Endometrial hyperplastic processes: etiopathogenesis, risk factors, polymorphism of candidate genes

Под гиперплазией эндометрия понимают патологическую диффузную или очаговую пролиферацию (утолщение) железистого и стромального компонентов слизистой оболочки матки с преимущественным поражением железистых структур [1]. Согласно классификации ВОЗ, (1994 г.) гиперпластические процессы эндометрия подразделяются на гиперплазию эндометрия без атипии и гиперплазию эндометрия с атипией (атипическая). В свою очередь, в зависимости от степени структурного изменения слизистой оболочки тела матки, каждая из них делится на две подгруппы, соответствующие простой и сложной гиперплазии [1]. На долю гиперпластических процессов эндометрия среди гинекологических заболеваний приходится от 10 до 50% [2]. Согласно литературным данным, в странах Западной Европы регистрируется около 200 000 новых случаев гиперплазии эндометрия в год [3]. Хирургическому лечению подвергаются около 40% женщин молодого возраста с гиперплазией эндометрия, что приводит к потере репродуктивной функции [4]. Частота трансформации в рак варьирует и составляет менее 1% для простой гиперплазии, 3% – для сложной гиперплазии эндометрия и до 25–29% – для атипической гиперплазии [5, 6]. При сложной гиперплазии эндометрия без атипии риск развития атипической гиперплазии эндометрия составляет 7%, а рака эндометрия – 15% [7]. Следует отметить повышение распространенности патологии эндометрия у женщин старших возрастных групп [8]. На сегодняшний день нет единого представления об этиопатогенезе гиперпластических процессов эндометрия. Согласно литературным данным, основными механизмами развития гиперплазии эндометрия являются: ановуляция, гиперпродукция эстрогенов вследствие имеющегося гиперпластического процесса в яичниках, повышенная чувствительность рецепторов эндометрия при нормальной или пониженной секреции эстрогенов, нарушение баланса между половыми гормонами, что тормозит процессы структурной подготовки клеток эндометрия к воздействию прогестерона, гормональный дисбаланс в организме при обменно-эндокринных нарушениях (ожирение, гиперлипидемия, гипергликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия), воспаление, генетические факторы и др. [1–3]. Эндометрий, самый внутренний железистый слой матки, представляет собой динамическую ткань, которая во время менструального цикла у женщин репродуктивного возраста подвергается циклическим изменениям, обусловленным сложным взаимодействием между двумя женскими половыми гормонами – эстрадиолом и прогестероном [9]. В норме наблюдается равновесие между пролиферацией клеток эндометрия и апоптозом, которое поддерживается сложным процессом, включающим ряд факторов: гормональный баланс, молекулярные механизмы и др. [3]. Показано, что одним из медиаторов действия прогестерона в эндометрии является митоген-индуцибельный ген 6, вовлеченный в аденилат-киназный биологический путь [10]. Существенные различия в уровне экспрессии генов рецепторов эстрогенов и прогестерона при пролиферативных заболеваниях женской репродуктивной системы (очаги аденомиза, миометрий больных миомой матки) продемонстрированы в работе [11]. Одним из основных этиопатогенетических механизмов развития гиперпластических процессов эндометрия является гиперэстрогения. Абсолютная гиперэстрогения обусловлена повышенной продукцией эстрогенов персистирующим фолликулом, фолликулярной кистой или опухолью. Имеются сведения о том, что андроген-секретирующие опухоли коры надпочечников могут индуцировать периферическое превращение андрогенов в эстрогены и являться редкой причиной развития гиперпластических процессов эндометрия [3]. Относительная гиперэстрогения развивается при синдроме поликистозных яичников, атрезии фолликулов, когда происходит снижение секреции эстрогенов и отсутствие продукции прогестерона [12]. Также значимую роль в развитии гиперпластических процессов эндометрия играет локальная гиперэстрогения, при которой наблюдается повышенная чувствительность рецепторов эндометрия к действию эстрогенов при их нормальной или пониженной секреции [1]. Следует отметить, что важное значение в развитии гиперэстрогении при гиперплазии эндометрия принадлежит внегонадному синтезу эстрогенов при висцеральном ожирении. При этом в стромальных клетках жировой ткани осуществляется ароматизация андростендиона в эстрон и далее в эстрадиол. Кроме того, при ожирении снижается синтез глобулина, связывающего половые гормоны и протеинов, связывающих инсулиноподобные факторы роста, что приводит к увеличению биодоступности циркулирующих эстрогенов и инсулиноподобных факторов роста. Гиперэстрогения является главной причиной усиленной клеточной пролиферации в гормон-зависимых тканях. Кроме этого, она вызывает морфометрические изменения в матке, которые включают в себя изменения количества и формы желез, соотношения желез к строме и морфологии эпителиальных клеток [3]. Особая роль в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия отводится гормон-независимой пролиферации клеток эндометрия, связанной с действием факторов роста и цитокинов. При этом происходит неконтролируемая клеточная пролиферация, нарушение процессов апоптоза и развитие патологического неоангиогенеза [1]. Выявлена более высокая экспрессия в образцах с гиперплазией эндометрия в сравнении с нормальным эндометрием таких ключевых регуляторов процессов апоптоза как bcl-2, DFF40 и DFF45 (факторы фрагментации ДНК 40 и 45 соответственно) [13, 14]. Согласно литературным данным, значимую роль в формировании гиперплазии эндометрия, наряду с гормон-зависимой и гормон-независимой клеточной пролиферацией, играют эмбриональные сигнальные каскады (Hedgehog, Notch-зависимый и Wnt-зависимый сигнальные каскады), определяющие пролиферативный потенциал опухолевых стволовых клеток [1, 15–17]. Воспаление является важным фактором развития гиперплазии эндометрия [3, 18]. Причинами развития воспаления могут быть, как инфекции половых органов (хронический эндометрит и др.), так и инвазивные внутриматочные вмешательства (внутриматочная контрацепция, артифициальные аборты и др.), приводящие к патологическим внутриклеточным событиям, не связанным с прямым инфицированием [1]. Следует отметить, что исследования, посвященные изучению роли про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе данного заболевания малочисленны [3]. В ряде работ выявлено снижение экспрессии гена рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа (TNFR1), интерлейкинов 1β (IL-1β) и 12 (IL-12) при железисто-кистозной гиперплазии, гена инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) при аденоматозной гиперплазии. Установлен повышенный уровень экспрессии рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) при гиперплазии эндометрия и карциноме эндометрия в сравнении с «нормальным» эндометрием [3]. Согласно литературным данным, факторами риска развития гиперплазии эндометрия являются ранний возраст менархе, позднее начало менопаузы, отсутствие беременностей в анамнезе, синдром поликистозных яичников, ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, воспалительные заболевания внутренних половых органов, использование внутриматочных контрацептивов, артифициальные аборты, эстроген-заместительная терапия и др. [1–3, 18–23]. Высокая распространенность гиперплазии эндометрия у женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников, обусловлена влиянием эстрогенов на клетки эндометрия при отсутствии антипролиферативного действия прогестерона и снижении окисления кортизола[19, 24–26]. В литературе имеются данные о том, что у женщин с индексом массы тела более 30 кг/м2 риск развития атипичной гиперплазии эндометрия в четыре раза выше по сравнению с женщинами, не страдающими ожирением. У женщин с индексом массы тела 40 кг/м2 и выше наблюдается повышенный риск развития гиперплазии эндометрия с атипией в 13 раз и без атипии – в 23 раза [3]. Показано, что при повышении индекса массы тела показатель отношения шансов для гиперплазии эндометрия с атипией составляет 1,16, а для гиперплазии эндометрия без атипии – 4,1 [27]. Наряду с развитием гиперэстрогении, при ожирении повышается биодоступность циркулирующих эстрогенов. Значение ожирения, как фактора риска развития гиперпластических процессов эндометрия, усиливается при наличии симптоматики метаболического синдрома. Так, гиперинсулинемия приводит к развитию яичниковой гиперандрогении посредством увеличения выброса лютеинизирующего гормона, что вызывает атрезию фолликулов и, соответственно, хроническую ановуляцию [9, 24]. Сочетание резистентности к инсулину и гиперинсулинемии также увеличивает уровень андрогенов и приводит к постоянному продуцированию лютеинизирующего гормона [24]. Кроме того, инсулин, андрогены и эстрогены через инсулиноподобный фактор роста повышают митотическую активность клеток эндометрия. Показана важная роль адипоцитов в активации PI3K/AKT/mTOR сигнального пути, приводящего к повышению пролиферации, миграции и выживаемости опухолевых клеток эндометрия [28]. Воспалительные заболевания внутренних половых органов, использование внутриматочных контрацептивов, артифициальные аборты потенциально могут влиять на формирование гиперпластических процессов эндометрия [1], вызывая повреждение и воспалительную реакцию клеток эндометрия. При длительно текущем местном воспалительном процессе в эндометрии развивается дисфункция стероидо-рецепторных систем, обуславливающая нарушение их реакции на эстрадиол и прогестерон, что приводит к выраженным морфологическим изменениям слизистой оболочки матки [29].Также это может привести к вторичной гипофункции яичников (вследствие нарушений в деятельности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы), ановуляции и, как следствие этого, к развитию относительной гиперэстрогении, лежащей в основе формирования гиперпластических процессов в эндометрии. В исследовании, проведенном Douglas N.I. et al. [30] установлено, что артифициальные аборты в первом триместре беременности обуславливают развитие гиперпролактинемии, синдрома поликистозных яичников, ановуляторной менструации, нарушений лютеиновой фазы менструального цикла, постабортного эндометрита, иммунологических нарушений. Риск развития гиперплазии эндометрия повышен у женщин, получающих эстроген-заместительную терапию и напрямую коррелирует с дозой и продолжительностью лечения эстрогенами [3]. Работы, посвященные изучению молекулярно-генетических основ гиперплазии эндометрия немногочислены. Зарубежными учеными показана значимая роль в формировании гиперплазии эндометрия мутаций в генах CYP450, PTEN, KRAS, β-катенина, PIK3CA, делеций в коротком плече хромосомы 8 и др. [3, 31, 32]. Выявлены мутации в генах KRAS, PIK3CA, AKT1, CTNNB1, BRAF, EGFR, NRAS в 15% образцах эндометрия при гиперплазии без атипии и 18% – при гиперплазии с атипией. При простой гиперплазии эндометрия данные мутации выявляются в 3% случаев, а при сложной гиперплазии – в 30% [32]. В исследованиях отечественных ученых выявлены ассоциации с развитием гиперплазии эндометрия полиморфных локусов генов факторов некроза опухолей и их рецепторов (TNFα, Ltα, TNFR1, TNFR2), хемокинов (MIP1β, MCP1, SDF1), факторов роста (ТGFb1, IGF1, VEGF, FGFR2), интерлейкинов (IL-6, IL-10, IL-5) и др. (TYMS, ApoE, GSTPI, CYPIAI, СYP1А2, SULT1А1, GP-IIIa) [33–38]. Следует отметить, что при оценке полученных результатов ассоциативных исследований гиперплазии эндометрия следует учитывать этнический состав изученных групп женщин, а также функциональное значение включенных в исследование полиморфных локусов [39, 40]. Dieudonné A.S. et al. [31] провели генотипирование 33 одиночных нуклеотидных полиморфизмов гена CYP450. Авторами установлено, что аллель Т гена rs1800716 ассоциирован с увеличением толщины эндометрия ≥5 мм у женщин в постменопаузе на фоне приема тамоксифена. В исследовании Ордиянц И.М. и др. [33] установлена вовлеченность определенных комбинаций генотипов полиморфных локусов GP-IIIa (Leu33Pro), CYP1A1 (A2455G), GSTP1 (A313G, C341T) в формирование гиперпластических процессов эндометрия. Харенкова Е.Л. и др. [34] показали, что женщины перименопаузального периода имеют повышенный риск развития гиперплазии эндометрия при наличии дикого аллеля С гена СYP1А2 и/или гетерозиготного генотипа G/А гена SULT1А1. В работе Demakova N.A. et al. [35] выявлено, что у женщин Центрального Черноземья России факторами риска развития гиперпластических процессов эндометрия является генотип +36 AG TNFR1 (OR=1,87), а протективным фактором служит генотип +36 AА TNFR1 (OR=0,58). Кроме того, сочетания генотипа +36 AG TNFR1 с аллелями A I-TAC и C MCP1 (ОR=1,98), C MCP1 (ОR=1,94), +1931 А MIP1β (ОR=1,91), A I-TAC и -801 G SDF1 (ОR=1,91) ассоциированы с развитием гиперплазии эндометрия. Показано, что с развитием гиперплазии эндометрия ассоциированы четырнадцать комбинаций полиморфных маркеров -308 G/A TNFα, +252 A/G Ltα, +36 A/G TNFR1, +1663A/G TNFR2, +1931 A/T MIP1β, C/G MCP1 (rs2857657), -801 G/A SDF1 [36]. В исследовании Altuchova O.B. et al. [37] установлено, что у женщин Центрального Черноземья России в формирование гиперпластических процессов эндометрия вовлечены полиморфные локусы IL-5 c. -746 T> C (rs2069812), IL-8 c.-352 A> T (rs4073) и IL-1а c.-949 C> T (rs1800587). Следует отметить, что полиморфизм rs4073 IL-8 в определенных сочетаниях с полиморфными локусами генов хемокинов (rs2107538 RАNТES, rs4512021 I-ТАС, rs1801157 SDF1) также ассоциирован и с развитием бесплодия при генитальном эндометриозе среди женщин Центрального Черноземья России [41]. Согласно данным Ivanova T.I. et al. [38], наличие аллеля E2 (158Cys) гена APOE является генетическим предиктором развития сочетания гиперплазии и рака эндометрия (рbonf=0,018, OR=2,58). Результаты работ последних лет свидетельствуют о том, что такие биологические процессы, происходящие в эндометрии, как клеточная пролиферация, апоптоз, дифференцировка клеток, воспалительные реакции могут модулироваться микро-РНК (miRNAs) [42, 43]. Показано, что в «нормальном» эндометрии наиболее выражена экспрессия miR-125b, miR-21, miR-145, miR-26а, miR-23b, miR-29а и miR-99а. Установлены различия в уровне экспрессии 32 miRNAs в клетках железистого эпителия и стромы эндометрия. Выявлено наиболее выраженное влияние стероидных гормонов на экспрессию miR-20а, miR-21 и miR-26а. Продемонстрированы особенности экспрессии микро-РНК (miR-200с, miR-9, miR-27, miR-149, miR-186, miR-125b, let-7a-g и др.) и их таргетных белков (BRD7, FOXO1, FOXC1, TP53INP1 и др.) в карциноме эндометрия [42]. Выявлены существенные различия в уровне метилирования ДНК при гиперплазии эндометрия в сравнении с первичным раком эндометрия (различия в дифференциальном метилировании 610 генов) и метастатическим раком эндометрия (различия в дифференциальном метилировании 1076 генов) [44]. Заключение Таким образом, гиперпластические процессы эндометрия представляют собой мультифакториальное заболевание, в формирование которого вовлечены процессы гормон-зависимой, гормон-независимой пролиферации клеток эндометрия, хронического воспаления, а также генетические и эпигенетические механизмы. При этом данные о генетических факторах развития гиперплазии эндометрия крайне малочисленны и требуется дальнейшее продолжение исследований в этой области с целью определения патогенетики данного заболевания и установления его молекулярно-генетических основ.