{"paper_id":"aad65a33-17f4-4e15-8866-67d72800837b","body_text":"médecine/ sciences\n 274\nmédecine/sciences 2022 ; 38 : 274-9\nmédecine/ sciences Des pistes \nde réflexion \npour la recherche \nsur l’endométriose \nen France\nJean Rosenbaum1, Nicolas Bourdel2, \nSaadi Khochbin3, Marina Kvaskoff4, \nSachiko Matsuzaki5, Fatima Mechta-Grigoriou6, \nNicola Pluchino7, Olivier Sandra8, Daniel Vaiman9\n> L’endométriose est une maladie chronique dans \nlaquelle des lésions ressemblant à du tissu endomé-\ntrial se retrouvent hors de l’utérus, principalement \ndans la cavité abdomino-pelvienne. Cette maladie \npourrait toucher 10 % des femmes en âge de pro-\ncréer. Elle est à l’origine d’une importante altéra-\ntion de la qualité de vie et d’un coût majeur pour le \nsystème de santé. Peu d’équipes de recherche sont \nmobilisées sur ce sujet, et la physiopathologie de la \nmaladie reste mal comprise. Nous proposons dans \ncet article des pistes de réflexion pour la recherche \nsur l’endométriose en France, fondées notamment \nsur la mobilisation de communautés scientifiques \nconnexes (notamment celles impliquées dans la \nrecherche sur le cancer, la biologie du  développe-\nment, l’épigénétique, les neurosciences). <\nL’endométriose est d’une grande hétérogénéité. Celle-ci peut être \névaluée à plusieurs niveaux [6] :\nCliniquement, elle est stratifiée selon deux classifications : la pre-\nmière, celle de l’American Society for Reproductive Medicine (ASRM) \n[7], propose un score qui distingue quatre stades, de minime (stade I) \nà grave (stade IV) selon la taille des lésions, leur localisation et \nl’étendue des adhérences ; une seconde différencie trois catégories : \nl’ovarian endometrioma ou endométriome ovarien (OMA), la SPE \nsuperficial endometriosis (SPE) ou endométriose superficielle, carac-\ntérisée par des lésions de moins de 5 mm de profondeur, et la deep \nendometriosis (DE) ou endométriose profonde présentant des lésions \nplus profondes.\n1Inserm, Institut thématique \n« Biologie cellulaire, \ndéveloppement, évolution », \nParis, France.\n2Service de chirurgie \ngynécologique, CHU de \nClermont-Ferrand, Université \nClermont Auvergne, Clermont-\nFerrand, France ; EnCoV, IP , UMR \n6602 CNRS, Université Clermont \nAuvergne, Clermont-Ferrand, \nFrance.\n3CNRS UMR 5309, Inserm, \nLa prévalence de l’endométriose est difficile à estimer. \nSon diagnostic formel requiert une expertise de pointe \net certains cas sont asymptomatiques. On estime \ncependant que la maladie atteint 10 % des femmes en \nâge de procréer, soit environ 190 millions de femmes \ndans le monde [1] et 1,5 million en France. Les implants \nd’endométriose, ces tissus qui se développent hors de \nl’utérus, répondent aux hormones du cycle menstruel. \nIls saignent comme ils le feraient dans l’utérus, ce qui \npeut induire des lésions tissulaires, des adhérences \nentre organes et une inflammation importante. Les \nsymptômes incluent, en particulier, des douleurs et \nune fatigue chronique. Les cas asymptomatiques sont \nsouvent découverts à l’occasion de l’investigation \nd’une hypo-fertilité, dont l’endométriose est l’une \ndes principales causes. La maladie est associée à  une \nmauvaise qualité de vie [2] et à un risque majoré de \nmaladies chroniques : cancer, maladies auto-immunes \nou maladies cardiovasculaires [3, 4]. Le coût pour le \nsystème de santé est très élevé ; il est estimé en France \nà 10 milliards d’euros par an [5].\nVignette (© Servier Medical Art).\nU1209, Université Grenoble Alpes, Institute for Advanced Biosciences, F-38700 \nGrenoble, France\n4UniversitéParis-Saclay, UVSQ, Université Paris-Sud, Inserm, Gustave Roussy, \nÉquipe Exposome et hérédité, CESP , F-94805, Villejuif, France.\n5CHU Clermont-Ferrand, Chirurgie Gynécologique. Université Clermont Auvergne, \nInstitut Pascal, UMR6602, CNRS/UCA/SIGMA, Clermont-Ferrand, France.\n6Laboratoire Stress et cancer, Institut Curie, Inserm, U830, UniversitéPSL, \néquipe labélisée par la ligue nationale contre le cancer, 75248, Paris, France.\n7Département d’obstétrique et gynécologie, Hôpital universitaire de Genève, \nGenève, Suisse.\n8Université Paris-Saclay, UVSQ, INRAE, BREED, 78350, Jouy-en-Josas, France ; \nÉcole nationale vétérinaire d’Alfort, BREED, 94700, Maisons-Alfort, France.\n9Université de Paris, Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR8104, 24 rue du \nFaubourg St Jacques, 75014, Paris, France.\njean.rosenbaum@inserm.fr\nm/s n° 3, vol. 38, mars 2022\nhttps://doi.org/10.1051/medsci/2022027\nLivre_EDK_Mars.indb   274Livre_EDK_Mars.indb   274 10/03/2022   10:40:2310/03/2022   10:40:23\n\nm/s n° 3, vol. 38, mars 2022  275\nSYNTHÈSE REVUES\nLa prise en charge, comme les études cliniques et \nfondamentales sur l’endométriose, touchent à de \ntrès nombreux champs thématiques (Figure 1) . La \nHaute autorité de santé (HAS) a établi des recom-\nmandations, mises à jour en 2017 1, pour la prise en \ncharge clinique des patientes. Mais, en France, aucune \nstratégie de recherche sur l’endométriose n’a été \ndéveloppée. Une telle stratégie, aboutissant à définir \ndes priorités de recherche, a pourtant été proposée \nau Royaume Uni [9] et en Australie 2. Un consortium \ninternational (dont la France est absente) a aussi \npublié des recommandations qui sont régulièrement \nmises à jour [10].\n1 https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2018-01/pris_en_\ncharge_de_lendometriose_-_argumentaire.pdf\n2 https://www.health.gov.au/sites/default/files/national-action-plan-for-endo-\nmetriosis.pdf\nLes symptômes. Ils sont très variables d’une patiente à l’autre, et rela-\ntivement indépendants de l’extension des lésions.\nLa progression des lésions , comme  la réponse aux traitements  sont \naussi très variables.\nIl peut également exister chez une même patiente des hétérogénéités \nhistologique, cellulaire, génétique, épigénétique, intra- et/ou inter-\nlésionnelle.\nLes causes et la physiopathologie de l’endométriose sont mal connues. \nL’hypothèse la plus classique est celle d’un reflux menstruel qui abou-\ntirait à la régurgitation de fragments d’endomètre dans le péritoine. \nUn tel reflux est présent chez près de 90 % des femmes mais d’autres \nfacteurs contribuent à l’apparition des lésions endométriales. La \ndécouverte de mutations d’oncogènes, fréquentes dans les lésions \nd’endométriose, a suggéré que ces lésions pouvaient se développer \nà la faveur d’avantages sélectifs acquis [8]. D’autres théories font \nappel à une métaplasie péritonéale ou à des cellules souches prove-\nnant de l’endomètre ou de la moelle osseuse.\nFigure 1. Mots-clés dans le champ de l’endométriose.  La recherche « endometriosis OR adenomyosis » a été utilisée pour identifier toutes \nles publications (articles originaux et revues) au cours de la période 2017-2021 à partir de la base de données Web of Science . Les 6 213 \npublications ainsi identifiées ont été alors analysées à l’aide du logiciel VosViewer ( https://www.vosviewer.com ) en ne retenant que les \nmots-clés apparaissant au moins 50 fois. L’analyse a identifié quatre groupes principaux de mots-clés : « biologie, recherche » en rouge ; \n« épidémiologie, qualité de vie » en jaune ; « fertilité » en bleu ; « prise en charge diagnostique et thérapeutique » en vert. La taille \ndes cercles est un indicateur du nombre de publications concernant le mot-clé ; plus la distance entre deux mots-clés est faible, plus le \nnombre de co-occurrences de ces mots-clés est élevé.\nLivre_EDK_Mars.indb   275Livre_EDK_Mars.indb   275 10/03/2022   10:40:2710/03/2022   10:40:27\n\n 276\nm/s n°  3, vol. 38, mars 2022\nl’incidence de la maladie avec le temps. Les études \nportant sur les facteurs de risque de l’endom étriose \nont été confront ées à de nombreux probl èmes m étho-\ndologiques, principalement li ées à la maladie et à ses \ndifférents aspects cliniques. Le d élai entre le d ébut \ndes sympt ômes et le diagnostic de la maladie (7 ans \nen moyenne [13]), peut également être source de biais \navec une possible interpr étation inverse des causes \ninitiales, en particulier pour les facteurs de risque \ndont l’identification repose, en fait, sur une informa -\ntion r étrospective. La recherche sur l’endom étriose \nnécessiterait ainsi une d éfinition des cas identifi és, \nune sélection de groupes, cas et groupes t émoins, et la \nconsidération des biais de diagnostic et de causation \ninverse. Des recherches seront n écessaires pour les cas \nintervenant tôt dans la vie. En effet, quels sont les ph é-\nnotypes de ces jeunes patientes  ? Quels facteurs sont \nassociés à la progression de la maladie  ? La population \nadolescente est ainsi une cible privil égiée pour ces \nétudes [14].\nLes grands défis à relever sont donc  :\n–  Déterminer la pr évalence et l’incidence r éelles de \nl’endométriose ;\n–  Identifier ses facteurs de risque  ;\n–  Définir les sous-types de la maladie afin de com -\nprendre les m écanismes conduisant à la maladie et \npermettre un diagnostic et un traitement qui soient \npersonnalisés ;\n–  Comprendre l’histoire naturelle de la maladie ;\n–  Identifier des groupes à risque de comorbidit és et de \nmaladies chroniques.\nHétérogénéité de l’endométriose\nL’endométriose est tr ès h étérogène, que ce soit au \nniveau macroscopique ou aux niveaux cellulaire, his -\ntologique, g énétique et épigénétique. Cette diversit é \nde ph énotypes a des cons équences importantes, en \ntermes de sympt ômes, de r éponse aux traitements, et \nde progression des l ésions. L’étude de l’h étérogénéité \ncellulaire est d ésormais possible, grâce à des tech -\nniques qui permettent d’analyser individuellement \nchaque cellule aux niveaux transcriptomique et épigé-\nnétique, et grâce à des m éthodes de transcriptomique \net de prot éomique spatiales (int égrant l’information \nde localisation spatiale des cellules à leur identit é \nmoléculaire sp écifique). Des outils bioinformatiques \net math ématiques permettent également la d éconvo-\nlution de signaux multiples de natures distinctes, pour \nl’intégration de ces donn ées complexes, afin de d éfinir \ndes acteurs mol éculaires et des voies de signalisation \ndéfinissant chacune des populations.\nDes questions pour une approche de  l’endométriose\nNous avons identifi é des domaines pour lesquels la France avait des \natouts certains pour d évelopper une recherche sur l’endom étriose, \nmais ceux-ci ne sont pas pleinement utilis és pour le moment.\nL’accès aux échantillons\nEn l’absence de mod èles exp érimentaux pertinents, l’utilisation \nd’échantillons provenant de patientes reste un point important. Mais \nl’accès à ces échantillons reste difficile  : il est en effet n écessaire \nque les chercheurs puissent y acc éder, par des m éthodes simples et \nefficaces, en particulier ceux qui ne sont pas directement impliqu és \ndans le domaine.\nL’interdisciplinarité\nUne approche interdisciplinaire semble indispensable. Celle-ci per -\nmettrait en effet un transfert rapide des innovations de la recherche \nfondamentale à la recherche translationnelle et aux soins. En France, \naucune équipe de recherche lab élisée ne consacre toute son activit é \nà l’endométriose. Il existe n éanmoins des communaut és scientifiques \ndynamiques qui pourraient être mobilis ées ( épigénétique, canc éro-\nlogie, cellules souches, etc.) mais celles-ci ne sont pas actuellement \nimpliquées.\nLes modèles expérimentaux\nIn vitro, les mod èles récemment développés tels que les mod èles en 3 \ndimensions, comme les organo ïdes d érivés de tissu pr élevé chez des \npatientes, apparaissent prometteurs pour les études de l’endom é-\ntriose [11]. Ces mod èles manquent n éanmoins de reproductibilit é, \net demandent à être plus sophistiqu és avec l’inclusion de cellules \nstromales, d’un flux vasculaire (par microfluidique), et l’utilisation \nd’autres composants (avec les organo ïdes sur puce, ou organoids on \na chip ). In vivo , une  caract éristique majeure de l’endom étriose est \nson association avec la menstruation. Celle-ci n’est pr ésente que chez \nl’homme et certains primates non humains (PNH). Mais l’utilisation de \nces mod èles pour la recherche pose de nombreux probl èmes éthiques \net techniques. Identifier des mod èles alternatifs est donc un v éritable \ndéfi. Jusqu’à présent, les efforts de recherche ont \nsurtout port é sur les rongeurs chez lesquels sont \ngreffés du tissu ut érin ayant été pr élevé à des \nrongeurs ou à des patientes [12] (➜ ).\nL’enjeu porte d ésormais sur le d éveloppement de mod èles animaux \npermettant de comprendre les m écanismes moléculaires et cellulaires \nimpliqués dans la diss émination et la r ésorption des l ésions. Ceux-ci \npermettraient également de d évelopper de nouvelles approches th é-\nrapeutiques.\nÉpidémiologie de l’endométriose\nL’un des d éfis majeurs pour la recherche est de pouvoir pr éciser la \nprévalence de l’endom étriose et son incidence. Cela permettrait une \nmeilleure vision de la population touch ée et de suivre l’ évolution de \n(➜ ) Voir le Forum de \nH. Hardin-Pouzet et \nS. Morosan, m/s n° 5 \nmai 2019, page 479\nLivre_EDK_Mars.indb   276Livre_EDK_Mars.indb   276 10/03/2022   10:40:2710/03/2022   10:40:27\n\nm/s n°  3, vol. 38, mars 2022\n 277\nSYNTHÈSE REVUES\nÉpigénétique et endométriose\nLes m écanismes épigénétiques jouent un r ôle d étermi-\nnant dans l’expression des g ènes. Des alt érations de \nl’épigénome, et donc du transcriptome, ont été iden -\ntifiées dans l’endom étriose [20], mais leurs causes \net leurs cons équences possibles n’ont été que rare -\nment étudiées. Comment cette r égulation épigénétique, \nqui maintient l’endom ètre dans son identit é, n’a pas \nassuré son r ôle, et comment un nouvel état d’expres-\nsion g énique, alors pathologique, est apparu, restent \nà d éterminer. Beaucoup d’informations peuvent être \nobtenues à partir des études de type «  omics » d éjà \nexistantes, et grâce à la biologie systèmique, qui intègre \ndes donn ées «  multi-omics » pour g énérer des hypo -\nthèses. La technique fond ée sur l’analyse de cellules \nuniques devrait également permettre de comprendre la \ncomplexité de la physiopathologie de la maladie.\nUn grand nombre de petites mol écules modulent les \nmécanismes épigénétiques. De nouvelles approches \nthérapeutiques peuvent être ainsi envisag ées, comme \ncela a été suggéré dans l’une des rares études mécanis-\ntiques réalisées dans le domaine. Cette étude montre en \neffet que l’inactivation de ARID1A, due à une mutation \nassociée aux formes profond ément invasives de l’endo-\nmétriose, favorise l’action de l’histone ac étyltransfé-\nrase p300 sur le g ène codant la serpine 1, amplifiant \nl’expression de la prot éine et l’invasion cellulaire. \nL’inhibition de p300 dans des cellules endom étriales \nporteuses de la mutation de ARID1A permet de bloquer \ncette amplification [21]. La disponibilité de tels inhibi-\nteurs ouvre ainsi des perspectives th érapeutiques pour \nces patientes.\nLes autres mécanismes pathogéniques\nLa formation des l ésions situées en dehors de la cavit é \nabdomino-pelvienne n écessite une migration de cel -\nlules épithéliales et stromales par voie vasculaire et/ou \nlymphatique. Cette migration, difficile à expliquer par \nla th éorie du reflux menstruel, pourrait s’expliquer par \nd’autres théories qui impliquent des cellules souches. \nDe nombreux travaux ont en effet mis en évidence des \ncellules souches ( épithéliales et m ésenchymateuses) \ndans l’endom ètre [22]. Il a aussi été propos é que \ndes cellules souches circulantes contribueraient à la \nformation des l ésions [23, 24]. L’endométriose est \nconsidérée comme une maladie inflammatoire g énérale \n[25]. L’inflammation caus ée par la maladie contri -\nbuerait non seulement au d éveloppement local des \nlésions, mais aussi à des ph énomènes annexes, comme \nl’anxiété, l’hypersensibilité à la douleur, ou des troubles \nL’ensemble de la niche cellulaire constituant l’endométriose, qui ne se \nlimite pas aux cellules épithéliales glandulaires, mais à laquelle parti-\ncipe le microenvironnement compos é de cellules immunitaires et stro -\nmales, nécessitera aussi d’être appréhendé. Il sera en effet important \nde définir les sous-populations immunitaires et stromales des l ésions \net de les comparer aux cellules endom étriales eutopiques. Une telle \nétude pourrait, comme cela a été le cas pour le cancer [15], permettre \nde comprendre la physiopathologie de la maladie.\nGénétique de l’endométriose\nLes études r éalis ées sur des patientes apparent ées permettent \nd’évaluer l’héritabilité de l’endom étriose à environ 50  % [16]. Cette \ncontribution g énétique à la maladie, importante, est cependant mal \ncomprise. Une premi ère étape permettant d’élucider ce lien g énétique \nest donc d’ établir une liste exhaustive de g ènes dont des variants \nexpliqueraient le d éveloppement d’une endométriose. Les études réa-\nlisées à ce jour reposent essentiellement sur deux approches  :\n• l’analyse de variants localis és dans ou à proximit é de g ènes can -\ndidats. Une m éta-analyse a en effet identifi é 11 variants, retrouv és \ndans 10 g ènes, qui seraient favorisants [17]. Le risque relatif induit \npar chaque variant est cependant inférieur à 1,4 et, ensemble, ils n’ex-\npliquent que moins de 5  % de la variance g énétique de l’endométriose \nmalgré les 35 022 cas examinés et les 181  760 cas témoins ;\n• la recherche de g ènes de pr édisposition familiale via l’analyse \nd’exomes. La limite majeure de cette approche, qui vise à identifier \ndes variants rares et d élétères, est l’identification de mutations hété-\nrozygotes dont l’implication étiologique n’est pas d éterminée, ce qui \nconduit à la mise en évidence de g ènes candidats suspects, mais dont \nle rôle n’est pas démontré.\nEn regard de ces manques d’information, nous proposons de promou -\nvoir des approches de type GWAS ( genome-wide association study ) \nqui incluraient des patientes bien caract érisées cliniquement, et des \nsujets t émoins, avec une approche de s équençage d’exomes qui per -\nmettrait une classification g énétique des patientes. Nous proposons \négalement de valider les variants g énétiques qui auront été identi -\nfiés par d’autres techniques, comme l’analyse de cellules uniques ou \nl’édition g énique. Plusieurs études ont montr é de façon inattendue, \ndans des échantillons provenant de femmes \natteintes d’endométriose, une fr équence élevée \nde mutations somatiques (activatrices ou inac -\ntivatrices) de g ènes classiquement associ és au \ncancer (KRAS, PIK3CA3, ARID1A4) [18, 19] (➜ ).\nDe nouvelles études pourraient donc permettre de mieux comprendre \nl’aspect oxymorique de l’endométriose, considérée comme une métas-\ntase qui serait b énigne.\n3 Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha.\n4 AT-rich interactive domain-containing protein 1A.\n(➜ ) Voir la Nouvelle \nde D.J. Birnbaum \net al., m/s n° 12, \ndécembre 2010, \npage 1040\nLivre_EDK_Mars.indb   277Livre_EDK_Mars.indb   277 10/03/2022   10:40:2710/03/2022   10:40:27\n\n 278\nm/s n°  3, vol. 38, mars 2022\nBiomarqueurs pour la détection précoce  \nde la maladie\nDepuis les derni ères recommandations de la Haute \nautorit é de sant é (HAS) et du Coll ège national des \ngynécologues et obst étriciens français en 2017, la \nréférence pour le diagnostic de l’endom étriose en \nFrance est l’imagerie m édicale ( échographie pelvienne \nendovaginale et imagerie par r ésonance magn étique \n[IRM]  pelvienne). Ces techniques, qui d épendent \nde l’expertise du radiologue, ne permettent pas la \ndétection de toutes les l ésions. Un test biologique \nreprésenterait un potentiel important d’am élioration \ndu diagnostic de l’endom étriose, ce qui permettrait \nune am élioration de la qualit é de vie des patientes. \nCependant, à ce jour, aucun biomarqueur pertinent n’a \nété valid é.\nLa d écouverte de marqueurs biologiques peut se faire \nselon deux approches  : une approche cibl ée, à partir \nd’hypothèses sur des cibles candidates  ; une approche \nsans a priori  fond ée sur des techniques de «  omics ». \nDe nombreuses études ont d éjà été conduites mais \nétaient limit ées, notamment en raison de la faible \ntaille des échantillons, du choix du groupe t émoin, de \nla s élection des patientes, etc. Des études de grande \ntaille seront n écessaires pour valider les candidats \nactuels, et d écouvrir de nouveaux marqueurs qui, \nprobablement, seront utilis és sous la forme de panels.\nÀ c ôté des marqueurs biologiques, les biomarqueurs \nen imagerie peuvent servir à l’évaluation du risque de \ndévelopper la maladie, à la détection des l ésions, ou à \nla caract érisation et au bilan d’extension des l ésions. \nIls peuvent également permettre d’ évaluer la r éponse \nà un traitement. Ce type de biomarqueurs, non inva -\nsifs, est utilis é en canc érologie. Mais il doit être \ndévelopp é pour l’endom étriose. Le d éveloppement \nde ces biomarqueurs se heurte aux mêmes écueils \nque pour les marqueurs biologiques, notamment la \ntaille des échantillons n écessaires, mais aussi la \nnécessaire standardisation de l’analyse radiologique. \nL’utilisation d’algorithmes en intelligence artificielle \nest une des r éponses, mais seuls la constitution et \nl’accès facilit é à des donn ées standardis ées peuvent \nfavoriser l’ émergence de ces nouveaux biomarqueurs \nradiologiques.\nLe d éfi à relever pour la recherche est donc le d éve-\nloppement d’un test non invasif pour le diagnostic \nprécoce de l’endométriose chez les femmes pr ésentant \ndes douleurs pelviennes et/ou une infertilit é, notam -\nment chez celles ne pr ésentant aucune l ésion visible \nen imagerie classique.\nmétaboliques. Ces troubles sont une cible th érapeutique potentielle, \nmais ils restent complexes [26]. Les traitements anti-inflammatoires \nclassiques ne sont en effet que tr ès partiellement efficaces, et une \nmeilleure compr éhension de la physiopathologie de l’inflammation \nassociée à l’endométriose reste nécessaire.\nLes mécanismes de la douleur\nLa douleur est l’un des sympt ômes majeurs de l’endom étriose. Elle \npersiste souvent malgr é le traitement administr é. Elle peut être noci -\nceptive (réponse normale à un stimulus douloureux par activation des \nrécepteurs nociceptifs), inflammatoire, ou neuropathique (caus ée par \nune lésion ou une maladie touchant le syst ème nerveux). Les douleurs \nliées à l’endométriose ont été associées à des modifications touchant \nles syst èmes nerveux p ériphérique et central, mais leurs m écanismes \nsont peu compris. Au niveau p ériphérique [27], les m écanismes de \nla douleur semblent impliquer une interaction entre l ésions, syst ème \nimmunitaire, et fibres nerveuses périphériques. Au niveau central [28], \nles douleurs reposent sur des modifications de la structure et de la \nfonction du syst ème nerveux central. Ces changements sont souvent \nà l’origine d’une sensibilisation centrale, qui rend les patientes plus \nsensibles à des stimulus p ériphériques.\nAussi, la recherche sur la douleur li ée à l’endométriose demandera de \nrelever plusieurs d éfis : caractériser les profils de douleurs  ; identifier \nles facteurs générant et/ou modulant la douleur  ; examiner la r éponse \nau traitement en fonction de diff érents types de douleurs  ; identifier \ndes stratégies thérapeutiques pour réduire l’impact des douleurs.\nEndométriose et infertilité\nLes causes d’infertilité chez les femmes atteintes d’endométriose vont \nde distorsions anatomiques, dues aux adh érences des tissus et à la \nfibrose que cela engendre, à des anomalies endocriniennes et immuno-\nlogiques [29]. L’hétérogénéité de la maladie et la possible implication \nd’autres facteurs d’infertilité rendent l’analyse des causes d’inferti -\nlité dues à l’endométriose souvent complexe et, jusqu’ à pr ésent, peu \nconcluante.\nPlusieurs strat égies peuvent être envisag ées pour la prise en charge \nde l’infertilité et de l’hypofertilit é dans le cadre de l’endom étriose, \nmais les preuves directes restent souvent incertaines et les d écisions \ncliniques difficiles à prendre pour le traitement des patientes.\nPlusieurs thématiques de recherche devraient ainsi être d éveloppées :\n• identification des facteurs de risque d’infertilit é. La mise en évi-\ndence d’une population à risque plus élevé justifierait l’analyse de \nstratégies spécifiques visant à préserver la fertilité ;\n• identification des m écanismes physiopathologiques ainsi que des \nfacteurs de risque et de pr évention de la diminution de la fonction \ngonadique ;\n• identification des m écanismes physiopathologiques d’origine ut é-\nrine ;\n• identification de nouvelles strat égies afin de maximiser l’efficacit é \nde techniques actuellement utilis ées.\nLivre_EDK_Mars.indb   278Livre_EDK_Mars.indb   278 10/03/2022   10:40:2710/03/2022   10:40:27\n\nm/s n°  3, vol. 38, mars 2022\n 279\nSYNTHÈSE REVUES\n 13.  Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P , et al. Impact of endometriosis \non quality of life and work productivity: a multicenter study across ten \ncountries. Fertil Steril 2011 ; 96 : 366-73.\n 14.  Kvaskoff M, Bijon A, Clavel-Chapelon F, et al. Childhood and adolescent \nexposures and the risk of endometriosis. Epidemiology 2013 ; 261-9.\n 15.  Kieffer Y, Hocine HR, Gentric G, et al. Single-cell analysis reveals fibroblast \nclusters linked to immunotherapy resistance in cancer. Cancer Discov 2020 ; \n10 : 1330-51.\n 16.  Borghese B, Zondervan KT, Abrao MS, et al. Recent insights on the genetics \nand epigenetics of endometriosis. Clin Genet 2017 ; 91 : 254-64.\n 17.  Cardoso JV, Perini JA, Machado DE, et al. Systematic review of genome-wide \nassociation studies on susceptibility to endometriosis. Eur J Obstet Gynecol \nReprod Biol 2020 ; 255 : 74-82.\n 18.  Guo S-W. Cancer-associated mutations in endometriosis: shedding light \non the pathogenesis and pathophysiology. Hum Reprod Update 2020 ; 26 : \n423-49.\n 19.  Birnbaum DJ, Sabatier R, Mamessier É, et al. Une forme « ariditaire » du \ncancer de l’ovaire. Med/Sci (Paris) 2010 ; 26 : 1040-2.\n 20.  Goulielmos GN, Matalliotakis M, Latalliotaki C, et al. Endometriosis research \nin the -omics era. Gene 2020 ; 741 : 144545.\n 21.  Wilson MR, Reske JJ, Holladay J, et al. 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La recherche \nsur l’endométriose devrait aussi b énéficier de l’apport d’autres com -\nmunautés scientifiques comme celles du cancer et des neurosciences. \nDans ce cadre, la toute r écente pr ésentation, par le Pr ésident de \nla R épublique française, d’une strat égie nationale de lutte contre \nl’endométriose5, est porteuse de grands espoirs.  ‡\nSUMMARY\nAvenues of reflection for endometriosis research in France\nEndometriosis is a chronic disease in which lesions resembling endome-\ntrial tissue are found outside the uterus, mainly in the pelvis or abdo -\nmen. It may affect 10% of women of childbearing age. It is the cause of \na significant alteration in quality of life and a major cost to the health \nsystem. Few research teams are working on this subject, and its patho -\nphysiology is still poorly understood. This article proposes avenues of \nreflection for research on endometriosis in France, notably based on \nthe mobilization of related scientific communities (involved in cancer, \ndevelopment, epigenetics, and neurosciences research studies). ‡\nLIENS D’INTÉRÊT\nLes auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans \ncet article.\nRÉFÉRENCES\n 1.  Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometriosis. N Engl J Med 2020 ; 382 : 1244-56.\n 2.  Bourdel N, Chauvet P , Billone V, et al. Systematic review of quality of life measures in patients \nwith endometriosis. PLoS One 2019 ; 14 : e0208464.\n 3.  Kvaskoff M, Mu F, Terry KL, et al. Endometriosis: a high-risk population for major chronic diseases? \nHum Reprod Update 2015 ; 21 : 500-16.\n 4.  Kvaskoff M, Mahamat-Saleh Y, Farland LV, et al. Endometriosis and cancer: a systematic review \nand meta-analysis. Hum Reprod Update 2021 ; 27 : 393-420.\n 5.  Simoens S, Dunselman G, Dirksen C, et al. 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Patient-derived organoids from endometrial disease \ncapture clinical heterogeneity and are amenable to drug screening. Nat Cell Biol 2019 ; 21 : 1041-\n51.\n 12.  Hardin-Pouzet H, Morosan S. Des souris, des rats et des hommes. En quoi les modèles rongeurs \nrestent indispensables pour la production de connaissances. Med/Sci (Paris) 2019 ; 35 : 479-82.\n5 https://solidarites-sante.gouv.fr/ministere/documentation-et-publications-officielles/rapports/\nsante/article/rapport-de-proposition-d-une-strategie-nationale-contre-l-endometriose-2022\nTIRÉS À PART\nJ. Rosenbaum\nAbonnez-vous  \nà médecine/sciences\nBulletin d’abonnement page 320 \ndans ce numéro de m/s\nmédecine/sciences\nLivre_EDK_Mars.indb   279Livre_EDK_Mars.indb   279 10/03/2022   10:40:2710/03/2022   10:40:27","source_license":"CC0","license_restricted":false}