ENDOMETRIOSE

85 | P á g i n a Palavras Chave: Endometriose; Dor pélvica; Tratamento Capítulo 10 MARIA EDUARDA RIBEIRO DE FIGUEIREDO¹ MARINA HENRIQUES AMARAL¹ PAULA SALOMÃO LIBÂNIO¹ RODRIGO VELOSO SOUTO ROCHA¹ 1. Acadêmico de Medicina da Faculdade Ciências Medicas de Minas Gerais ENDOMETRIOSE 86 | P á g i n a INTRODUÇÃO A endometriose é uma doença definida pela presença de glândulas e estroma do tecido endo- metrial funcionante, camada interna de revesti - mento do útero, em locais fora da cavidade ute- rina. Essa patologia é uma condição caracteri - zada por inflamação crônica local das regiões onde o tecido endometrial se implanta, sendo os sítios anatômicos para ocorrência desse fenô - meno a cavidade abdominal, os ovários, bolsa retrouterina, saco de Douglas, ligamentos uteri- nos e as tubas uterinas (REA, et al., 2020). Tal afecção pode cursar com uma grande di- versidade de manifestações clínicas, sendo pos- sível encontrar desde pacientes oligossintomáti- cas ou assintomáticas, até quadros de infertili - dade, dismenorreia, dispareunia, sangramentos irregulares e dores abdominais do tipo cólica. (NAVARRO et al., 2006). No quesito dor, a en- dometriose é a principal cau sa de dor pélvica crônica (DPC) e, muitas vezes, não há melhora dessa dor com os tratamentos existentes (SA - CHEDIN & TODD, 2020) A sua etiopatogenia ainda não está bem de - finida, porém, algumas teorias foram formula - das para explicá -la, sendo uma das mais rele- vantes a teoria da implantação, na qual ocorreria um refluxo de tecido endometrial através das trompas de falópio durante a menstruação, com subsequente implantação desse tecido em outros sítios anatômicos (SAMPSON, 1927). No en - tanto, ressalta-se que, embora cerca de 70 a 90% das mulheres apresentem menstruação retró - grada, apenas uma pequena parcela dessas irá desenvolver um quadro de endometriose (BRI - COU et al., 2008). Tal realidade sugere a existência de outros fatores que poderiam determinar uma maior sus- cetibilidade ao desenvolvimento da doença, po- dendo esses serem imunológicos, genéticos, hormonais ou ambientais (BRICOU et al., 2008). A hereditariedade e o histórico familiar de endometriose são de grande relevância para o desenvolvimento da condição e aumenta o seu risco consideravelmente. Além disso, um ensaio clínico envolvendo 473 mulheres de idade entre 18 a 44 anos com diagnóstico de endometriose confirmado por meio de laparoscopia mostrou que a cafeína, o álcool, o fumo e a atividade fí - sica alteram a síntese de esteroides sexuais, o que pode promover um risco aumentado para doenças ginecológicas dependentes de hormô - nios, como a endometriose. (HEMMERT et al., 2018) Outra teoria também aceita é a teoria de dis- seminação linfática e hematog ênica, invocada para explicar os implantes extrapélvicos e linfo- nodais, na qual os fragmentos de tecido endo - metrial seriam drenados no interior da cavidade uterina por meio dos vasos linfáticos e vênulas pélvicas e implantados em outros órgãos e teci- dos. O sítio anatômico de mais comum implan - tação endometrial à distância é o pulmão (AL, 2010). Um dos principais fatores de risco para a en- dometriose é a dismenorreia, uma vez que ela é causada por contração uterina mais vigorosa, que pode também predispor ao refluxo mens - trual. Além dela, é notada também a nulipari - dade, menarca precoce e ciclos menores que 27 dias, os quais se explicam por serem causadores de uma maior quantidade de ciclos durante a vida reprodutiva da mulher, gerando assim maior possibilidade de refluxo. Por último, é no- tada uma relação entre fluxos menstruais com volume aumentado, dieta rica em gorduras e his- tória familiar com a maior ocorrência de endo - metriose. Os sintomas clínicos da endometriose po - dem ser confundíveis com outros quadros que acometem o andar inferior do abdômen, como a doença inflamatória pélvica ou infecções uriná- 87 | P á g i n a rias. Sendo assim, para confirmação do diagnós- tico é necessário a visualização direta dos im - plantes endometriais, seja por meio de laparoto- mia, cistoscopia ou sigmoidoscopia. A biópsia é desnecessária, mas também confirmaria o qua - dro (LIU, 2022). Sua sintomatologia é caracterizada por dis - menorreia, dispareunia, dor pélvica (causada por aderências entre órgãos), sangramento irre - gular e dor a evacuação (caso o implante esteja localizado no reto) e uma de suas principais complicações é a infertilidade. À visualização direta, são observadas lesões de tamanho variável de acordo com o ciclo menstrual, mas normalmente, as lesões iniciais são claras ou hemorrágicas. Essa variação quanto ao tamanho das lesões ocorre porque, as- sim como o tecido endometrial, os implantes passam pelas fases do ciclo menstrual, possuem período de sangramento e podem chegar a se manifestar mais dolorosamente durante a "re - gra". À medida que o sangue nas lesões se oxida, elas adquirem o aspecto de manchas mar- rons azuladas, semelhante à queimaduras por pólvora (LIU, 2022). Em relação aos exames de imagem, eles não detectam de forma confiável a doença. Entre - tanto, podem demonstrar a extensão da endome- triose e, portanto, podem ser usados após o di - agnóstico como forma de monitorização da res- posta ao tratamento. Uma ultrassonografia mostrando um cisto ovariano consistente com um endometrioma é altamente sugestiva do di - agnóstico. A presença e o tamanho dos endome- triomas ovarianos são parte do sistema de esta - diamento da endometriose e a diminuição no ta- manho do endometrioma pode evidenciar uma resposta ao tratamento. Somado a isso, o diagnóstico de endometri- ose pode também ser estabelecido por meio da detecção por polimorfismo gênico nos genes responsáveis pela fase de desintoxicação dos re- ceptores de estrogênio e outros componentes imunomoduladores (TOCZEK et al., 2021). Epidemiologicamente, a endometriose é uma patologia de grande relevância clínica, pois está presente em cerca de 6 a 10% das mulheres em idade reprodutiva e em 25 a 38% das adoles- centes com dor pélvica crônica. (NODLER et al., 2020). Ela pode ser considerada um fator responsável por grande impact o socioeconô - mico e na qualidade de vida das mulheres por - tadoras do quadro, uma vez que acomete pes - soas profissionalmente ativas e a dor impossibi- lita essas jovens de realizarem atividades do dia a dia. Além disso, existe um impacto psicoló - gico significativo nas portadoras de endometri - ose, devido às preocupações sobre a possível in- fertilidade que acompanha esse quadro (SAUN- DERS & HORNE, 2021). As hipóteses que podem justificar a inferti - lidade causada pela endometriose são o ambi - ente inflamatório, d evido ao implante, que é hostil para o espermatozoide, ovócito e para o desenvolvimento adequado do embrião, a modi- ficação do endométrio que dificulta a sua im - plantação, além da fibrose, que é responsável por promover uma obstrução na luz das tubas uterinas. Sendo assim, é de suma importância buscar formas de tratamento, com o intuito de aliviar os sintomas e prevenir as sequelas desse quadro para as pacientes. Há muita controvérsia na literatura em rela- ção aos tratamentos para a endometriose, po - rém, os mais difundidos atualmente são a cirur- gia, a terapia de supressão ovariana ou a associ- ação de ambas (NÁCUL et al., 2010). Com o intuito de elucidar alguns tratamentos possíveis nos quadros de endometriose, tendo como moti- vação a prevalência da doença e seu tratamento insatisfatório para uma expressiva parcela das pacientes com o quadro, a seguir serão apresen- tadas novas propostas terapêuticas, em busca de 88 | P á g i n a melhorar o tratamento e a qualidade de vida des- sas pacientes. Dentre os novos tratamentos analisados, in- clui-se o uso de vitamina C, vitamina E, vita - mina D, Ômega 3, além do uso de Relugolix e Linzagolix. Uso de Linzagolix, antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina Sendo a endometriose uma condição infla - matória, ela cursa com uma ampla d iversidade de sintomas, sendo as mais comuns dismenor - reias, dor pélvica não coincidente com o período menstrual, dispareunia e disquezia, e os mais ra- ros constipações intestinais e disúria (DONNEZ et al., 2020). Historicamente, os anticoncepcio- nais orais sempre foram a primeira linha de tra- tamento, uma vez que inibem a ovulação, redu- zem o fluxo menstrual e diminuem a prolifera - ção celular em implantes endometriais. Na in - tenção de gerenciar os níveis de estrogênio para minimizar os sintomas e sequelas causados pela abstinência de estrogênio, e, ainda assim mantê- los baixos o suficiente para que haja significa - tiva redução da dor relacionada à endometriose, os antagonistas orais do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) (Cetrorelix, Iturelix, Ga- nirelix, Elagolix, Linzagolix) se mostraram uma potencial alternativa para um controle dose de - pendente dos níveis de estradiol (KEAM, 2022). O Elagolix, antagonista GnRH, já utilizado pre- viamente, possui uma meia vida curta, de apro - ximadamente 4-6 horas. Dessa maneira, esse es- tudo investigou a eficácia do uso de Linzagolix, outro antagonista GnRH, com uma meia vida maior que a do Elagolix, de 15-18 horas, no tra- tamento de dores associadas à endometriose (DONNEZ, et al, 2020). Para o estudo em questão, fora m seleciona- das pacientes com idade entre 18 e 45 anos, que se encontravam na pré -menopausa e haviam tido diagnóstico de endometriose confirmado por meio da visualização direta dos implantes endometriais e quadros moderados a intensos de dor associada. Havia seis grupos de tratamento: placebo, dose fixa de 50 mg, 75 mg, 100 mg e 200 mg e dose progressiva, iniciada em 75 mg. A randomização foi feita de acordo com uma lista sorteada por um software aleatoriamente, e as pacientes tiveram que se comprometer a r es- ponder um relato diário toda noite durante as 24 semanas de tratamento. Foi pedido que as paci - entes reportassem dor pélvica, sangramento ute- rino, dispareunia, disquezia (semanalmente), uso de analgésico e dificuldade de efetuar tare - fas diárias. O estrógeno sérico das pacientes foi medido em cada visita. Como resultados, foram observadas quedas significativas na intensidade da dor pélvica e disquezia das pacientes utilizando as doses de 75 mg, 100 mg e 200 mg. Nas pacientes com doses fixas de 200 mg, houve uma menor queixa de dispareunia, uso de analgésicos diminuído e redução da dificuldade de exercer tarefas diárias a partir da décima segunda semana. Além disso, foi notada também um aumento da dose depen- dente dos índices de amenorreia desde a quarta semana. Com base nos resultados do questioná- rio respondido diariamente, o tratamento com Linzagolix resultou em melhorias aparentes e significativas na qualidade de vida social e pro- fissional das pacientes (DONNEZ et al., 2020). Somado a isso, foi observado a redução dos níveis séricos de estradiol, que ficaram entre 11 pg/mL e 16 pg/mL nas pacientes que fizeram uso de 200 mg. Pacientes que utilizaram outras doses apresentaram um nível maior de estradiol, variando entre 20 pg/mL e 60 pg/mL. Já no grupo qu e utilizou placebo, foi observado um aumento no nível do estrógeno, chegando até 102 pg/mL, relacionado aos ciclos irregulares. (DONNEZ et al., 2020). Com o tratamento, foi evidenciado, como efeito colateral desse medicamento, a redução 89 | P á g i n a da Densidade Mineral Óssea (DMO) na coluna vertebral, no quadril e no colo do fêmur, devido à redução dos níveis de estrógeno, hormônio responsável pelo remodelamento e reparação óssea (DONNEZ et al., 2020). Além disso, outros efeitos adversos do tra - tamento foram ondas de calor, dores de cabeça, dores abdominais e náuseas, mais prevalentes em doses maiores do fármaco. Em um número reduzido de pacientes, foram observadas gesta - ções com recém-nascidos saudáveis e sem ano- malias, e gestações ectópicas tratadas com sal - pingectomias. Ambos resultados não estão rela- cionados ao tratamento com Linzagolix ( DON- NEZ et al., 2020). Dois indivíduos em uso de 100mg tiveram um aumento nos níveis de alanina aminotrans - ferase (ALT) sem aumento concomitante da bi- lirrubina total. Não foi observado aumento ex - pressivo de gama glutamiltransferase (GGT), LDL, HDL e Triglicérides ao fim do tratamento (DONNEZ et al., 2020). Entre as semanas 12 e 24 do tratamento, houve uma redução da espessura do endométrio, mais perceptível em doses entre 100 a 200 mg. Foi feita biópsia endometrial caso a espessura total apresentasse uma redução maior que 5mm, sendo observado um caso isolado de hiperplasia sem atipia celulares em um indivíduo em trata - mento com 200 mg (DONNEZ et al., 2020). Suplementação com vitamina D ou ômega 3 A endometriose é uma condição pró -infla- matória caracterizada por concentrações eleva - das de citocinas e fatores de crescimento, além de diminuição da apoptose celular e aumento da angiogênese, todos os quais podem estar associ- ados a maior dor. Sendo assim, foi avaliado nesse estudo o uso de vitamina D com o objetivo de diminuir a proliferação do fator inflamatório e aumentar a apoptose celular e o uso dos ácidos graxos ω-3 para diminuir os fatores de cresci - mento e limitar a sobre vivência celular, o que possivelmente reduziria a progressão da endo - metriose (NODLER et al., 2020). Foram recrutadas mulheres não grávidas com idades entre 12 e 25 anos com diagnóstico cirúrgico de endometriose da Clínica de Gine- cologia Pediátrica do Hospital Infantil de Bos - ton (BCH) entre outubro de 2014 e novembro de 2015. Os participantes elegíveis deveriam ter uma pontuaçã o na escala visual analógica (VAS) ≥ 3 em 10 para sua pior dor no mês ante- rior à inscrição no estudo. Os participantes com concentração basal de 25 -hidroxivitamina D [25(OH)D] ≥ 100 ng/mL foram excluídos. Os participantes foram obrigados a descon - tinuar todas as vitaminas e suplementos nutrici- onais de uso prévio desde o momento da inscri- ção até a avaliação fina l 6 meses após o início do estudo. A participação começou ≥6 semanas após a cirurgia para endometriose. Os partici - pantes foram aleatoriamente designados para re- ceber 1.000 mg de óleo de peixe diariamente, 2.000 UI de vitamina D diariamente, ou um comprimido de placebo tomado por via oral di- ariamente por 6 meses. A medida de resultado primário foi a pior dor no último mês medida us ando o VAS vali - dado, que quantifica a dor em uma escala de 0 a 10, com 0 representando nenhuma dor e 10 re - presentando dor intensa. Além disso, uma alte - ração “clinicamente significativa” nos escores de dor VAS foi definida como ≥1,6 com base em estudos a nteriores. Os resultados secundá - rios incluíram a qualidade de vida, medida pelo questionário validado Short Form 12, que tem componentes físicos e mentais que são pontua - dos em uma escala de 0 a 100, com 0 indicando a pior qualidade de vida . O pensamento catas - trófico, uma medida validada de sensibilidade à 90 | P á g i n a dor, realizada em uma escala de 0 a 52, com pontuações mais altas indicando uma maior quantidade de catastrofização, como “acho que a dor nunca vai melhorar”. Os participantes tam- bém relataram o número médio de comprimidos não narcóticos para dor tomados por semana. Todas as medidas foram avaliadas na linha de base, e houve visitas de estudo aos 3 meses e 6 meses (NODLER et al., 2020). Todos os 3 braços do estudo demonstraram melhorias na gravidade da dor , com os escores VAS médios de “pior dor no último mês” me - lhorando desde o início até 6 meses no placebo vitamina D e óleo de peixe. No entanto, uma mudança estatisticamente significativa foi ob - servada apenas no braço da vitamina D. Além disso, não houve diferenças estatisticamente significativas na mudança nos escores de dor VAS ao comparar vitamina D ou óleo de peixe com placebo. Nenhum padrão consistente de mudanças na qualidade de vida física ou mental foi observado dentro dos grupos e não houve di- ferenças consideráveis nas mudanças relatadas nessas medidas de qualidade de vida ao compa- rar vitamina D ou óleo de peixe com placebo du- rante a intervenção de 6 meses (NODLER et al., 2020). Os participantes em todos os 3 braços do es- tudo demonstraram melhora na pontuação do pensamento catastrófico, com uma melhora na pontuação médi a estatisticamente significativa desde o início até 6 meses apenas no braço da vitamina D. Não foram observadas diferenças relevantes entre os grupos ou mudanças ao longo do tempo no número médio de comprimi- dos não narcóticos para dor tomados por semana (NODLER et al., 2020). Foi concluído que a suplementação com vi- tamina D em adolescentes com endometriose confirmada cirurgicamente levou a melhorias estatisticamente significativas na dor pélvica e pensamento catastrófico; no entanto, eles não diferiram em magnitude do efeito observado en- tre aqueles que receberam placebo. Suplementação combinada de vitamina C e vitamina E A endometriose tem como possível causa o estresse oxidativo, desequilíbrio entre as espé - cies reativas de oxigênio (ROS) e os antioxidan- tes biológicos, levando aos sintomas da doença. Assim, foi avaliado o papel da suplementação com vitaminas antioxidantes (C e E) nos índices de estresse oxidativo e na gravidade da dor em mulheres com essa condição. O estudo, desenvolvido por Leila Amni, Ra- zieh Chekini e colaboradores, envolveu 60 mu - lheres em idade reprodutiva (15 a 45 anos) com dor pélvica e endometriose comprovada por la - paroscopia. As participantes foram divididas em dois grupos com o mesmo número de mulheres, A e B, pelo método de randomização simples. O grupo A recebeu uma combinação de vitamina C (1000 mg/dia) e vitamina E (800 UI/dia), en - quanto o grupo B recebeu pílulas de placebo di- ariamente durante um período de 8 semanas. Após a conclusão do estudo e com os resul- tados analisados, foi observado que a adminis - tração da combinação de vitamina C e vitamina E reduziu estatisticamente os níveis de Malon - dialdeído (MDA) e ROS em comparação com a ingestão de placebo, mas não alterou os níveis da capacidade antioxidante total (TAC). A lém disso, ao comparar o grupo A com o B, obser - vou-se uma maior redução significativa de dis - menorreia, dispareunia e de dor pélvica crônica no grupo A, que recebeu as vitaminas antioxi - dantes, do que no grupo B (AMINI et al., 2021). Assim, o estudo confi rmou que a vitamina C e a vitamina E podem ter efeitos interativos para reduzir o dano celular induzido por ROS, podendo ser usadas para neutralizar esse dano oxidativo na endometriose. Além disso, como 91 | P á g i n a foi observada uma redução significativa da dor após 8 semanas de tratamento com vitamina C e vitamina E em comparação com placebo, foi su- gerido que a diminuição da inflamação pode su- primir moléculas geradoras de dor (AMINI et al., 2021). Desse modo, após a análise dos estudos apresentados no decorrer deste capítulo, é im - portante ressaltar que a endometriose, sendo uma condição inflamatória de caráter crônico e progressivo, não apresenta uma cura, tendo como principal abordagem terapêutica a redu - ção dos níveis estrogênicos, com o intuito de re- duzir a proliferação do tecido endometrial. Dentro desta abordagem, a primeira linha de tratamento envolve o uso de contraceptivos orais ou tratamento apenas com progesterona, visto que o uso constante deste hormônio leva à atrofia dos implantes e, da mesma forma que os anticoncepcionais, elimina o processo inflama - tório causado pela doença. No caso de dores re- fratárias à esta primeira linha de tratamento, são utilizados os antagonistas de GnRH, que estão limitados para uso por até 6 meses devido aos prejuízos à densidade óssea. E, por fim, o uso de vitaminas C, D e E, além da suplementação de ômega 3 mostram -se eficazes na redução dos sintomas provocados pelo quadro. Portanto, a fim de reduzir a proliferação de tecido endometrial nos quadros de endometriose e os sintomas da doença, e assim promover a melhoria da qualidade de vida de muitas mulhe- res, gerando conscientização sobre a patologia, tornam-se necessários mais estudos que bus - quem soluções medicamentosas e propostas t e- rapêuticas para estes casos, além da ampla di - vulgação dos resultados promissores a serem encontrados (RASP et al., 2022). 92 | P á g i n a REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AMINI, L. et al. The Effect of Combined Vitamin C and Vitamin E Supplementation on Oxidative Stress Markers in Women with Endometriosis: a randomized, triple-blind placebo-controlled clinical trial. Pain Research And Ma - nagement, v. 2021, p. 1-6, 2021. DONNEZ, J. et al. Treatment of endometriosis-associated pain with linzagolix, an oral gonadotropin -releasing hor- mone–antagonist: a randomized clinical trial. Fertility And Sterility, v. 114, n. 1, p. 44-55, 2020. NÁCUL, A.P. & SPRITZER, P.M. 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