Des pistes de réflexion pour la recherche sur l’endométriose en France

médecine/ sciences 274 médecine/sciences 2022 ; 38 : 274-9 médecine/ sciences Des pistes de réflexion pour la recherche sur l’endométriose en France Jean Rosenbaum1, Nicolas Bourdel2, Saadi Khochbin3, Marina Kvaskoff4, Sachiko Matsuzaki5, Fatima Mechta-Grigoriou6, Nicola Pluchino7, Olivier Sandra8, Daniel Vaiman9 > L’endométriose est une maladie chronique dans laquelle des lésions ressemblant à du tissu endomé- trial se retrouvent hors de l’utérus, principalement dans la cavité abdomino-pelvienne. Cette maladie pourrait toucher 10 % des femmes en âge de pro- créer. Elle est à l’origine d’une importante altéra- tion de la qualité de vie et d’un coût majeur pour le système de santé. Peu d’équipes de recherche sont mobilisées sur ce sujet, et la physiopathologie de la maladie reste mal comprise. Nous proposons dans cet article des pistes de réflexion pour la recherche sur l’endométriose en France, fondées notamment sur la mobilisation de communautés scientifiques connexes (notamment celles impliquées dans la recherche sur le cancer, la biologie du développe- ment, l’épigénétique, les neurosciences). < L’endométriose est d’une grande hétérogénéité. Celle-ci peut être évaluée à plusieurs niveaux [6] : Cliniquement, elle est stratifiée selon deux classifications : la pre- mière, celle de l’American Society for Reproductive Medicine (ASRM) [7], propose un score qui distingue quatre stades, de minime (stade I) à grave (stade IV) selon la taille des lésions, leur localisation et l’étendue des adhérences ; une seconde différencie trois catégories : l’ovarian endometrioma ou endométriome ovarien (OMA), la SPE superficial endometriosis (SPE) ou endométriose superficielle, carac- térisée par des lésions de moins de 5 mm de profondeur, et la deep endometriosis (DE) ou endométriose profonde présentant des lésions plus profondes. 1Inserm, Institut thématique « Biologie cellulaire, développement, évolution », Paris, France. 2Service de chirurgie gynécologique, CHU de Clermont-Ferrand, Université Clermont Auvergne, Clermont- Ferrand, France ; EnCoV, IP , UMR 6602 CNRS, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, France. 3CNRS UMR 5309, Inserm, La prévalence de l’endométriose est difficile à estimer. Son diagnostic formel requiert une expertise de pointe et certains cas sont asymptomatiques. On estime cependant que la maladie atteint 10 % des femmes en âge de procréer, soit environ 190 millions de femmes dans le monde [1] et 1,5 million en France. Les implants d’endométriose, ces tissus qui se développent hors de l’utérus, répondent aux hormones du cycle menstruel. Ils saignent comme ils le feraient dans l’utérus, ce qui peut induire des lésions tissulaires, des adhérences entre organes et une inflammation importante. Les symptômes incluent, en particulier, des douleurs et une fatigue chronique. Les cas asymptomatiques sont souvent découverts à l’occasion de l’investigation d’une hypo-fertilité, dont l’endométriose est l’une des principales causes. La maladie est associée à une mauvaise qualité de vie [2] et à un risque majoré de maladies chroniques : cancer, maladies auto-immunes ou maladies cardiovasculaires [3, 4]. Le coût pour le système de santé est très élevé ; il est estimé en France à 10 milliards d’euros par an [5]. Vignette (© Servier Medical Art). U1209, Université Grenoble Alpes, Institute for Advanced Biosciences, F-38700 Grenoble, France 4UniversitéParis-Saclay, UVSQ, Université Paris-Sud, Inserm, Gustave Roussy, Équipe Exposome et hérédité, CESP , F-94805, Villejuif, France. 5CHU Clermont-Ferrand, Chirurgie Gynécologique. Université Clermont Auvergne, Institut Pascal, UMR6602, CNRS/UCA/SIGMA, Clermont-Ferrand, France. 6Laboratoire Stress et cancer, Institut Curie, Inserm, U830, UniversitéPSL, équipe labélisée par la ligue nationale contre le cancer, 75248, Paris, France. 7Département d’obstétrique et gynécologie, Hôpital universitaire de Genève, Genève, Suisse. 8Université Paris-Saclay, UVSQ, INRAE, BREED, 78350, Jouy-en-Josas, France ; École nationale vétérinaire d’Alfort, BREED, 94700, Maisons-Alfort, France. 9Université de Paris, Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR8104, 24 rue du Faubourg St Jacques, 75014, Paris, France. [email protected] m/s n° 3, vol. 38, mars 2022 https://doi.org/10.1051/medsci/2022027 Livre_EDK_Mars.indb 274Livre_EDK_Mars.indb 274 10/03/2022 10:40:2310/03/2022 10:40:23 m/s n° 3, vol. 38, mars 2022 275 SYNTHÈSE REVUES La prise en charge, comme les études cliniques et fondamentales sur l’endométriose, touchent à de très nombreux champs thématiques (Figure 1) . La Haute autorité de santé (HAS) a établi des recom- mandations, mises à jour en 2017 1, pour la prise en charge clinique des patientes. Mais, en France, aucune stratégie de recherche sur l’endométriose n’a été développée. Une telle stratégie, aboutissant à définir des priorités de recherche, a pourtant été proposée au Royaume Uni [9] et en Australie 2. Un consortium international (dont la France est absente) a aussi publié des recommandations qui sont régulièrement mises à jour [10]. 1 https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2018-01/pris_en_ charge_de_lendometriose_-_argumentaire.pdf 2 https://www.health.gov.au/sites/default/files/national-action-plan-for-endo- metriosis.pdf Les symptômes. Ils sont très variables d’une patiente à l’autre, et rela- tivement indépendants de l’extension des lésions. La progression des lésions , comme la réponse aux traitements sont aussi très variables. Il peut également exister chez une même patiente des hétérogénéités histologique, cellulaire, génétique, épigénétique, intra- et/ou inter- lésionnelle. Les causes et la physiopathologie de l’endométriose sont mal connues. L’hypothèse la plus classique est celle d’un reflux menstruel qui abou- tirait à la régurgitation de fragments d’endomètre dans le péritoine. Un tel reflux est présent chez près de 90 % des femmes mais d’autres facteurs contribuent à l’apparition des lésions endométriales. La découverte de mutations d’oncogènes, fréquentes dans les lésions d’endométriose, a suggéré que ces lésions pouvaient se développer à la faveur d’avantages sélectifs acquis [8]. D’autres théories font appel à une métaplasie péritonéale ou à des cellules souches prove- nant de l’endomètre ou de la moelle osseuse. Figure 1. Mots-clés dans le champ de l’endométriose. La recherche « endometriosis OR adenomyosis » a été utilisée pour identifier toutes les publications (articles originaux et revues) au cours de la période 2017-2021 à partir de la base de données Web of Science . Les 6 213 publications ainsi identifiées ont été alors analysées à l’aide du logiciel VosViewer ( https://www.vosviewer.com ) en ne retenant que les mots-clés apparaissant au moins 50 fois. L’analyse a identifié quatre groupes principaux de mots-clés : « biologie, recherche » en rouge ; « épidémiologie, qualité de vie » en jaune ; « fertilité » en bleu ; « prise en charge diagnostique et thérapeutique » en vert. La taille des cercles est un indicateur du nombre de publications concernant le mot-clé ; plus la distance entre deux mots-clés est faible, plus le nombre de co-occurrences de ces mots-clés est élevé. Livre_EDK_Mars.indb 275Livre_EDK_Mars.indb 275 10/03/2022 10:40:2710/03/2022 10:40:27 276 m/s n° 3, vol. 38, mars 2022 l’incidence de la maladie avec le temps. Les études portant sur les facteurs de risque de l’endom étriose ont été confront ées à de nombreux probl èmes m étho- dologiques, principalement li ées à la maladie et à ses différents aspects cliniques. Le d élai entre le d ébut des sympt ômes et le diagnostic de la maladie (7 ans en moyenne [13]), peut également être source de biais avec une possible interpr étation inverse des causes initiales, en particulier pour les facteurs de risque dont l’identification repose, en fait, sur une informa - tion r étrospective. La recherche sur l’endom étriose nécessiterait ainsi une d éfinition des cas identifi és, une sélection de groupes, cas et groupes t émoins, et la considération des biais de diagnostic et de causation inverse. Des recherches seront n écessaires pour les cas intervenant tôt dans la vie. En effet, quels sont les ph é- notypes de ces jeunes patientes ? Quels facteurs sont associés à la progression de la maladie ? La population adolescente est ainsi une cible privil égiée pour ces études [14]. Les grands défis à relever sont donc : – Déterminer la pr évalence et l’incidence r éelles de l’endométriose ; – Identifier ses facteurs de risque ; – Définir les sous-types de la maladie afin de com - prendre les m écanismes conduisant à la maladie et permettre un diagnostic et un traitement qui soient personnalisés ; – Comprendre l’histoire naturelle de la maladie ; – Identifier des groupes à risque de comorbidit és et de maladies chroniques. Hétérogénéité de l’endométriose L’endométriose est tr ès h étérogène, que ce soit au niveau macroscopique ou aux niveaux cellulaire, his - tologique, g énétique et épigénétique. Cette diversit é de ph énotypes a des cons équences importantes, en termes de sympt ômes, de r éponse aux traitements, et de progression des l ésions. L’étude de l’h étérogénéité cellulaire est d ésormais possible, grâce à des tech - niques qui permettent d’analyser individuellement chaque cellule aux niveaux transcriptomique et épigé- nétique, et grâce à des m éthodes de transcriptomique et de prot éomique spatiales (int égrant l’information de localisation spatiale des cellules à leur identit é moléculaire sp écifique). Des outils bioinformatiques et math ématiques permettent également la d éconvo- lution de signaux multiples de natures distinctes, pour l’intégration de ces donn ées complexes, afin de d éfinir des acteurs mol éculaires et des voies de signalisation définissant chacune des populations. Des questions pour une approche de l’endométriose Nous avons identifi é des domaines pour lesquels la France avait des atouts certains pour d évelopper une recherche sur l’endom étriose, mais ceux-ci ne sont pas pleinement utilis és pour le moment. L’accès aux échantillons En l’absence de mod èles exp érimentaux pertinents, l’utilisation d’échantillons provenant de patientes reste un point important. Mais l’accès à ces échantillons reste difficile : il est en effet n écessaire que les chercheurs puissent y acc éder, par des m éthodes simples et efficaces, en particulier ceux qui ne sont pas directement impliqu és dans le domaine. L’interdisciplinarité Une approche interdisciplinaire semble indispensable. Celle-ci per - mettrait en effet un transfert rapide des innovations de la recherche fondamentale à la recherche translationnelle et aux soins. En France, aucune équipe de recherche lab élisée ne consacre toute son activit é à l’endométriose. Il existe n éanmoins des communaut és scientifiques dynamiques qui pourraient être mobilis ées ( épigénétique, canc éro- logie, cellules souches, etc.) mais celles-ci ne sont pas actuellement impliquées. Les modèles expérimentaux In vitro, les mod èles récemment développés tels que les mod èles en 3 dimensions, comme les organo ïdes d érivés de tissu pr élevé chez des patientes, apparaissent prometteurs pour les études de l’endom é- triose [11]. Ces mod èles manquent n éanmoins de reproductibilit é, et demandent à être plus sophistiqu és avec l’inclusion de cellules stromales, d’un flux vasculaire (par microfluidique), et l’utilisation d’autres composants (avec les organo ïdes sur puce, ou organoids on a chip ). In vivo , une caract éristique majeure de l’endom étriose est son association avec la menstruation. Celle-ci n’est pr ésente que chez l’homme et certains primates non humains (PNH). Mais l’utilisation de ces mod èles pour la recherche pose de nombreux probl èmes éthiques et techniques. Identifier des mod èles alternatifs est donc un v éritable défi. Jusqu’à présent, les efforts de recherche ont surtout port é sur les rongeurs chez lesquels sont greffés du tissu ut érin ayant été pr élevé à des rongeurs ou à des patientes [12] (➜ ). L’enjeu porte d ésormais sur le d éveloppement de mod èles animaux permettant de comprendre les m écanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la diss émination et la r ésorption des l ésions. Ceux-ci permettraient également de d évelopper de nouvelles approches th é- rapeutiques. Épidémiologie de l’endométriose L’un des d éfis majeurs pour la recherche est de pouvoir pr éciser la prévalence de l’endom étriose et son incidence. Cela permettrait une meilleure vision de la population touch ée et de suivre l’ évolution de (➜ ) Voir le Forum de H. Hardin-Pouzet et S. Morosan, m/s n° 5 mai 2019, page 479 Livre_EDK_Mars.indb 276Livre_EDK_Mars.indb 276 10/03/2022 10:40:2710/03/2022 10:40:27 m/s n° 3, vol. 38, mars 2022 277 SYNTHÈSE REVUES Épigénétique et endométriose Les m écanismes épigénétiques jouent un r ôle d étermi- nant dans l’expression des g ènes. Des alt érations de l’épigénome, et donc du transcriptome, ont été iden - tifiées dans l’endom étriose [20], mais leurs causes et leurs cons équences possibles n’ont été que rare - ment étudiées. Comment cette r égulation épigénétique, qui maintient l’endom ètre dans son identit é, n’a pas assuré son r ôle, et comment un nouvel état d’expres- sion g énique, alors pathologique, est apparu, restent à d éterminer. Beaucoup d’informations peuvent être obtenues à partir des études de type « omics » d éjà existantes, et grâce à la biologie systèmique, qui intègre des donn ées « multi-omics » pour g énérer des hypo - thèses. La technique fond ée sur l’analyse de cellules uniques devrait également permettre de comprendre la complexité de la physiopathologie de la maladie. Un grand nombre de petites mol écules modulent les mécanismes épigénétiques. De nouvelles approches thérapeutiques peuvent être ainsi envisag ées, comme cela a été suggéré dans l’une des rares études mécanis- tiques réalisées dans le domaine. Cette étude montre en effet que l’inactivation de ARID1A, due à une mutation associée aux formes profond ément invasives de l’endo- métriose, favorise l’action de l’histone ac étyltransfé- rase p300 sur le g ène codant la serpine 1, amplifiant l’expression de la prot éine et l’invasion cellulaire. L’inhibition de p300 dans des cellules endom étriales porteuses de la mutation de ARID1A permet de bloquer cette amplification [21]. La disponibilité de tels inhibi- teurs ouvre ainsi des perspectives th érapeutiques pour ces patientes. Les autres mécanismes pathogéniques La formation des l ésions situées en dehors de la cavit é abdomino-pelvienne n écessite une migration de cel - lules épithéliales et stromales par voie vasculaire et/ou lymphatique. Cette migration, difficile à expliquer par la th éorie du reflux menstruel, pourrait s’expliquer par d’autres théories qui impliquent des cellules souches. De nombreux travaux ont en effet mis en évidence des cellules souches ( épithéliales et m ésenchymateuses) dans l’endom ètre [22]. Il a aussi été propos é que des cellules souches circulantes contribueraient à la formation des l ésions [23, 24]. L’endométriose est considérée comme une maladie inflammatoire g énérale [25]. L’inflammation caus ée par la maladie contri - buerait non seulement au d éveloppement local des lésions, mais aussi à des ph énomènes annexes, comme l’anxiété, l’hypersensibilité à la douleur, ou des troubles L’ensemble de la niche cellulaire constituant l’endométriose, qui ne se limite pas aux cellules épithéliales glandulaires, mais à laquelle parti- cipe le microenvironnement compos é de cellules immunitaires et stro - males, nécessitera aussi d’être appréhendé. Il sera en effet important de définir les sous-populations immunitaires et stromales des l ésions et de les comparer aux cellules endom étriales eutopiques. Une telle étude pourrait, comme cela a été le cas pour le cancer [15], permettre de comprendre la physiopathologie de la maladie. Génétique de l’endométriose Les études r éalis ées sur des patientes apparent ées permettent d’évaluer l’héritabilité de l’endom étriose à environ 50 % [16]. Cette contribution g énétique à la maladie, importante, est cependant mal comprise. Une premi ère étape permettant d’élucider ce lien g énétique est donc d’ établir une liste exhaustive de g ènes dont des variants expliqueraient le d éveloppement d’une endométriose. Les études réa- lisées à ce jour reposent essentiellement sur deux approches : • l’analyse de variants localis és dans ou à proximit é de g ènes can - didats. Une m éta-analyse a en effet identifi é 11 variants, retrouv és dans 10 g ènes, qui seraient favorisants [17]. Le risque relatif induit par chaque variant est cependant inférieur à 1,4 et, ensemble, ils n’ex- pliquent que moins de 5 % de la variance g énétique de l’endométriose malgré les 35 022 cas examinés et les 181 760 cas témoins ; • la recherche de g ènes de pr édisposition familiale via l’analyse d’exomes. La limite majeure de cette approche, qui vise à identifier des variants rares et d élétères, est l’identification de mutations hété- rozygotes dont l’implication étiologique n’est pas d éterminée, ce qui conduit à la mise en évidence de g ènes candidats suspects, mais dont le rôle n’est pas démontré. En regard de ces manques d’information, nous proposons de promou - voir des approches de type GWAS ( genome-wide association study ) qui incluraient des patientes bien caract érisées cliniquement, et des sujets t émoins, avec une approche de s équençage d’exomes qui per - mettrait une classification g énétique des patientes. Nous proposons également de valider les variants g énétiques qui auront été identi - fiés par d’autres techniques, comme l’analyse de cellules uniques ou l’édition g énique. Plusieurs études ont montr é de façon inattendue, dans des échantillons provenant de femmes atteintes d’endométriose, une fr équence élevée de mutations somatiques (activatrices ou inac - tivatrices) de g ènes classiquement associ és au cancer (KRAS, PIK3CA3, ARID1A4) [18, 19] (➜ ). De nouvelles études pourraient donc permettre de mieux comprendre l’aspect oxymorique de l’endométriose, considérée comme une métas- tase qui serait b énigne. 3 Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha. 4 AT-rich interactive domain-containing protein 1A. (➜ ) Voir la Nouvelle de D.J. Birnbaum et al., m/s n° 12, décembre 2010, page 1040 Livre_EDK_Mars.indb 277Livre_EDK_Mars.indb 277 10/03/2022 10:40:2710/03/2022 10:40:27 278 m/s n° 3, vol. 38, mars 2022 Biomarqueurs pour la détection précoce de la maladie Depuis les derni ères recommandations de la Haute autorit é de sant é (HAS) et du Coll ège national des gynécologues et obst étriciens français en 2017, la référence pour le diagnostic de l’endom étriose en France est l’imagerie m édicale ( échographie pelvienne endovaginale et imagerie par r ésonance magn étique [IRM] pelvienne). Ces techniques, qui d épendent de l’expertise du radiologue, ne permettent pas la détection de toutes les l ésions. Un test biologique représenterait un potentiel important d’am élioration du diagnostic de l’endom étriose, ce qui permettrait une am élioration de la qualit é de vie des patientes. Cependant, à ce jour, aucun biomarqueur pertinent n’a été valid é. La d écouverte de marqueurs biologiques peut se faire selon deux approches : une approche cibl ée, à partir d’hypothèses sur des cibles candidates ; une approche sans a priori fond ée sur des techniques de « omics ». De nombreuses études ont d éjà été conduites mais étaient limit ées, notamment en raison de la faible taille des échantillons, du choix du groupe t émoin, de la s élection des patientes, etc. Des études de grande taille seront n écessaires pour valider les candidats actuels, et d écouvrir de nouveaux marqueurs qui, probablement, seront utilis és sous la forme de panels. À c ôté des marqueurs biologiques, les biomarqueurs en imagerie peuvent servir à l’évaluation du risque de développer la maladie, à la détection des l ésions, ou à la caract érisation et au bilan d’extension des l ésions. Ils peuvent également permettre d’ évaluer la r éponse à un traitement. Ce type de biomarqueurs, non inva - sifs, est utilis é en canc érologie. Mais il doit être développ é pour l’endom étriose. Le d éveloppement de ces biomarqueurs se heurte aux mêmes écueils que pour les marqueurs biologiques, notamment la taille des échantillons n écessaires, mais aussi la nécessaire standardisation de l’analyse radiologique. L’utilisation d’algorithmes en intelligence artificielle est une des r éponses, mais seuls la constitution et l’accès facilit é à des donn ées standardis ées peuvent favoriser l’ émergence de ces nouveaux biomarqueurs radiologiques. Le d éfi à relever pour la recherche est donc le d éve- loppement d’un test non invasif pour le diagnostic précoce de l’endométriose chez les femmes pr ésentant des douleurs pelviennes et/ou une infertilit é, notam - ment chez celles ne pr ésentant aucune l ésion visible en imagerie classique. métaboliques. Ces troubles sont une cible th érapeutique potentielle, mais ils restent complexes [26]. Les traitements anti-inflammatoires classiques ne sont en effet que tr ès partiellement efficaces, et une meilleure compr éhension de la physiopathologie de l’inflammation associée à l’endométriose reste nécessaire. Les mécanismes de la douleur La douleur est l’un des sympt ômes majeurs de l’endom étriose. Elle persiste souvent malgr é le traitement administr é. Elle peut être noci - ceptive (réponse normale à un stimulus douloureux par activation des récepteurs nociceptifs), inflammatoire, ou neuropathique (caus ée par une lésion ou une maladie touchant le syst ème nerveux). Les douleurs liées à l’endométriose ont été associées à des modifications touchant les syst èmes nerveux p ériphérique et central, mais leurs m écanismes sont peu compris. Au niveau p ériphérique [27], les m écanismes de la douleur semblent impliquer une interaction entre l ésions, syst ème immunitaire, et fibres nerveuses périphériques. Au niveau central [28], les douleurs reposent sur des modifications de la structure et de la fonction du syst ème nerveux central. Ces changements sont souvent à l’origine d’une sensibilisation centrale, qui rend les patientes plus sensibles à des stimulus p ériphériques. Aussi, la recherche sur la douleur li ée à l’endométriose demandera de relever plusieurs d éfis : caractériser les profils de douleurs ; identifier les facteurs générant et/ou modulant la douleur ; examiner la r éponse au traitement en fonction de diff érents types de douleurs ; identifier des stratégies thérapeutiques pour réduire l’impact des douleurs. Endométriose et infertilité Les causes d’infertilité chez les femmes atteintes d’endométriose vont de distorsions anatomiques, dues aux adh érences des tissus et à la fibrose que cela engendre, à des anomalies endocriniennes et immuno- logiques [29]. L’hétérogénéité de la maladie et la possible implication d’autres facteurs d’infertilité rendent l’analyse des causes d’inferti - lité dues à l’endométriose souvent complexe et, jusqu’ à pr ésent, peu concluante. Plusieurs strat égies peuvent être envisag ées pour la prise en charge de l’infertilité et de l’hypofertilit é dans le cadre de l’endom étriose, mais les preuves directes restent souvent incertaines et les d écisions cliniques difficiles à prendre pour le traitement des patientes. Plusieurs thématiques de recherche devraient ainsi être d éveloppées : • identification des facteurs de risque d’infertilit é. La mise en évi- dence d’une population à risque plus élevé justifierait l’analyse de stratégies spécifiques visant à préserver la fertilité ; • identification des m écanismes physiopathologiques ainsi que des facteurs de risque et de pr évention de la diminution de la fonction gonadique ; • identification des m écanismes physiopathologiques d’origine ut é- rine ; • identification de nouvelles strat égies afin de maximiser l’efficacit é de techniques actuellement utilis ées. Livre_EDK_Mars.indb 278Livre_EDK_Mars.indb 278 10/03/2022 10:40:2710/03/2022 10:40:27 m/s n° 3, vol. 38, mars 2022 279 SYNTHÈSE REVUES 13. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P , et al. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril 2011 ; 96 : 366-73. 14. Kvaskoff M, Bijon A, Clavel-Chapelon F, et al. Childhood and adolescent exposures and the risk of endometriosis. Epidemiology 2013 ; 261-9. 15. Kieffer Y, Hocine HR, Gentric G, et al. 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La recherche sur l’endométriose devrait aussi b énéficier de l’apport d’autres com - munautés scientifiques comme celles du cancer et des neurosciences. Dans ce cadre, la toute r écente pr ésentation, par le Pr ésident de la R épublique française, d’une strat égie nationale de lutte contre l’endométriose5, est porteuse de grands espoirs. ‡ SUMMARY Avenues of reflection for endometriosis research in France Endometriosis is a chronic disease in which lesions resembling endome- trial tissue are found outside the uterus, mainly in the pelvis or abdo - men. It may affect 10% of women of childbearing age. It is the cause of a significant alteration in quality of life and a major cost to the health system. Few research teams are working on this subject, and its patho - physiology is still poorly understood. This article proposes avenues of reflection for research on endometriosis in France, notably based on the mobilization of related scientific communities (involved in cancer, development, epigenetics, and neurosciences research studies). ‡ LIENS D’INTÉRÊT Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. RÉFÉRENCES 1. Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometriosis. N Engl J Med 2020 ; 382 : 1244-56. 2. Bourdel N, Chauvet P , Billone V, et al. Systematic review of quality of life measures in patients with endometriosis. PLoS One 2019 ; 14 : e0208464. 3. Kvaskoff M, Mu F, Terry KL, et al. Endometriosis: a high-risk population for major chronic diseases? Hum Reprod Update 2015 ; 21 : 500-16. 4. Kvaskoff M, Mahamat-Saleh Y, Farland LV, et al. Endometriosis and cancer: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2021 ; 27 : 393-420. 5. Simoens S, Dunselman G, Dirksen C, et al. 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