometriose são subdiagnosti- cadas pela mesma tendo uma grande diversi - dade em sua manifestação e por não ter um exame específico para seu diagnóstico. Entre - tanto, alguns pesquisadores consideram para di- agnóstico padrão -ouro a laparoscopia, pela mesma ser assertiva em estabelecer o diagnós - tico tanto em adolescentes quanto em adultos, pois permite dimensionar e analisar de forma correta a posição dos focos da patologia, ge - rando maior confiabilidade e diagnóstico asser- tivo para o paciente. Também é lançada mão do exame de ultrassonografia transvaginal e da res- sonância magnética nuclear da pelve, mostrando os locais da doença avançada e infiltrativa. Um dos biomarcadores utilizados é o CA - 125, porém não é sensível nem específico sufi - ciente para utilizar na triagem da doença, sendo assim utilizado apenas para acompanhamento. As últimas pesquisas estão buscando um bio - marcador não invasivo, uma das opções são marcadores inflamatórios, já que a patologia tem como marca a inflamação. Foi descoberto que IL-6, IL-10, IL-13 e TNF -α são altamente expressos no líquido peritoneal de pacientes com endometriose. Com essa base, esses fatores 66 | P á g i n a inflamatórios (IL-6, IL-10, IL-13 e TNF-α) po- dem ser usados como índices de referência es - senciais para o diagnóstico de endometriose complicada com infertilidade (RASHEED et al., 2020). Os estudos avaliaram biomarcadores endo - metriais em fases específicas do ciclo menstrual ou fora dele, e os estudos testaram os biomarca- dores no fluido menstrual, em todo o tecido en- dometrial ou em componentes endometriais se - parados. Vinte e sete estudos avaliaram o de - sempenho diagnóstico de 22 biomarcadores en- dometriais para endometriose. Estes foram an - giogênese e fatores de crescimento (PROK‐1), moléculas de adesão celular (integrinas α3β1, α4β1, β1 e α6), moléculas de reparo de DNA (hTERT), proteoma endometrial e mitocondrial, marcadores hormonais (CYP19, 17βHSD2, ER‐ α, ER‐β), marcadores inflamatórios (IL‐1R2), marcadores miogênicos (caldesmon, CALD‐1), marcadores neurais (PGP 9.5, VIP, CGRP, SP, NPY, NF) e marcadores tumorais (CA‐125). A maioria desses biomarcadores foi avaliada em estudos únicos, enquanto apenas dados para PGP 9.5 e CYP19 estavam disponíveis para me- tanálise. Esses dois biomarcadores demonstra - ram diversidade significativa para as estimati - vas diagnósticas entre os estudos; no entanto, os dados eram muito limitados para determinar de forma confiável as fontes de heterogeneidade. As sensibilidades e especificidades médias do PGP 9,5 (7 estudos, 361 mulheres) foram 0,96 (intervalo de confiança (IC) 95% 0,91 a 1,00) e 0,86 (IC 95% 0,70 a 1,00), após a exclusão de um estudo outlier, e para o CYP19 (8 estudos, 444 mulheres), foram 0,77 (IC 95% 0,70 a 0,85) e 0,74 (IC 95% 0,65 a 84), respectivamente. Não foi possível avaliar estatisticamente outros bio - marcadores de forma significativa. Ou tros 31 estudos avaliaram 77 biomarcadores que não mostraram evidências de diferenças nos níveis de expressão entre os grupos de mulheres com e sem endometriose (GUPTA et al., 2016). Embora o diagnóstico definitivo de endo - metriose necessite de intervenção cirúrgica, principalmente por laparoscopia, muitos acha - dos obtidos por exame físico e exames de ima - gem e laboratoriais podem predizer, com alto grau de confiabilidade, que a paciente é porta - dora de endometriose (NÁCUL & SPRITZER, 2010). No desenvolvimento de biomarcadores para endometriose, a urina é significativamente me - nos direcionada em relação ao sangue. E apenas 11% dos biomarcadores de endometriose foram relatados com base na urina desde 2010.Os re - sultados mostraram que três biomarcadores (enolase não-neuronal, proteína ligadora de vi - tamina D, e perfil peptídico urinário) pode dis - tinguir melhor mulheres com ou sem endome - triose enquanto a citoqueratina 19 não apresen - taram diferença significativa. Em geral, nenhum dos biomarcadores urinários mencionados acima preencheu os critérios para um teste de substituição ou um teste de triagem, embora vá- rios biomarcadores urinários possam ter poten - cial diagnóstico e uma avaliação mais aprofun - dada ainda se ja necessária antes da introdução da prática clínica de rotina (TIAN et al., 2020). O problema com a maioria dos potenciais candidatos a biomarcadores é que eles têm alta precisão apenas em casos de doença grave. Por- tanto, é necessário examinar outros potenciais biomarcadores mais de perto. Associações entre saúde microbiana do trato gastrointestinal e ge - nital e endometriose têm sido identificadas. Por exemplo, a síndrome do intestino irritável é mais comum em mulheres com endometriose, e o desequilíbrio hormonal tem um impacto nega- tivo no microbioma do trato genital e do sistema gastrointestinal. Um interrogatório mais apro - fundado dessas associações pode ter potencial 67 | P á g i n a significado diagnóstico e pode identificar novos caminhos terapêuticos (KOVÁCS et al., 2021). O atraso no diagnóstico da endometriose pode ser justificado por diversos fatores entre eles a inespecificidade do quadro clínico, po - dendo seus sintomas ser confundidos com os de outras enfermidades tais como infecções pélvi - cas, miomatose uterina, afecções urológicas e gastrointestinais. Em casos de infertilidade o atraso é de cerca de três anos, porém nos casos de dor pélvica pode chegar a 12 anos, podendo ser, ainda maior, quando os sintomas começam na adolescência (DA CONC EIÇÃO et al ., 2019). Tendo em vista que a endometriose é uma doença causada por fatores genéticos e ambien- tais, diversas tecnologias emergentes trouxeram os fatores de risco genéticos para o foco das pes- quisas. O surgimento de estudos de associação genômica ampla torna possível detectar poli - morfismos de nucleotídeo único que estão inti - mamente relacionados ao alto risco de uma de - terminada doença ou condição. Polimorfismos de nucleotídeo único em seis regiões genômicas foram identificados como possivelmente envol- vidos na fi siopatologia da endometriose. Outra técnica que merece destaque são os miRNAs, ou seja, pequenos RNAs não codificantes que re - primem a tradução, regulando assim o grau de expressão gênica. Estudos sugeriram que a des- regulação de miRNA pode estar envolvida na fi- siopatologia da endometriose. Os RNAs circu - lares são diferencialmente expressos entre endo- métrio eutópico e normal, mas hoje em dia não há RNA não codificante que possa ser usado como biomarcadores confiáveis para endome - triose, independentemente de ser único ou em painel. No entanto, com o progresso contínuo das tecnologias experimentais, haverá tecnolo - gias emergentes mais promissoras para tentar - mos explorar no futuro. Apesar de décadas de pesquisa, ainda existem grandes desafios no di- agnóstico e tratamento da endometriose. Uma ampla gama de fatores, incluindo hormônios, ci- tocinas, glicoproteínas, fatores angiogênicos, moléculas do citoesqueleto, marcadores de cres- cimento nervoso, marcadores de estresse oxida- tivo, marcadores tumorais, etc., tem sido exten- sivamente estudada, mas nenhum deles pode identificar isoladamente ou com precisão a do - ença com sucesso. Um painel de biomarcadores ou uma combinação de diferentes métodos diag- nósticos não invasivos provavelmente será um alvo promissor para o diagnóstico de endome - triose. A pesquisa sobre biomarcadores ainda é aberta e valiosa, e futuros novos métodos de bi- ologia molecular e bioinformática podem trazer o início da solução deste problema (TIAN et al., 2020). 68 | P á g i n a REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AMRO, B. et al. New Understanding of Diagnosis, Treatment and Prevention of Endometriosis. International journal of environmental research and public health, 19(11), 6725. 2022. doi: https://doi.org/10.3390/ijerph19116725 BAILLEUL, A. et al. Infertility management according to the Endometriosis Fertility Index in patients operated for endometriosis: I What is the optimal time frame? 2021. BERKER, B., & SEVAL, M. Problemas com o diagnóstico de endometriose. Women's health (Londres, Inglaterra), 11(5), 597–601. 2015. doi: https://doi.org/10.2217/whe.15.44 BORGHESE, B. et al. Recent insights on the genetics and epigenetics of endometriosis. Clinical genetics, 91 (2), 254 - 264. 2017. DA CONCEIÇÃO, H.N. et al. Endometriose: aspectos diagnósticos e terapêuticos. Revista Eletrônica Acervo Saúde, n. 24, p. e472-e472, 2019. DE SOUZA CARDOSO, E.P. et al. Endometriose em diferentes faixas etárias: perspectivas atuais no diagnóstico e tratamento da doença. Revista Ciência et Praxis, p. 53, 2017 GUPTA, D. et al. Endometrial biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. The Cochrane database of systematic reviews, 4(4), 2016. CD012165. doi: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012165. KECKSTEIN, J., & HOOPMANN, M. Endometriose, ultrassonografia e classificação #Enzian: a necessidade de uma linguagem comum para diagnósticos não invasivos. Endometriose, Ultraschall und #Enzian -Klassifikation: Die Notwendigkeit einer gemeinsamen Sprache fü r die nicht invasive Diagnostik. Ultraschall in der Medizin (Stuttgart, Alemanha : 1980), 44(3), 233–239. 2023. doi: https://doi.org/10.1055/a-2055-6712. KOVÁCS, Z. et al. Novas opções diagnósticas para endometriose - Baseadas no glicoma e microbioma. Jornal de pesquisa avançada, 33, 167–181. 2021. doi: https://doi.org/10.1016/j.jare.2021.01.015. NÁCUL, A.P., & SPRITZER, P.M. Aspectos atuais do diagnóstico e tratamento da endometriose. Revista brasileira de ginecologia e obstetrícia : revista da Federação Smolarz, B., Szyłło, K., & Romanowicz, H. (2021). Endometriose: epidemiologia, classificação, patogênese, tratamento e genética (revisão da literatura). Revista Internacional de Ciên - cias Moleculares, 22(19), 2010. 10554. doi: https://doi.org/10.3390/ijms221910554. NAVARRO, P.A.A.S. et al. Tratamento da endometriose. Revista Brasileira De Ginecologia E Obstetrícia , 28(10), 612–623. 2006. doi: https://doi.org/10.1590/S0100-72032006001000008. OZKAN, S. & ARICI, A. (2009). Avanços nas opções de tratamento da endometriose. Investigação ginecológica e obstétrica, 67(2),81–91. doi: https://doi.org/10.1159/000163071. PESSANHA, J.C. et al. Repercussões da endometriose na vida de mulheres desde os primeiros sintomas até o diagnós- tico. Biológicas & Saúde, v. 5, n. 18, 2015. SAUNDERS, P.T.K., & HORNE, A.W. Endometriose: etiologia, fisiopatologia e perspectivas terapêuticas. Cela, 184(11), 2807–2824. 2021. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.041 SOUZA, L.G.; et al. A IMPORTÂNCIA DO CA-125 PARA O DIAGNÓSTICO PRECOCE DA ENDOMETRIOSE. Revista de Patologia do Tocantins, [S. l.], v. 7, n. 1, p. 66–70, 2020. DOI: 10.20873/uft.2446-6492.2020v7n1p66. Dis- ponível em: https://sistemas.uft.edu.br/periodicos/index.php/patologia/article/view/7515. Acesso em: 25 maio. 2023. TIAN, Z. et al. Biomarcadores atuais para a detecção de endometriose. Revista médica chinesa, 133(19), 2346–2352. 2020. doi: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001063.