Modern aspects of pathogenesis and treatment of endometrial hyperplasia, uterine fibroids and adenomyosis

Keywords Full Text Доброкачественные гиперпластические заболевания матки (ДГЗМ) представляют собой актуальную медико-социальную проблему, причем за последнее время ее значимость существенно выросла, что связано с неуклонным ростом числа подобных заболеваний среди населения. К данной группе заболеваний ряд авторов относят гиперплазию эндометрия (ГЭ), миому матки (ММ) и аденомиоз (АМ) [1-6]. Отечественные исследователи И.С. Сидорова (2011 г.), С.А. Леваков (2011 г.), И.В. Станоевич (2013 г.) описывают сочетанную доброкачественную патологию матки как «гиперпластический синдром», подчеркивая тем самым схожие черты патогенеза ГЭ, ММ и АМ. В основе развития данных заболеваний лежат патогенетически сходные патологические процессы тканей эндо- и миометрия. В последние десятилетия отмечен неуклонный рост заболеваемости ГЭ, ММ и АМ в индустриально развитых странах, что позволяет отнести их к «болезням цивилизации» [7-9]. Для гиперпластических заболеваний матки характерна общность факторов риска, а именно: наследственная предрасположенность, искусственное подавление генеративной функции, хронические воспалительные заболевания как генитальной, так и экстрагениталь- ной локализации, эндокринно-обменные нарушения (ЭОН), хроническая ановуляция, гиперпролактинемия, гормонпродуцирующие опухоли яичников [10-13]. С современных позиций в качестве основных вза- имопотенциирующих механизмов развития и прогрессирования ГЭ, ММ и АМ следует рассматривать гиперэстрогению, хроническое воспаление, изменение экспрессии прото- и антионкогенов [14, 15]. Многие исследователи считают, что решающим фактором, индуцирующим развитие ГЭ, ММ и АМ, является гиперэстрогенемия, а именно локальная гипер- Обзоры литературы эстрадиолемия, не сбалансированная локальной гипер- прогестеронемией [16]. Современный этап изучения гиперпластических процессов миометрия и эндометрия характеризуется определением роли факторов роста в реализации ауто- и паракринных влияний на опухолевый процесс в матке [17-19]. Вопросы патогенеза ММ и эндометриоза остаются предметом многочисленных научных исследований [2, 20-25]. Развитие молекулярной биологии, медицинской генетики, клинической иммунологии позволило доказать наличие генетических, гормональных и иммунологических нарушений в патогенезе ММ, АМ и гиперпластических процессов эндометрия [26]. Установлено, что в модуляции активности эндо- и миометрия помимо гормонов могут играть роль и другие биологически активные соединения, осуществляющие ауто-паракринную регуляцию клеточного роста, такие как полипептидные факторы роста и цитокины [27-29]. Многие авторы отмечают ведущую роль в развитии ДГЗМ таких процессов, как повышение пролиферативного потенциала, снижение апоптоза, патологический неоангиогенез, повышенная экспрессия инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1, или англ. IGF-1) [30-32]. Усиление экспрессии вышеперечисленных факторов роста и их рецепторов в ММ, АМ и ГЭ, регулирующих процессы ангиогенеза, пролиферации и апоптоза, приводит к возникновению патологических кровотечений. Предположительно основную роль в этом процессе играют не только сосудистый эндотелиальный фактор роста, но и фактор роста фибробластов, трансформирующий P-фактор роста, паратиреоидный гормоноподобный протеин и пролактин [30, 33]. Миома матки традиционно считается наиболее распространенным гинекологическим заболеванием, частота встречаемости которого среди женщин старше 35 лет колеблется по данным разных авторов в интервале 25-50% [17, 20, 34-40]. ММ - доброкачественная гормонально-чувствительная опухоль, развивающаяся в результате гипертрофии и пролиферации элементов мышечной и соединительной ткани матки [7, 18, 34, 41]. Многие авторы, в том числе и зарубежные [12], подчеркивают, что начало возникновения узлов ММ приходится на поздний репродуктивный возраст, когда у женщин накапливаются соматические, гинекологические заболевания и эндокринно-обменные нарушения (ЭОН). Суммирование патологических факторов в этом возрасте вызывает соматическую мутацию клеток в органах репродуктивной системы, что, вероятно, играет ведущую роль на стадии формирования пролиферативного компонента при процессах регенерации поврежденных клеток миометрия [8, 30, 35]. Многие авторы также указывают, что для последующего роста узлов опухоли требуется дальнейшее накопление неблагоприятных факторов, вызывающих опухолевую прогрессию: отсутствие родов и лактации к 30 годам, искусственные аборты, длительная неадекватная контрацепция, хронические, подострые и острые воспалительные заболевания матки и придатков, стрессы, ультрафиолетовое облучение, наличие доброкачественных опухолей яичников [17, 19, 27]. Особенности клинического течения ММ и прогноз заболевания определяются прежде всего вариантом ее развития, морфологической формой (простая и пролиферирующая ММ), локализацией миоматозных узлов, их размерами и ростом [1, 7]. Простая ММ представлена короткими пучками гладкомышечных клеток с признаками гипертрофии, с редкими фигурами митозов и хорошо развитой зрелой стромой, бедной сосудами. Пролиферирующая форма наиболее часто представлена клеточной и митотиче- ски активной ММ. Клеточная ММ характеризуется выраженной гипертрофией лейомиоцитов и незрелой стромой, а также выраженной васкуляризацией при редких митозах. Митотически активная ММ отличается заметным увеличением количества фигур митозов, появлением значительного количества «зон роста» и периартериолярных клеточных муфт [7]. У пациенток в перименопаузальном возрасте в сочетании с ММ часто выявляется АМ, характеризующийся инвазией клеток эутопического эндометрия в подлежащие слои миометрия и автономным ростом эктопической эндометриоидной ткани, возникающих в результате нарушения баланса между пролиферативной активностью и интенсивностью процессов апопто- за клеток эндометрия, усиленным неоангиогенезом [14, 26, 42, 43]. Инвазия и метастазирование при АМ сближает его с неопластическим процессом. Однако частота «озлокачествления» очагов АМ, по данным литературы, сильно варьирует и составляет 0,1-24%, включая эндометриоидные гетеротопии других локализаций [44]. Примечательно, что АМ характеризируется значительной вариабельностью проявлений: от малосим- птомного течения до выраженной симптоматики с прослеживающейся тенденцией в виде активного и неактивного течения патологического процесса [3, 31]. Очаги АМ представлены эпителиальным и стро- мальным компонентами в различных соотношениях. Активному АМ соответствуют очаги с преобладанием стромального компонента, неактивному АМ - очаги с преобладанием эпителиального компонента. В окружающем эндометриоидные очаги миометрии наблюдаются признаки дегенерации соединительной ткани, неоангио- генез с образованием сосудов синусоидного типа [7]. Гиперпластические процессы эндометрия у женщин в перименопаузе являются наиболее часто встречающейся патологией и часто сочетаются с патологией миометрия. Частота встречаемости гиперпластических процессов эндометрия в структуре гинекологических заболеваний занимает 10-50% и неуклонно растет [42, 45]. Истинную распространенность ГЭ оценить очень сложно [46]. Исследование молекулярных механизмов гиперпластических процессов и поиск их фармакологической коррекции - одна из самых динамично развивающихся областей современной молекулярной медицины. Понимание базисных основ индукции клеточного роста, особенно в условиях опухолевой трансформации клеток, является неотъемлемой частью управления и мониторирования пролиферативной активности [47, 53]. Особенную актуальность приобретает возникновение пролиферации в условиях старения - перименопаузы. ГЭ представляет собой гетерогенную группу патологических процессов, включающих в себя изменения, распределяющиеся от доброкачественной эстроген- зависимой пролиферации желез до моноклональных разрастаний генетически измененной ткани [2, 48, 49]. Частота рецидивирования ГЭ составляет около 30% после лечения до 50% без лечения [50, 51]. Частота ма- лигнизации зависит от предшествующей формы ГЭ и изменяется в пределах 0,25-50% [29, 52]. Простая ГЭ без атипии - наиболее часто встречающийся вариант заболевания. Для него характерно повышенное количество железистых и стромальных элементов без структурной перестройки эндометрия. Комплексная (сложная) ГЭ без атипии предполагает изменение расположения желез, изменение их формы и размера, уменьшение выраженности стромального компонента, то есть наличие структурных изменений ткани при отсутствии клеточной атипии. Простая ГЭ с атипией отличается наличием атипичных клеток желез. При этом структурные изменения желез, имеющих причудливую форму, отсутствуют, а эпителий демонстрирует повышенную митотическую активность. Комплексная (сложная) ГЭ с атипией характеризуется выраженной пролиферацией железистого компонента, сочетающейся с явлениями атипии как на тканевом, так и на клеточном уровне, но без инвазии базальной мембраны железистых структур. Железистый эпителий многорядный с признаками полиморфизма. Цитоплазма эпителиальных клеток увеличена в размерах, эозинофильна; ядра клеток также увеличены, бледные. Отчетливо идентифицируются глыбки хроматина и крупные ядрышки. Увеличена митотическая активность, возрастает число и спектр патологических митозов. Проблема лечения больных с гиперпластически- ми заболеваниями матки (ГЭ, ММ, АМ), по мнению большинства исследователей, продолжает оставаться актуальной в современной гинекологии ввиду не только высокой частоты их встречаемости, но и значительного отрицательного влияния на репродуктивную систему, качество жизни и общее состояние здоровья женщины [11]. Многочисленные исследования свидетельствуют, что в позднем репродуктивном возрасте (35-44 года) Literature reviews происходит снижение функциональной активности яичников и их чувствительности к гонадотропной стимуляции, синхронное увеличение продукции гонадотропных гормонов, возникает хроническое напряжение функциональных систем регуляции (нейроэндокринной, гормональной, иммунной), нарушение гемостаза и гомеостаза, что инициирует рост и прогрессирование гиперпластических заболеваний матки [46, 53]. В современных условиях лечение больных с ММ и АМ включает в себя применение оперативных и консервативных методов терапии с учетом индивидуального и дифференцированного подхода в зависимости от возраста больной, выраженности клинической симптоматики, распространенности процесса, длительности заболевания, наличия экстрагенитальной патологии, эффективности от ранее проведенной терапии [54]. Самая высокая частота оперативных вмешательств приходится на возраст 44-54 года (чаще всего это гистерэктомия), показанием к ним являются манифестные пролиферативные заболевания матки: ГЭ, ММ, АМ и их сочетания с опухолями яичников [28, 34, 36]. Как правило, в случае сочетанной доброкачественной патологии матки предпочтение отдается гистерэктомии. Преимуществом радикального хирургического лечения является полное устранение патологического процесса матки, к недостаткам относятся его травма- тичность для женщины, более длительная реабилитация в послеоперационном периоде, утрата менструальной и репродуктивной функции. В случае изолированной миомы матки возможно проведение оперативного лечения в объеме миомэктомии. Основным преимуществом миомэктомии является сохранение фертильности, к основным недостаткам относится высокая частота рецидивирования патологического процесса. При наличии сочетанной патологии матки проведение органосохраняющего лечения следует признать малоэффективным [1, 10, 20, 21, 50, 55, 56]. При наличии изолированной гиперплазии эндометрия существует методика аблации эндометрия, которая является менее травматичным вмешательством, чем гистерэктомия, может использоваться в старшей возрастной категории, когда применение эндотрахе- ального наркоза становится нежелательным [16, 42, 45]. Современные новые медицинские технологии предлагают применять при лечении миомы матки эмболи- зацию маточных артерий, а также фокусированную ультразвуковую (ФУЗ) аблацию очагов аденомиоза. Эти новые методики в настоящее время тщательно изучаются, их эффективность анализируется многими исследователями [5, 23]. С учетом многофакторности патогенетических механизмов, приводящих к возникновению сочетания ММ и АМ, применение монотерапии в большинстве случаев не приводит к стойкому клиническому эффекту [1, 57]. Главными критериями эффективности консервативного лечения служат купирование клинических Обзоры литературы симптомов заболевания, отсутствие рецидивов, а также восстановление детородной функции у пациенток репродуктивного возраста [4, 41, 55, 57, 58]. Необходимо отметить, что ни один из существующих в настоящее время вариантов консервативного лечения не является полностью этиопатогенетическим, в связи с чем не исключается возможность дальнейшего прогрессирования заболевания, что может потребовать в дальнейшем хирургического вмешательства [10, 22, 55, 58]. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.About the authors E. A Kudrina I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityDepartment of Obstetrics and Gynecology N 1 119991, Moscow, Russian Federation Mariya N. Zholobova I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Email: [email protected] MD, PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, Medical Faculty 119991, Moscow, Russian Federation A. V Masyakina I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityDepartment of Obstetrics and Gynecology N 1 119991, Moscow, Russian Federation

- Сидорова И.С. (ред.). Миома матки (современные проблемы этиологии, патогененеза, диагностики и лечения). М.: МИА; 2007. - Станоевич И.В., Ищенко А.И., Кудрина Е.А., Коган Е.А. Диагностическое значение биомолекулярных маркеров при гиперплазии эндометрия. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008; 7(2): 52-6. - Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина; 2006. - Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Пашков В.М., Бахтияров К.Р. Органосберегающее хирургическое лечение доброкачественных заболеваний матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003; 2 (3): 5-9. - Тихомиров А.Л., Гришин Г.П., Лубнин Д.М. Современное органосохраняющее лечение миомы матки. Consilium Medicum. 2008; 10 (6): 19-23. - Сидорова И.С., Кудрина Е.А., Станоевич И.В. Клинико-морфологические особенности сочетанных гиперпластических заболеваний матки. Врач. 2010; (8): 39-42. - Сидорова И.С. Миома матки. М.: МИА; 2003. - Зайратьянц О.В., Сидорова И.С., Леваков С.А. Особенности морфогенеза и ангиогенеза лейомиомы матки. Арх. пат. 2005; 67 (3): 29-31. - Anil Gudi, Al Samarrai. A 9-year experience of laparoscopic hysterectomy in a UK district general hospital. Gynecol. Surg. 2005; 2(4): 265-9. - Дамиров М.М. Гиперпластические процессы в матке: роль фосфоинозитидов в патогенезе, диагностике и в оценке результатов лечения: Дисс. …д-ра мед. наук. СПб.; 2000. - Пашков В.М. Дифференцированный подход к диагностике и хирургическому лечению женщин с доброкачественными заболеваниями матки: Дисс. ... д-ра мед. наук. М.; 2004. - Goodger A.M., Rogers P.A. Endometrial cell proliferation during the menstrual cycle. Hum. Reprod. 1994; 9 (3): 399-405. - Folkman J. Cancer: Principales and Practice of Oncology. 5-th Ed. Lippincott-Raven Publishes; 1997: 3075-80. - Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008. - Jequier E. Leptin signaling. Cell. Signall. 2002; 14: 655-63. - Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. М.: Медицина; 1990. - Курашвили Ю.Б., Сидорова И.С., Ардус Н.В., Камалян М.К. Физиологическая клеточная гибель (апоптоз) в нормальном миометрии и лейомиоме. Российский вестник акушера-гинеколога. 2001; 1 (2): 25-9. - Бурлев В.А., Паплович С.В. Воздействие медикаментозной терапии на процессы пролиферации и апоптоза у больных с миомой матки. Проблемы репродукции. 2004; (1): 14-8. - Игнатова В.Е. Морфологические и иммуногистохимические особенности разных гистологических типов лейомиомы матки: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2005. - Карасева Н.В. Новые аспекты патогенетически обоснованной терапии больных c сочетанием миомы матки и аденомиоза: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2008. - Гусаева Х.З. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения сочетанных доброкачественных заболеваний матки: Дисс. … д-ра мед. наук. М.; 2009. - Сидорова И.С., Унанян А.Р., Коган Е.А., Леваков С.А. Новые аспекты патогенеза и патогенетически обоснованной терапии аденомиоза. Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2006; (9): 38-43. - Ищенко А.И., Ботвин М.А., Ланчинский В.И. Миома матки: этиология, патогенез, диагностика, лечение. М.: Видар; 2010: 6-9, 19-27. - Cramer S.F., Patel A. The nonrandom regional distribution of uterine liomyomas: a clue to histogenesis? Hum. Pathol. 1992; 23 (6): 635-8. - Berek J.S., Hillard P.J.A., Adashi E. (Eds). Novak’s Gynecology. Lippincott Williams & Wilkins; 2002. - Maia H. Jr, Maltez A., Studart E., et al. Proliferation kinetics in adenomyosis during the menstrual cycle and during oral contraceptive use. Gynecol. Endocrinol. 2004; 18 (2): 101-6. - Коган Е.А., Унанян А.Л., Демура Т.А. и др. Клинико-морфологические параллели и молекулярные аспекты морфогенеза аденомиоза. Арх. пат. 2008; 70(5): 8-12. - Кулаков В.И., Адамян Л.В., Аскольская С.И. Гистерэктомия и здоровье женщины. М.: Медицина; 1999. - Адамян Л.В., Гусаева Х.З., Василенко И.А., Гаврилова Т.Ю., Сахаутдинова И.В. Цитокины в перитонеальной жидкости и периферической крови больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки. Проблемы репродукции. 2008; 14 (6): 16-9. - Закаблукова С.В. Клинико-морфологические особенности эндометрия у больных с простой и пролиферирующей миомой матки: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2006. - Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян А.Р., Демура С.А. Сочетание миомы матки с аденомиозом: клинико-диагностические аспекты сочетанной патологии. В кн.: Материалы II Российского форума «Мать и дитя». М.; 2000: 234-7. - Станоевич И.В., Ищенко А.И., Кудрина Е.А., Коган Е.А. Диагностическое значение биомолекулярных маркеров при гиперплазии эндометрия. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008; 7 (2): 52-6. - Леваков С.А. Варианты развития миомы матки (простая и пролиферирующая): Дисс. … д-ра мед. наук. М.; 2001. - Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки: проблемы патогенеза и патогенетической терапии. СПб.: ЭЛБИ-СПб.; 2003. - Коган Е.А., Игнатова В.Е., Рухадзе Т.Н. Роль ростовых факторов в развитии разных гистологических типов лейомиомы матки. Арх. пат. 2005; 67 (3): 34-8. - Рыжова О.В. Миома матки у женщин перименопаузального возраста (клинико-морфогистохимическая характеристика): Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2002. - Даниленко В.И., Малахов Р.В., Ягубова А.С. Морфология лейомиомы матки. Акуш. и гин. 2005; (3): 30-2. - Miura S., Khan K.N., Kitajima M., Hiraki K., Moriyama S., Masuzaki H. et al. Differential infi ltration of macrophages and prostaglandin production by different uterine leiomyomas. Hum. Reprod. 2006; 21 (21): 2545-54. - Flake G.P. Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: a review text. Environ. Hlth Perspect. 2003; 3 (8): 1037-54. - Sozen I., Arici A. Cellular biology of uterine leiomyoma: interaction of cytokines, growth factors and the extracellular matrix. Fertil. And Steril. 2002; 78: 1012-6. - Вихляева Е.М., Бохман Я.В. Системный подход к обоснованию факторов и формированию групп риска гормонзависимых опухолей. В кн.: Факторы риска гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины: Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума и пленума Проблемной комиссии «Охрана здоровья женщин вне беременности». Рига: МЗ Латв. ССР; 1985: 21-3. - Бурак А.Т. Оптимизация лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузальном периоде: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2004. - Унанян А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники и лечения: Дисс. … д-ра мед. наук. М.; 2007. - World Health Organization. Classifi cation of tumors, Pathology and Genetics, Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Eds F.A. Tavassoli, P. Devilee. Lyon: IARC Press; 2003: 217-32. - Акулинина И.Н. Клинико-патогенетическое обоснование выбора метода лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия: Дисс. … канд. мед. наук. Омск; 2002. - Пестрикова Т.Ю., Безрукова Н.И., Беликов В.А. Ранняя диагностика и патогенетическое обоснование терапии при гиперпластических процессах эндометрия. Акуш. и гин. 2003; (3): 36-40. - Томилова М.В. Прогностические факторы и патогенетические механизмы развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с хронической ановуляцией: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2006. - Epstein E., Valentin L. Managing women with post-menopausal bleeding. Best Practic. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 2004; 18: 125-43. - Ho S.P., Tan K.T., Pang M.W., Ho T.H. Endometrial hyperplasia and the risk of endometrial carcinoma. Singapore Med. J. 1997; 38 (1): 11-5. - Василевская Л.Н., Панкина Г.И., Шкоденко В.А. Клинико-морфологические аспекты гиперпластических процессов эндометрия у больных миомой матки репродуктивного возраста. В кн.: Факторы риска гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины: Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума и пленума Проблемной комиссии «Охрана здоровья женщин вне беременности». Рига: МЗ Латв. ССР; 1985: 19-20. - Гаврилов A.C. Гиперпластические процессы. Профилактика рака эндометрия: Дисс. … канд. мед. наук. Благовещенск; 2005. - Akhmedkhanov A., Zeleniuch-Jacquotte A., Toniolo P. Role of exogenous and endogenous hormones in endometrial cancer: review of the evidence and research perspectives. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001; (943): 296-315. - Киселев В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Муйжнек Е.Л. Гиперпластические процессы женской репродуктивной системы: теория и практика. М.: Медпрактика-М; 2010. - Garcia C.R. Management of the symptomatic fi broidin women older than 40 years of age. Hysterectomy or myomectomy? Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. 1993; 20(2): 337-48. - Коган Е.А., Кудрина Е.А., Станоевич И.В. Лечение сочетанных доброкачественных гиперпластических заболеваний матки. Врач. 2009; (3): 19-23. - Заводова Ю.В. Сочетанная патология матки у женщин постменопаузального возраста: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2007. - Политова А.К., Пучков К.В., Козлачкова О.П., Баков В.С. Роль локального гормонального гомеостаза в развитии доброкачественных гиперпластических процессов матки. Под ред. Л.В. Ада мян. М.; 2007: 196-7. - Зайцева Е.Г. Выбор оптимального оперативного доступа при сочетанной патологии матки. Журнал акушерства и женских болезней. 2007; 56 (2): 98-104.