Endometrial hyperplasia in women with external genital endometriosis and uterine myoma

Сайт издательства «Медиа Сфера» содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения. Результаты поиска: 0 Гиперплазия эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом и миомой матки Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2020;20(6): 90‑95 Прочитано: 4449 раз Как цитировать: Бесплодие является глобальной проблемой современного общества. Статистические данные за 2017—2018 гг. показали глубину демографического перехода как отражение экономического криза 90-х годов XX века в Российской Федерации. Кроме социально-экономических факторов огромную долю в демографический кризис вносят медицинские аспекты, поскольку бесплодие является коморбидным состоянием, при котором совокупность нескольких факторов формирует этот диагноз [1]. Известно, что структура гинекологической патологии в последние десятилетия не претерпела значимых изменений и представлена воспалительными заболеваниями органов малого таза, миомой матки, наружным генитальным эндометриозом (НГЭ), занимающими лидирующие позиции и наиболее часто сочетающимися с гиперплазией эндометрия, полипами эндометрия, нарушением рецептивности эндометрия и формированием эндометриальной дисфункции [2—5]. Гиперпластические процессы в эндометрии при заболеваниях органов малого таза диагностируются у 15—50% пациенток фертильного возраста. Однако, несмотря на успехи в изучении гиперпластических процессов в эндо- и миометрии, открытыми остаются вопросы диагностики и коррекции патологии эндометрия при бесплодии [6—8]. Необходимо отметить, что морфологические исследования эндометрия для верификации его гиперплазии на протяжении длительного времени являются «золотым стандартом». В то же время комплексное исследование эндометрия с применением классических гистологических подходов и современных молекулярных методов позволит уточнить структурно-функциональные характеристики и подобрать патогенетически обоснованную терапию. Цель исследования — комплексная морфологическая оценка эндометрия при гиперплазии без атипии у пациенток с наружным генитальным эндометриозом и миомой матки. Материалом для исследования послужили биоптаты эндометрия у 142 пациенток с гистологически верифицированной гиперплазией эндометрия, проходивших обследование и лечение на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта». Были сформированы две группы: 1-ю группу составили 74 пациентки с вторичным бесплодием и НГЭ I—II степени, во 2-ю группу вошли 68 пациенток с вторичным бесплодием и миомой матки (интрамуральной и субсерозной формой с диаметром узлов, не превышающим 3 см). Критерии включения в исследование: возраст от 19 до 38 лет, вторичное бесплодие, нормальные уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, пролактина, эстрадиола, прогестерона на 5—7-й и 20—22-й дни менструального цикла. Биопсия эндометрия была выполнена на 19—24-й день менструального цикла (при длительности менструального цикла 28—35 дней). Методами иммуногистохимического и иммунофлюоресцентного исследования определяли экспрессию половых стероидных гормонов с использованием первичных антител в стандартных разведениях рецепторов эстрогена (ERα) [клон 1D5] (1:60), рецепторов прогестерона (PR) [клон PR 636] (1:50), провоспалительных маркеров CD8+ [клон CD 8/144B] (1:100), CD20+ [клон L26] (1:200), CD4+ [клон 4В12] (1:50), CD138+ [клон М115] (1:50) фирмы Dako Cytomation (Дания), для верификации ингибитора циклинзависимых киназ p16ink4a использовали готовый набор CINtec p16ink4a Histology Kit (Roche, Германия). Визуализацию образцов и трехмерную визуализацию срезов осуществляли с помощью конфокального (софокусного) микроскопа FlueView 1000 (Olympus, Япония) и программного обеспечения FV10-ASW при увеличении: ×100, ×200, ×400. Выраженность хронического эндометрита определяли по совокупности результатов гистологического и иммуногистохимического исследования по комбинации антител и количественной оценке цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), В-лимфоцитов (CD20+), Т-хелперов (CD4+), плазмоцитов (CD138+) (табл. 1) по шкале, разработанной Г.Х. Толибовой и соавт. [3]. Таблица 1. Иммуногистохимические критерии степени выраженности хронического эндометрита на основании увеличения количества иммунопозитивных клеток | Маркер | Норма (число клеток в п/зр) | Слабо выраженный | Умеренно выраженный | Выраженный | | CD8+ (T-лимфоциты) | до 10 | > в 2 раза | > в 3 раза | > в 5 раз | | CD20+ (B-лимфоциты) | до 3 | > в 2 раза | > в 3 раза | > в 4—5 раз | | CD138+ (плазмоциты) | 0 | Единичные клетки | > в 2—3 раза | >5 раз | | CD4+ (T-хелперы) | до 10 | Имеют связь с количеством CD8+ | Примечание. Исследование проводится на основании оценки 10 полей зрения ×400, но не менее 4 (в зависимости от объема материала). Изменение экспрессии рецепторов ERα и PR в биоптатах эндометрия пациенток оценивали по разработанным Г.Х. Толибовой и соавт. [9] нормам экспрессии ERα и PR в эндометрии в течение овариального цикла иммуногистохимическим и иммунофлюоресцентным методами. Данные представлены в табл. 2. Таблица 2. Экспрессия ERα и PR в эндометрии на протяжении физиологического овуляторного менструального цикла (H-Score) | Стадия менструального цикла | ERα в железах | ERα в строме | PR в железах | PR в строме | |||| | % | M±m (баллы) | % | M±m (баллы) | % | M±m (баллы) | % | M±m (баллы) | | | Стадия пролиферации: | |||||||| | Ранняя | 80—85 | 240,0±11,2 | 80 | 230,9±10,5 | 80 | 210,8±8,5 | 80—85 | 230,3±7,1 | | Средняя | 100 | 270,0±5,9 | 100 | 270,9±6,5 | 100 | 250,3±5,1 | 90—100 | 250,3±9,4 | | Поздняя | 50—60 | 150,0±8,2 | 50—60 | 140,6±4,5 | 100 | 260,8±5,5 | 100 | 270,3±8,7 | | Стадия секреции: | |||||||| | Ранняя | 30—40 | 103,0±5,2 | 40—50 | 110,8±7,8 | 100 | 257,3±8,2 | 100 | 270,3±10,3 | | Средняя | 35—40 | 165,6±9,6 | 35—50 | 102,9±10,7 | 15—20 | 30,0±4,2 | 100 | 285,6±9,6 | | Поздняя | 40—45 | 150,6±7,2 | 40—50 | 170,3±8,5 | 0 | 3,0±2,1 | 100 | 230,5±12,6 | Оценку экспрессии рецепторов половых гормонов проводили полуколичественным методом Histochemical Score=ΣP(i)×I, представляющей сумму произведений процентов, где i — интенсивность окрашивания, выраженная в баллах от 0 до 3; P(i) — процент клеток, окрашенных с разной интенсивностью [10]. Учитывали характер распределения экспрессии рецепторов в исследуемом материале (равномерно, неравномерно). Средний возраст обследованных пациенток с НГЭ составил 31,4±0,6 года, с миомой матки — 33,5±0,9 года. Длительность бесплодия в обеих группах составила 5±0,7 года. Анализ генеративной функции показал, что роды в анамнезе были у 37,8% (28) пациенток 1-й группы и 30,9% (21) пациенток 2-й группы. Искусственное прерывание беременности отмечено у 33,8% (25) пациенток с НГЭ и 44,1% (30) пациенток с миомой матки. У 25,7% (19) пациенток 1-й группы имелась неразвивающаяся беременность в I триместре и у 2,7% (2) — внематочная беременность. Во 2-й группе у 25% (17) пациенток беременность закончилась самопроизвольным выкидышем и неразвивающейся беременностью. Перенесенная урогенитальная инфекция (зачастую бактериально-вирусные ассоциации) отмечена в анамнезе у 81,1% (60) и 85,2% (58) пациенток в 1-й и 2-й группах соответственно. Доброкачественные заболевания шейки матки выявлены у 64,9% (48) пациенток с НГЭ и 77,9% (53) — с бесплодием и миомой матки. При гистологическом исследовании сочетание гиперплазии эндометрия без атипии с железистым и железисто-фиброзным полипом эндометрия верифицировано в 21,2% (16) и 30,8% (21) у пациенток 1-й и 2-й группы соответственно. По совокупности результатов гистологического и иммуногистохимического исследования хронический эндометрит разной степени выраженности, диагностированный на основании увеличения количества провоспалительных маркеров CD8+, CD20+, CD4+, CD138+, верификации фиброза, фибропластических изменений, склероза был верифицирован у 83,8% (62) пациенток с НГЭ и 86,8% (59) пациенток с миомой матки. В 1-й группе у пациенток с бесплодием и НГЭ слабо выраженный хронический эндометрит верифицирован в 9,7% (6) наблюдений, умеренно выраженный хронический эндометрит — в 51,6% (32) и выраженный хронический эндометрит — у 38,7% (24) больных. Во 2-й группе с бесплодием и миомой матки слабо выраженный эндометрит верифицирован в 6,8% (4) наблюдений, умеренно выраженный хронический эндометрит — в 62,7% (37) и у 30,5% (18) пациенток диагностирован выраженный хронический эндометрит. Положительная экспрессия ингибитора циклинзависимых киназ p16ink4a верифицирована у всех пациенток обследованных групп: в железах, в стромальном компоненте, в каждом 3-м биоптате (31—30,9% соответственно), в остальных биоптатах положительная экспрессия выявлена в железах и поверхностном эпителии. Изучение экспрессии ERα и PR в эндометрии в течение овариального менструального цикла иммуногистохимическим и иммунофлюоресцентным методами подробно представлено в наших предыдущих исследованиях [3, 11]. Средние значения экспрессии ERα и PR при гиперплазии эндометрия без атипии в железах и строме эндометрия соответствуют 270—250 баллам. Экспрессия рецепторов ERα и PR в железах и стромальном компоненте у пациенток с бесплодием и НГЭ в 71,6% (53) и во 2-й группе у пациенток с бесплодием и миомой матки в 63,2% (43) характеризовалась равномерным распределением. Данные представлены в табл. 3. Таблица 3. Экспрессия ERα и PR при гиперплазии эндометрия у пациенток в обследованных группах, баллы | Маркер | 1-я группа (n=53) | 2-я группа (n=43) | | ERα в железах | 270,1±10,3 | 275,0±8,1 | | ERα в строме | 250,8±9,3 | 260,9±7,0 | | PR в железах | 270,8±12,0 | 280,1±10,7 | | PR в строме | 250,9±11,8 | 260,8±12,5 | У пациенток с бесплодием и НГЭ в 28,4% (21) и в 36,8% (25) случаев у пациенток с бесплодием и миомой матки на фоне фиброза, фибропластических изменений стромального компонента и хронического эндометрита верифицировано неравномерное распределение и снижение экспрессии ERα и PR. Экспрессия ERα в железах в обеих группах составила 254,0±6,1 и 248,0±8,3 балла соответственно, в стромальном компоненте — 211,8±6,9 и 205,3±8,0 балла соответственно. Экспрессия PR в железах составила 250,0±10,8 и 260,0±12,0 балла соответственно, в стромальном компоненте — 200,8± 7,1 и 220,5±15,0 балла соответственно. Гиперплазия эндометрия у пациенток с НГЭ и миомой матки верифицируется в 20—30% наблюдений и может служить самостоятельным фактором бесплодия. НГЭ и миома матки являются мультифакторными патологиями с доминирующими аспектами стероидогенеза, при этом дискуссии по поводу саногенеза и патогенеза этих нозологий в литературе продолжаются [12—17]. В патогенезе гиперплазии эндометрия общепринятым считают гиперэстрогенемию. Известно, что гиперэстрогенемия при гиперпластических (миома матки) и пролиферативных (наружный генитальный эндометриоз) процессах, несомненно, играет важную роль и реализует патологическое влияние на эндометрий через сочетанные патогенетические пути, приводящие к нарушению его полноценной трансформации. Следует отметить, что основным фактором, предрасполагающим к бесплодию у женщин репродуктивного возраста, является преморбидный фон. С увеличением возраста в организме женщины накапливается груз не только соматической, генетической, но и гинекологической патологии. Результаты клинико-анамнестических исследований показали, что в обследованных группах выявлена высокая частота развития урогенитальной инфекции и доброкачественных заболеваний шейки матки независимо от нозологии. Кроме того, у каждой 3-й пациентки в анамнезе независимо от нозологии было искусственное прерывание беременности и неразвивающаяся беременность, которые в последующем детерминируют хронический эндометрит. Не вызывает сомнений, что сочетание бактериально-вирусных ассоциаций является одним из важных факторов поддержания воспалительного процесса в эндометрии. Длительный хронический воспалительный процесс в полости матки с привлечением в очаг воспаления моноцитов, лимфоцитов, макрофагов и плазмоцитов служит фактором альтерации ткани и активации фиброгенеза в эндометрии. Следует признать, что хроническому эндометриту как главному ко-фактору нарушения циклической трансформации эндометрия не уделяется должного внимания. Результаты комплексного морфологического исследования верифицировали высокую частоту хронического эндометрита разной степени выраженности у пациенток обеих групп. Можно полагать, что именно совокупность бактериально-вирусных ассоциаций, доброкачественных заболеваний шейки матки, высокая частота искусственного прерывания беременности и неразвивающейся беременности в анамнезе детерминируют нарушение циклической трансформации эндометрия. Полученные результаты согласуются с работами других авторов [18—23]. Состояние рецепторного профиля эндометрия является отражением полноценной циклической трансформации эндометрия. Оценка рецепторного профиля при гиперплазии эндометрия выявила снижение экспрессии ERα и PR в стромальном компоненте у каждой 3-й пациентки в обследованных группах на фоне хронического эндометрита. Не вызывает сомнений, что у пациенток с НГЭ и миомой матки в эутопическом эндометрии повышенное количество макрофагов синтезируют избыточные количества интерлейкинов с последующей активацией экспрессии ароматазы стромальными клетками, что приводит к иммунологическому дисбалансу [24—26]. Повышенный синтез ароматазы служит причиной значительного повышения концентрации эстрадиола в эндометрии, который, в свою очередь, стимулирует выработку простагландина Е2 и завершает положительную обратную связь синтеза эстрадиола в эндометрии, обеспечивая эстрогензависимое воспаление и детерминирует гиперплазию эндометрия [27]. Положительную экспрессию ингибитора циклинзависимых киназ p16ink4a во всех биоптатах можно расценить как следствие нарушения регуляции клеточного цикла при гиперплазии эндометрия. Высокая частота хронического эндометрита и эстрогензависимое воспаление в эндометрии приводят к снижению экспрессии рецепторов прогестерона, при этом изменение экспрессии рецепторов прогестерона может активировать гиперэкспрессию циклина D1, который стимулирует экспрессию р16ink4a. Регуляция клеточного цикла, в частности перехода клетки из фазы G1 в фазу S, осуществляется ингибитором циклинзависимых киназ p16ink4a и находится в строгих пространственных и временных рамках, обеспечивая воспроизведение генетически полноценных клеток. В клинической практике оценка экспрессии ингибитора циклинзависимых киназ p16ink4a является диагностическим критерием верификации интраэпителиальных неоплазий шейки матки и дифференциально-диагностическим критерием между эпителиальными и серозными карциномами. Существенное значение в особенности экспрессии р16ink4a имеет наличие или отсутствие зависимости опухолевых клеток от стероидных гормонов [28]. Таким образом, результаты исследования показали, что у пациенток с НГЭ I—II степени и миомой матки малых размеров, на первый взгляд не затрагивающих эндометрий, нарушается циклическая трансформация эндометрия. Длительное течение воспалительного процесса стимулирует пролиферативную активность, высокая частота внутриматочных вмешательств в сочетании с хроническим эндометритом вызывает непосредственное и опосредованное органическое повреждение эндометрия, что обусловливает десинхронизацию и снижение экспрессии рецепторного профиля эндометрия, детерминирующих бесплодие. 1. В патогенезе гиперплазии эндометрия без атипии у женщин репродуктивного возраста с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом, бесплодием и миомой матки большую роль играют не только гиперэстрогенемия, но и хронический эндометрит разной степени выраженности. 2. Снижение экспрессии рецепторного профиля эндометрия в стромальном компоненте эндометрия при гиперплазии без атипии ассоциировано с высокой частотой внутриматочных вмешательств и вторичным органическим повреждением эндометрия на фоне хронического эндометрита. 3. Высокая диагностическая значимость комплексного морфологического исследования с оценкой рецепторного профиля эндометрия (ERα, PR), степени выраженности хронического эндометрита (количество провоспалительных маркеров — CD8+, CD20+, CD4+, CD138+) и ингибитора циклинзависимых киназ p16ink4a позволит выбрать патогенетически обоснованную терапию, направленную на восстановление полноценной трансформации эндометрия. Участие авторов: Концепция и дизайн исследования — Г.Х. Толибова Сбор и обработка материала — М.И. Кахиани, Т.Г. Траль, Г.Х. Толибова Статистическая обработка — Т.Г. Траль, М.И. Кахиани Написание текста — Г.Х. Толибова Редактирование — И.Ю. Коган Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Литература / References: - Айламазян Э.К., Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Коган И.Ю., Ярмолинская М.И., Цыпурдеева А.А., Родичкина В.Р., Кветной И.М. Новые подходы к оценке эндометриальной дисфункции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017;66:3:8-15. https://doi.org/10.17816/JOWD6638-15 - Краснопольская К.В., Назаренко Т.А. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. - Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Коган И.Ю., Петросян М.А., Клещев М.А. Глава: молекулярные аспекты эндометриальной дисфункции. 239—252. В книге «Молекулярная морфология. Методологические и прикладные аспекты нейроиммуноэндокринологии». (М.А. Пальцев., И.М. Кветной, В.О. Полякова, Е.М. Пальцева, С.У. Мурсалов). М.: ШИКО. 2015. - Тихомиров А.Л., Манухин И.Б., Сарсания С.И. Миома матки в сочетании с эндометриозом и гиперплазией эндометрия. Как лечить? Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14:3:76-78. - Geethamala K, Murthy VS, Vani BR, Rao S. Uterine Leiomyomas: An ENIGMA. J Midlife Health. 2016;7:1:22-27. https://doi.org/10.4103/0976-7800.179170 - laza-Parrochia F, Romero C, Valladares L, Vega M. Endometrium and steroids, a pathologic overview. Steroids. 2017;126:85-91. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2017.08.007 - Шешукова Н.А., Макаров О.И., Фомина М.Н. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Акушерство и гинекология. 2011;4:16-21. - Hannemann MM, Alexander HM, Cope NJ, Acheson N, Phillips A. Endometrial hyperplasia: a clinician’s review. Obstet Gynaecol Reprod Med 2010;20:116-120. https://doi.org/10.1016/j.ogrm.2010.01.002 - Айламазян Э.К., Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Петросян М.А., Клейменова Т.С., Коган И.Ю., Полякова В.О, Кветной И.М. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия. Верификация экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в течение менструального цикла. Молекулярная медицина. 2017;3:27-31. - McCarty KS Jr, Szabo E, Flowers JL, Edwin BC, Leight GS, Miller L, Konrath J, Soper JT, Budwit DA, Creasman WT, Seigler HF, McCarty KS Sr. Use of a monoclonal anti-estrogen receptor antibody in the immunohistochemical evaluation of human tumors. Cancer Res. 1986;46:8:4244-4248. - Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Клещев М.А. Эндометриальная дисфункция: алгоритм клинико-морфологического исследования. СПб. 2016. - Yoon G, Koh CW, Yoon N, Kim JY, Kim HS. Stromal p16 expression is significantly increased in endometrial carcinoma. Oncotarget. 2017;8:3:4826-4836. https://doi.org/10.18632/oncotarget.13594 - Sanderson PA, Critchley HOD, Williams ARW, Arends MJ, Saunders PTK. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum Reprod Update. 2017;23:2:232-254. https://doi.org/10.1093/humupd/dmw042 - Оразов М.Р. Дискуссионные вопросы ведения пациенток с гиперплазией эндометрия. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2016;3:46-58. - Биштави А.Х., Горных О.А., Гулиева В.Н., Чиковани Н.Г., Гоголадзе Х.Т., Костин А.Ю., Иванов А.Е., Чабров А.М., Солопова А.Г., Табакман Ю.Ю., Манухин И.Б. К вопросу о патогенезе гиперплазии эндометрия. Опухоли женской репродуктивной системы. 2012;(3-4):108-111. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2012-0-3-4-108-111 - Щукина Н.А., Буянова С.Н., Кондриков Н.И., Тихомирова А.С., Баринова И.В., Шеина Е.Н. Клинико-морфологические аспекты лейомиомы матки у молодых женщин. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16:1:21-27. https://doi.org/10.17116/rosakush201616121-27 - Кудрина Е.А., Жолобова М.Н., Масякина А.В. Современные аспекты патогенеза и лечения гиперплазии эндометрия, миомы матки и аденомиоза. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2016;3:3:130-135. https://doi.org/10.18821/2313-8726-2016-3-3-130-135 - Puente E, Alonso L, Laganà AS, Ghezzi F, Casarin J, Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges. Int J Fertil Steril. 2020;13:4:250-256. https://doi.org/10.22074/ijfs.2020.5779 - Фэн И., Сидорова И.С., Станоевич И.В., Унанян А.Л., Кудрина Е.А. Сочетание гиперпластических процессов эндометрия с хроническим эндометритом. Акушерство, гинекология и репродукция. 2012;6:1:31-33. - Сидорова И., Станоевич И. Кудрина Е. Фен И. Клинико-морфологические особенности сочетанных гиперпластических заболеваний матки. Врач. 2010;1:39-42. - Horban NY, Vovk IB, Lysiana TO, Ponomariova IH, Zhulkevych IV. Peculiarities of uterine cavity biocenosis in patients with different types of endometrial hyperproliferative pathology. J Med Life. 2019;12:3:266-270. https://doi.org/10.25122/jml-2019-0074 - Khan KN, Fujishita A, Masumoto H, Muto H, Kitajima M, Masuzaki H, Kitawaki J. Molecular detection of intrauterine microbial colonization in women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 199:69-75. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.01.040 - Takebayashi A, Kimura F, Kishi Y, Ishida M, Takahashi A, Yamanaka A, Takahashi K, Suginami H, Murakami T. The association between endometriosis and chronic endometritis. PLoS One. 2014;9:2:e88354. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0088354 - Bulun SE, Yang S, Fang Z, Gurates B, Tamura M, Zhou J, Sebastian S. Role of aromatase in endometrial disease. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;79:19-25. https://doi.org/10.1016/s0960-0760(01)00134-0 - Miura S, Khan KN, Kitajima M, Hiraki K, Moriyama S, Masuzaki H, Samejima T, Fujishita A, Ishimaru T. Differential infiltration of macrophages and prostaglandin production by different uterine leiomyomas. Hum Reprod. 2006;21:10:2545-2554. https://doi.org/10.1093/humrep/del205 - Pan Q, Luo X, Toloubeydokhti T, Chegini N. The expression profile of micro-RNA in endometrium and endometriosis and the influence of ovarian steroids on their expression. Mol Hum Reprod. 2007;13:797-806. https://doi.org/10.1093/molehr/gam063 - Attar E, Tokunaga H, Imir G, Yilmaz MB, Redwine D, Putman M, Gurates B, Attar R, Yaegashi N, Hales DB, Bulun SE Prostaglandin E2 via steroidogenic factor-1 coordinately regulates transcription of steroidogenic genes necessary for estrogen synthesis in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:623-631. https://doi.org/10.1210/jc.2008-1180 - Должиков А.А., Быков П.М., Нагорный А.В., Жернаков Е.В., Ладыгин К.В. Ингибитор циклин-зависимых киназ белок p16ink4a в гладкомышечных опухолях матки: диагностическое значение и молекулярно-генетические основы изменений экспрессии. Вестник новых медицинских технологий. 2012;19:2:125-127. Подтверждение e-mail На [email protected] отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте. Подтверждение e-mail Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.