Endometriose

| 853 FEMINA 2025;53(6):853-8 PROTOCOLOS FEBRASGO Descritores Endometriose; Infertilidade; Endometrioma; Dor pélvica; Infertilidade Como citar? Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo). Endometriose. Femina. 2025;53(6):853-8. Este protocolo foi elaborado pela Comissão Nacional Especializada em Endometriose e validado pela Diretoria Científica como Documento Oficial da Febrasgo. Protocolo Febrasgo de Ginecologia nº 27. Acesse: https://www.febrasgo. org.br/ Todo conteúdo está licenciado sob a Licença Creative Commons do tipo atribuição BY. Endometriose HIGHLIGHTS 1. A endometriose é uma doença benigna e prevalente, que pode comprometer a qualidade de vida e a fertilidade feminina. 2. Sua etiopatogenia ainda é obscura, porém estão envolvidos aspectos genéticos, imunológicos e ambientais no seu estabelecimento. 3. O diagnóstico deve ser baseado na suspeita clínica pelos sintomas típicos da doença: dismenorreia, dispareunia, dor acíclica, sintomas intestinais e urinários, além de infertilidade. 4. Os exames de imagem devem ser, sempre, requisitados para uma melhor compreensão da extensão da doença e sua programação cirúrgica, quando indicado. 5. O tratamento clínico deve ser multidisciplinar, envolvendo psicólogos, nutricionistas, fisioterapeutas, educadores físicos, enfermeiros, terapeutas ocupacionais, além do médico, com tratamento hormonal e analgésico. 6. O tratamento cirúrgico deve ser restrito às pacientes sem resposta ao tratamento clínico ou na presença da doença avançada com comprometimento funcional de órgãos acometidos. 7. O seguimento das pacientes com a doença deve ser rigoroso e regular, para identificação da progressão dos sintomas e/ou da doença. 8. O tratamento da infertilidade associada à endometriose deve ser feito por especialista. INTRODUÇÃO A endometriose é uma doença ginecológica crônica, benigna, estrogênio-de- pendente e de natureza multifatorial que acomete principalmente mulheres em idade reprodutiva. Pode ser definida pela presença de tecido que se as - semelha a glândula e/ou estroma endometrial fora do útero, com predomí- nio, mas não exclusivo, na pelve feminina. A endometriose se divide em três doenças distintas: peritoneal, ovariana e endometriose profunda. A peritoneal caracteriza-se pela presença de implan- tes superficiais no peritônio; a ovariana é caracterizada por implantes superfi- ciais ou cistos (endometriomas) no ovário; e a endometriose profunda é defi- nida como uma lesão que penetra no espaço retroperitoneal ou na parede dos órgãos pélvicos, com profundidade de 5 mm ou mais (nível de evidência B).(1) Embora os dados epidemiológicos da doença sejam de difícil caracteriza- ção, pois apresentam grande variação entre os autores, principalmente re - lacionado ao diagnóstico da endometriose, acredita-se haver prevalência da doença entre 5% e 10% da população feminina em idade reprodutiva (nível de evidência B).(2) FISIOPATOLOGIA A fisiopatologia da endometriose ainda é tema de discussão e apresenta várias teorias baseadas em evidências clínicas e experimentais. Teoria de Sampson ou da menstruação retrógrada Foi observado que 90% das mulheres apresentam líquido livre na pelve em época menstrual, sugerindo que ocorra certo grau de refluxo tubário. Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo) Comissão Nacional Especializada em Endometriose 854 | FEMINA 2025;53(6):853-8 Células endometriais, então, implantariam-se no peri - tônio e nos demais órgãos pélvicos, iniciando a doença. Como somente 10% das mulheres apresentam endome- triose, os implantes ocorreriam pela influência de um ambiente hormonal favorável e de fatores imunológicos que não eliminariam essas células desse local impró - prio (nível de evidência B).(3) Teoria da metaplasia celômica Lesões de endometriose poderiam originar-se direta - mente de tecidos normais mediante um processo de di- ferenciação metaplásica (nível de evidência B).(4) Teoria genética Predisposição genética ou alterações epigenéticas associa- das a alterações no ambiente peritoneal (fatores inflama- tórios, imunológicos e estresse oxidativo) poderiam iniciar a doença nas suas diversas formas (nível de evidência B).(4) QUADRO CLÍNICO É de vital importância o ginecologista reconhecer os prin- cipais sintomas e o que se observa no exame físico da paciente com endometriose para realizar o diagnóstico precoce da doença. Infelizmente, ainda hoje, a média esti- mada do tempo entre o início dos sintomas referidos pe- las pacientes até o diagnóstico definitivo é de aproxima- damente sete anos (nível de evidência B).(5) Os principais sintomas associados são: dismenorreia, dor pélvica crô- nica, dispareunia de profundidade, alterações intestinais cíclicas (distensão abdominal, sangramento nas fezes, constipação, disquezia e dor anal no período menstrual), alterações urinárias cíclicas (disúria, hematúria, polaciúria e urgência miccional no período menstrual) e infertilidade. Em casos de dor associada à endometriose, é preciso fazer o diagnóstico diferencial com outras causas de dor pélvi- ca crônica como a síndrome do intestino irritável, cistite intersticial e alterações miofasciais do assoalho pélvico. O exame físico é de suma importância na suspeita clínica da endometriose. Nódulos ou rugosidades ene - grecidas em fundo de saco posterior ao exame especu - lar sugerem a doença. Ao toque, útero com pouca mobi- lidade sugere aderências pélvicas. Nódulos geralmente dolorosos também em fundo de saco posterior podem estar associados a lesões retrocervicais, ligamento ute - rossacro e fundo de saco vaginal posterior ou intestinal. Massas anexiais podem estar relacionadas a endome - triomas ovarianos. A realização do exame durante perío- do menstrual melhora performance diagnóstica. A ausência de alterações ao exame físico não afasta a doença. DIAGNÓSTICO A suspeita clínica associada ao exame físico traz a hipóte- se de endometriose, mas é necessária a utilização de ferra- mentas diagnósticas auxiliares. As ultrassonografias pélvica e transvaginal com preparo intestinal e a ressonância mag- nética são os principais métodos por imagem para detecção e estadiamento da endometriose e deverão ser realizadas por profissionais habilitados na detecção da doença.(6,7) Não há indicação para a dosagem de biomarcadores como o CA-125, entre outros.(7) O médico imagenologista deverá contemplar, em sua avaliação, o compartimento anterior, envolvendo a bexiga e ligamentos redondos; o compartimento posterior, que envolve a região retrocervical e fórnice vaginal posterior; os ligamentos uterossacrais; a região paracervical; os ure- teres; o retossigmoide; o apêndice; o íleo e, possivelmen- te, o ceco, além do diafragma e, claro, do útero, ovários e tubas uterinas, que são locais de possível acometimento da doença. É importante ficar claro que os exames de imagem especializados podem evidenciar a presença das lesões profundas e dos endometriomas ovarianos, mas não é possível visualizar as lesões superficiais.(6) A videolaparoscopia tinha, no passado, papel no diagnóstico da endometriose. Porém, atualmente, com o avanço dos métodos por imagem, ela é indicada em casos individualizados de mulheres que apresentam exames normais e falha no tratamento clínico.(7) TRATAMENTO CLÍNICO DA DOR PÉLVICA EM MULHERES COM ENDOMETRIOSE A endometriose deve ser abordada como uma doença crônica e merece acompanhamento durante a vida re - produtiva da mulher, momento no qual a doença mani- festa seus principais sintomas (nível de evidência A).(8) O tratamento clínico é eficaz no controle da dor pél - vica e deve ser a primeira escolha na ausência de indi - cações absolutas para cirurgia (nível de evidência A). (8) O principal objetivo do tratamento clínico é o alívio dos sintomas álgicos e a melhora da qualidade de vida, não se esperando diminuição das lesões ou cura da doença, mas o controle do quadro clínico e certa estabilidade de alguns focos da doença pelo período em que se faz o tratamento medicamentoso hormonal.(9) O tratamento clínico não deve ser usado nas seguin- tes situações: • Uropatia obstrutiva; • Estenose intestinal sintomática (semioclusão); • Massa anexial (“duvidosa”); • Más respondedoras; • Mulheres que não desejam usar medicação por vários anos ou com contraindicação ao tratamento hormonal; • Lesão de íleo terminal e ceco (válvula ileocecal). É fundamental avaliar outras causas de dor em mu - lheres já diagnosticadas com endometriose que apre - sentam sintomas recorrentes ou que não respondem ao tratamento clínico. Entre as opções disponíveis para o tratamento farma- cológico da dor, estão os progestágenos isolados e os Endometriose | 855 FEMINA 2025;53(6):853-8 anticoncepcionais orais combinados, que constituem a primeira linha, enquanto os análogos do hormônio libe- rador de gonadotrofinas (GnRH) são a segunda opção. A escolha da medicação deve ser individualizada e le - var em consideração o perfil de efeitos colaterais, assim como os custos, os riscos e os benefícios. Os progestagênios usados de forma contínua resultam em bloqueio ovulatório e são efetivos no controle da dor pélvica decorrente da endometriose (nível de evidência A).(8-10) Medicações orais que podem ser utilizadas de for- ma contínua são:(10,11) acetato de noretindrona, na dose de 2,5 a 10 mg ao dia; dienogeste, na dose de 2 mg ao dia; e gestrinona, na dose de 2,5 a 5 mg ao dia, reafirmando que o uso é por via oral, pois até o momento outras vias de administração são off-label. Outras formas de apresen - tação são o acetato de medroxiprogesterona, que deve ser aplicado na dose de 150 mg intramuscular a cada três meses,(8) e anticoncepcionais de longa duração, como o dispositivo intrauterino (DIU) liberador de levonorgestrel e o implante de etonogestrel.(8,12) Os efeitos colaterais dos progestagênios são ganho de peso, alteração de humor e perda de massa óssea, esta última associada principal- mente ao acetato de medroxiprogesterona de depósito.(8) Assim como os progestagênios isolados, as pílulas com- binadas de estrogênios e progestagênios podem ser indi- cadas como tratamento de primeira linha por diversas dire- trizes de sociedades (nível de evidência B).(7-9) O mecanismo de ação é similar ao dos progestagênios.(13) Nenhuma com- binação se mostrou superior à outra no tratamento clínico da endometriose, e ainda não há quanto à consenso se a administração deve ser contínua ou cíclica, ou na forma de apresentação (oral, injetável, adesivo ou anel vaginal).(14) Existem medicações adjuvantes hormonais para con- trole da dor, que, apesar de apresentarem bons resulta- dos em estudos clínicos, não têm sido amplamente utili- zadas na prática clínica, pelos efeitos colaterais, como o danazol (nível de evidência A),(15) os agonistas do GnRH(13) (nível de evidência A) e os inibidores da aromatase (ní - vel de evidência B).(8) Os anti-inflamatórios não hormonais são frequente - mente utilizados na dismenorreia primária, porém não existe evidência científica para o uso nas pacientes com endometriose (nível de evidência D).(16) Terapias complementares podem se r indicadas no seguimento das pacientes com endometriose sintomá - tica, como acupuntura, (17) fisioterapia do assoalho pél - vico,(18) psicoterapia de apoio, acompanhamento nutri - cional com mudança de hábitos alimentares e melhora da qualidade de vida, além de seguimento em conjunto com um especialista no manejo da dor, a fim de otimizar a analgesia (nível de evidência A).(8) TRATAMENTO CIRÚRGICO DA DOR PÉLVICA EM MULHERES COM ENDOMETRIOSE O tratamento cirúrgico deve ser oferecido às pacientes em que o tratamento clínico for ineficaz ou contrain - dicado por alguma razão, assim como em situações específicas (nível de evidência A).(19) O objetivo da cirur- gia é a remoção completa de todos os focos de endome- triose, restaurando a anatomia e preservando a função reprodutiva (nível de evidência A).(19) A endometriose retrocervical pode envolver os liga - mentos uterossacros, tórus uterino, cúpula vaginal e septo retovaginal, e as lesões podem também acometer a parede anterior do retossigmoide. É consenso que se deve realizar a excisão completa dos focos e, para isso, não basta cauterizar os focos, mas retirá-los, por meio de exérese, utilizando-se pontos de referência e dissecção de espaços avasculares da pelve como pontos funda - mentais para desfazer a obliteração do fundo de saco e individualizar os órgãos da pelve (nível de evidência B).(20) Existe técnica mais conservadora, como o shaving, as nodulectomias, que podem ser as ressecções circu - lares ou lineares, e a ressecção segmentar, com maior radicalidade. Todos esses procedimentos podem ser realizados com uma abordagem minimamente invasiva, por meio de laparoscopia, por equipe multidisciplinar. As características da lesão determinam a técnica a ser realizada (nível de evidência B).(20) A literatura mostra uma ampla gama de técnicas de shaving aplicadas por diferentes autores, em diferentes tipos de nódulos, com diâmetros, tamanhos e profun - didades bastante díspares entre si. Estudos mostram até 43,8% de endometriose remanescente nas paredes intestinais adjacentes após a ressecção por shaving (ní- vel de evidência B).(21) No entanto, Donnez e Squifflet, em série prospectiva de 500 casos de ressecção por sha- ving, observaram taxa de recidiva de 8% (nível de evi - dência B).(22) Já a ressecção discoide é definida como a ressecção do nódulo de endometriose, incluindo todas as camadas da parede anterior do reto, utilizando-se tesoura e sutura em planos ou grampeador circular ou linear. Essa técnica é indicada para nódulos de até 3 cm (nível de evidência B).(23) As limitações para a realização desse procedimento são o tamanho da lesão e a dis - tância dessa da borda anal (nível de evidência B).(20) Por fim, a ressecção de um segmento do retossigmoide, com subsequente anastomose término-terminal, é indicada para lesões maiores que 3 cm ou na presença de duas ou mais lesões intestinais. Diversos estudos mostraram que o tratamento da endometriose intestinal melhora a qualidade de vida das pacientes, com baixas taxas de complicações e morbidade (nível de evidência B).(24) O endometrioma de ovário pode ser abordado por diversas técnicas cirúrgicas, no entanto, temos que ter em mente que a cirurgia deve ser muito cuidadosa, pois a retirada da cápsula do cisto pode lesar o parênquima ovariano e diminuir a reserva ovariana (C).(25) Por essa ra- zão, o congelamento de oócitos deve ser discutido antes da cirurgia. A preservação da fertilidade deve ser leva - da em consideração para aquelas com endometriomas bilaterais não operados e aquelas que removeram en - dometriomas unilaterais anteriormente e precisam de cirurgia para uma recorrência contralateral. Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo) Comissão Nacional Especializada em Endometriose 856 | FEMINA 2025;53(6):853-8 A European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) publicou em 2017 (25) (nível de evidência C) uma diretriz de estratégias para o tratamento do endome - trioma ovariano; entre elas estão: separar o ovário com endometrioma da parede abdominal, à qual comumen- te está aderido. É importante a identificação do ureter para evitar danos a ele. Também, nesse momento, essa separação geralmente resulta na drenagem do endome- trioma. Lesões endometrióticas da parede pélvica e liga- mento largo também devem ser removidas. A endometriose do trato urinário pode ocorrer em 1% a 5% dos casos, sendo a bexiga mais acometida em 85% dos casos e o ureter, em 15% dos casos. O tratamento cirúrgico preferencial para a bexiga é a cistectomia, com a retirada total do nódulo, não o shaving da lesão. Em relação ao ureter, o lado esquerdo é o mais acometido, o terço distal do ureter é mais frequentemente acometido, a doença é extrínseca em 80% dos casos e intrínseca em 20% dos casos, sendo a ureterólise a técnica mais reali- zada em 41% dos casos. A anastomose término-terminal ou o reimplante ureteral fica reservado para as lesões intrínsecas do ureter acometido (nível de evidência B).(26) A histerectomia total com salpingo-ooforectomia bi - lateral deve ficar reservada aos casos graves com sinto- mas debilitantes atribuíveis à doença, com prole defi - nida e ausência de resposta a tratamentos alternativos. Caso seja realizada a remoção dos ovários, é preciso considerar as consequências em longo prazo do hipoes- trogenismo, principalmente em mulheres antes dos 45 anos de idade. Nesses casos, a reposição hormonal está indicada até a idade esperada da ocorrência natural da menopausa.(7) TRATAMENTO DA INFERTILIDADE EM MULHERES COM ENDOMETRIOSE Existe grande associação entre endometriose e inferti - lidade; alguns estudos mostram que entre 25% e 50% das mulheres inférteis são portadoras de endometriose e que 30% a 50% das mulheres com endometriose apre- sentam infertilidade.(27) A abordagem da paciente com endometriose e inferti- lidade é controversa, uma vez que muitas condutas não foram avaliadas em ensaios clínicos randomizados, o que reduz o nível de evidência para as recomendações. Sendo assim, deve ser considerado o quadro clínico da paciente, sua idade, sintomas, tempo de infertilidade e presença de outros fatores de infertilidade.(27) O tratamento medicamentoso hormonal para supres- são ovariana em pacientes com infertilidade e endome- triose para melhora da fertilidade não deve ser pres - crito, pois não existe evidência científica de qualquer benefício (nível de evidência A). O análogo do GnRH pode ter benefício para melhora das taxas de gestação quando utilizado por até três meses, porém especifica - mente antes da fertilização in vitro (FIV) (nível de evi - dência B). (7) No entanto, a European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), em 2022, relatou em sua diretriz que a administração prolongada de ago- nista do GnRH previamente à FIV para melhorar a taxa de nascidos vivos em mulheres inférteis com endome - triose não é recomendada, pois o benefício é incerto. (7) Estudos mais robustos serão necessários para reafirmar essa sugestão. Uma alternativa para essas pacientes é o tratamento cirúrgico da endometriose para melhora da fertilidade espontânea. Nas pacientes com endometriose em está- dios I e II, é recomendado realizar exérese dos focos du- rante a laparoscopia diagnóstica, que melhora as taxas de gestação espontânea (nível de evidência A). Nas pa - cientes com estádios III e IV, não existe consenso quanto à indicação de abordagem cirúrgica apenas para trata - mento da infertilidade. Alguns trabalhos mostraram me- lhora das taxas de sucesso de técnicas de reprodução assistida (FIV), quando precedida da cirurgia (nível de evidência C).(28) Entretanto, a tendência atual é bem mais conservadora, e as últimas metanálises têm demons - trado que a cirurgia não tem impacto significativo nas taxas de gestação associadas a técnicas de reprodução assistida. A cirurgia seria indicada, não a fertilização as- sistida, nos casos de risco aumentado de complicações decorrentes da doença, queixa de dor muito importante que comprometa demais a qualidade de vida da mulher ou falha de implantação embrionária. Em pacientes com endometrioma ovariano, a exé - rese não evidenciou melhora das taxas de gestação. Portanto, o procedimento cirúrgico só deve ser indicado nos endometriomas grandes, para comprovação histo - lógica, controle da dor ou acesso facilitado aos folículos no momento da captação oocitária (nível de evidência A).(7,27) Nos casos em que a cirurgia for indicada, é preferí- vel realizar a exérese da cápsula do pseudocisto, em vez de drenagem e eletrocoagulação da parede do cisto.(7) As mulheres com endometriomas bilaterais não ope- rados e aquelas que anteriormente tiveram endometrio- mas unilaterais removidos e precisam de cirurgia para uma recorrência contralateral devem ser aconselhadas sobre preservação da fertilidade e sobre as estratégias disponíveis, que incluem criopreservação de embriões e oócitos.(29) ENDOMETRIOSE E MENOPAUSA Embora os estudos disponíveis sejam escassos, é possí- vel que as lesões de endometriose permaneçam ativas após a menopausa e/ou os sintomas permaneçam. A presença de endometriose, entretanto, não é contrain - dicação para o uso de terapia hormonal na pós-meno - pausa. Ressalta-se, todavia, a necessidade de avalia - ção dos sintomas porventura presentes em mulheres na pós-menopausa, e a exclusão de malignidade deve ser realizada por meio de exames de imagem e cirur - gia quando necessário, pincipalmente se houver massa pélvica.(7) Endometriose | 857 FEMINA 2025;53(6):853-8 A escolha do tratamento deve ser orientada pela pre- sença e gravidade dos sintomas atuais da endometriose; pela natureza dos sintomas da menopausa; pela avalia- ção do risco de potenciais contraindicações para o tra - tamento na história da paciente e por preferências da mulher, que deve ser devidamente informada.(7) A presença de endometriose não tem contraindi - cação absoluta para o uso de terapia hormonal na pós-menopausa. O uso de estrogênio isolado não implica grande aumento de recorrência das lesões, com cifras de apenas 3,5%. Em mulheres submetidas à histerectomia, a terapia hormonal, todavia, não deve ser feita apenas com estrogênio, em vista do risco de transformação maligna.(7) O tratamento com estrogênio e progesterona em mu- lheres com menopausa cirúrgica é recomendado pelo menos até a idade da menopausa natural. Dor pélvica: suspeita de endometriose Quadro clínico/Exame físico/Exame de imagem Tratamento clínico Tratamento cirúrgicoSem melhora Não Sim Exame físico e imagem normais Endometriose profunda Endometrioma ovariano Endometrioma ovariano > 5 cm, lesão em ureter, íleo, apêndice ou retossigmoide (com sinais de suboclusão) Fonte: Traduzido de Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98(3):591-8.(27) FLUXOGRAMA DE CONDUTA Fonte: Traduzido de Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98(3):591-8.(27) Infertilidade: suspeita de endometriose Quadro clínico/Exame físico/Exames de imagem Dor pélvica Sem gestação Não Tratamento cirúrgico Bom prognóstico Mau prognóstico Fertilização in vitro Sem gestação Sim Endometrioma ovariano > 5 cm, lesão em ureter, íleo, apêndice ou retossigmoide (com sinais de suboclusão) Reprodução assistida Baixa ou alta complexidade Avaliar fatores prognósticos - Idade - Tempo de infertilidade - Reserva ovariana - Outros fatores de infertilidade Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo) Comissão Nacional Especializada em Endometriose 858 | FEMINA 2025;53(6):853-8 RECOMENDAÇÕES FINAIS A endometriose pode ser dividida em três apresentações distintas (superficial, ovariana e profunda). Os principais sintomas associados são dismenorreia, dor pélvica crô- nica, dispareunia de profundidade, alterações intestinais cíclicas, alterações urinárias cíclicas e infertilidade. O exame físico, em especial o toque do fundo de saco vagi- nal posterior, é fundamental para verificar a presença de suspeita de lesões profundas nessa região. A ultrassono- grafia pélvica e transvaginal e/ou a ressonância magné- tica têm papel significativo na decisão terapêutica. A endometriose deve ser encarada como doença crô- nica, assim o tratamento clínico deve ser maximizado e evitar procedimentos cirúrgicos repetidos. As mulheres devem ser aconselhadas de que a supressão da doença é temporária, e a cura definitiva não ocorre. O tratamento clínico hormonal é eficaz no controle da dor pélvica e deve ser o tratamento de escolha na au - sência de indicações absolutas para cirurgia, sendo os progestagênios isolados e contraceptivos orais combi - nados as medicações de primeira linha para tratamento desses quadros, mas não deve ser oferecido para mu - lheres com desejo reprodutivo. O tratamento cirúrgico deve ser oferecido às pacien - tes em que o tratamento clínico for ineficaz ou na pre - sença de endometriomas ovarianos volumosos, lesões de ureter causando hidronefrose, lesões suboclusivas ou obstrutivas intestinais e lesões de apêndice. Existe grande associação entre endometriose e infer- tilidade, e tanto a cirurgia quanto às técnicas de repro - dução assistida podem ser oferecidas para o tratamento dos casais. REFERÊNCIAS 1. Nisolle M, Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities. Fertil Steril. 1997;68(4):585-96. 2. Parazzini F, Esposito G, Tozzi L, Noli S, Bianchi S. Epidemiology of endometriosis and its comorbidities. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;209:3-7. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.04.021 3. Sampson JA. Metastatic or Embolic Endometriosis, due to the Menstrual Dissemination of Endometrial Tissue into the Venous Circulation. 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