Features of the relationship between the subpopulation composition and the content of cytokines in the peripheral blood and peritoneal fluid of women with endometriosis

Сайт издательства «Медиа Сфера» содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения. Результаты поиска: 0 Особенности взаимосвязи субпопуляционного состава и содержания цитокинов в периферической крови и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом Журнал: Проблемы репродукции. 2023;29(1): 19‑32 Прочитано: 2214 раз Как цитировать: Эндометриоз — заболевание, характеризующееся ростом эндометриальной ткани вне полости матки, является одной из актуальных проблем акушерства и гинекологии. Наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) болеют 7—10% женщин репродуктивного возраста. У большинства из них могут иметь место изнурительная тазовая боль, дисменорея, диспареуния, субфертильность или бесплодие. Избыточная продукция эстрадиола и резистентность к прогестерону относятся к основным критическим механизмам, приводящим к симптомам ЭМ. Наиболее точное установление диагноза происходит при лапароскопической оценке органов малого таза с последующим гистологическим исследованием. Лечение пациенток с эндометриозом комплексное, с применением гормональной терапии и хирургического вмешательства. Большая потребность в неинвазивном диагнозе эндометриоза индуцировала попытки найти неинвазивные критерии для диагностики эндометриоза, которые предпринимаются в течение многих лет. Предложено несколько биомаркеров и панелей биомаркеров, однако практические результаты не достигнуты [1—6]. Отсутствие надежных неинвазивных критериев в диагностике эндометриоза связано с тем, что патогенез эндометриоза, несмотря на большое количество проводимых научных и клинических исследований, недостаточно изучен. В настоящее время развитие эндометриоза ассоциируется с комплексом патологических изменений, обусловленных генетическими/эпигенетическими, гормональными, иммунологическими и другими факторами [1, 7, 8]. Центральную роль в патогенезе эндометриоза может играть иммунная система, ответственная за обнаружение и удаление аномально растущей ткани [9, 10], что подтверждается результатами исследований, свидетельствующих об активном участии иммунной системы в развитии эндометриоза [11—13]. Ключевыми эффекторами при этом являются клетки и гуморальные факторы системы врожденного иммунитета. У пациенток с эндометриозом количество иммунных клеток, инфильтрирующих эндометриоидный очаг, изменяется по сравнению с содержанием в эндометрии женщин без эндометриоза. Кроме того, эти клетки часто проявляют пониженную цитотоксичность, с чем связывают нарушение способности элиминировать фрагменты эктопического эндометрия [14]. Предполагается, что увеличение продукции провоспалительных цитокинов и недостаточная способность иммунных клеток подавлять воспалительный ответ могут лежать в основе становления и развития эндометриоза. Показано, что увеличение уровня IL-6 в перитонеальной жидкости негативно коррелировало с цитолитической активностью NK-клеток [15]. Эктопические эндометриоидные поражения секретируют хемокины в окружающие их ткани, рекрутируя иммунные клетки, которые, в свою очередь, секретируют цитокины и факторы роста, такие как TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17, EGF, FGF, and VEGF, локально создавая специфическое микроокружение, отражающееся в изменении их концентрации в ПЖ [16—18]. Поскольку иммуномодулирующие белки являются частью общей сигнальной сети, изменение их содержания может определяться и на системном уровне [19, 20]. Ранее нами исследованы особенности профилей растворимых белковых молекул и субпопуляционного состава лейкоцитов в перитонеальной жидкости (ПЖ) и периферической крови (ПК) женщин с эндометриозом [21—23]. Выявленное изменение соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, а также содержания субпопуляций моноцитов в кровотоке позволяет предполагать наличие воспалительного процесса на системном уровне. В ПК обнаружено уменьшение доли T-регуляторных клеток, а в ПЖ — увеличение доли цитотоксических и регуляторных субпопуляций NK-клеток, что свидетельствует о нарушении регуляции иммунных реакций [22]. У женщин с более распространенными степенями эндометриоза в ПЖ обнаружены повышенные концентрации про- и противовоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-10), изменение в их соотношении и увеличение уровней хемокинов IL-8, MCP-1 и MCP-1β, активирующих воспаление и влияющих на клеточный рост, что свидетельствует о выраженном локальном нарушении баланса иммунорегуляторных факторов [21]. Постепенно формируется представление об основных путях, обусловливающих степень распространенности заболевания, но остаются вопросы, в частности, о связи уровней цитокинов с субпопуляциями иммунных клеток, присутствующих в ПК и ПЖ, поскольку цитокины могут продуцироваться как клетками иммунной системы, так и клетками эндометриоидных очагов. Для лучшего понимания клеточных и молекулярных механизмов прогрессирования эндометриоза представляется важным выяснение особенности взаимосвязей между клетками и цитокинами на локальном и системном уровнях. Цель исследования — выявить особенности взаимосвязей между содержанием клеток врожденного иммунитета и уровнем цитокинов в ПК и ПЖ при эндометриозе, отражающих степень распространенности процесса. В проспективное исследование включены 67 пациенток, наблюдавшихся и оперированных в гинекологическом отделении ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Группу исследования составили 40 пациенток с НГЭ. Диагноз эндометриоза установлен на основании интраоперационного обследования и подтвержден обзорным гистологическим исследованием удаленных очагов. Женщины с эндометриозом разделены на 2 подгруппы в соответствии со степенью распространения поражения: I—II степени (ЭМ-1, n=20) и III—IV степени (ЭМ-2, n=28). Контрольную группу (К) составили 19 женщин с неполной внутриматочной перегородкой, оперированных с применением лапароскопического доступа, генитального эндометриоза, воспалительных и пролиферативных гинекологических заболеваний. Критерии включения в группу исследования: возраст пациенток 18—45 лет; подтвержденный диагноз НГЭ; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: злокачественные новообразования; острые воспалительные заболевания органов малого таза; тяжелая сопутствующая экстрагенитальная патология. Иммунологическое обследование проводилось у всех женщин основной группы перед оперативным удалением эндометриоидных очагов. Кровь для анализа забирали натощак из локтевой вены на 13—24-й день цикла, перитонеальную жидкость собирали после лапароскопического вхождения в брюшную полость. Для фенотипирования лимфоцитов использовали свежесобранную кровь и перитонеальную жидкость. Для исследования цитокинов плазму крови и перитонеальную жидкость замораживали при температуре –20 °C и хранили до проведения исследования при температуре –80 °C. Фенотипирование лимфоцитов ПК и ПЖ осуществлялось методом проточной цитометрии с помощью моноклональных антител (мАт), («Becton, Dickinson and Company» и «eBioscience», США), меченных FITC, PE или АРС. Лимфоцитарный гейт, позволяющий исключить из анализа другие клетки крови, выявляли с помощью мАт к CD45 («Dako Inc.», Дания). Оценивалось содержание субпопуляций NK-клеток (CD56+CD16+), моноцитов (CD14+CD16+). Т-регуляторные клетки определяли, как клетки, экспрессирующие Т-клеточный рецептор типа γδ (TCRγδ), а также Трег с фенотипом CD4+CD25+CD127low/–. Анализ проводили на проточном цитофлуориметре Navios («Beckman Coulter, Inc.», США) с использованием программы Kaluza. В плазме крови и перитонеальной жидкости определяли содержание различных растворимых субстанций (IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12(p70), IL-13, IL-15, IL-17A, IFN-g, TNFα, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, IP-10, CSF, GM-CSF, PDGF-bb, RANTES, Eotaxin, VEGF, FGF basic) мультиплексным методом с использованием стандартной 27-плексной тест-системы Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay («Bio-Rad Laboratories, Inc.», США), а изоформ TGF-β — с использованием 3-плексной тест-системы, на проточном лазерном иммуноанализаторе Bio-Plex 200 («Bio-Rad Laboratories, Inc.», США) и последующей обработкой полученных результатов с использованием приложения Bio-Plex Manager 6,0 Properties («Bio-Rad Laboratories, Inc.», США). Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета Microsoft Office Excel 2010 и программы MedCalc v16.8. Проверку гипотезы о нормальном распределении осуществляли, используя критерии Колмогорова—Смирнова и W-тест Шапиро—Уилка. Данные в случае нормального распределения количественных переменных представлены средней арифметической величиной и стандартным отклонением (M(SD)). Для оценки статистической значимости различий в случае нормального распределения признаков использовали t-критерий Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. В случае отклонения распределения количественных признаков от нормального проверку статистических гипотез об отсутствии межгрупповых различий в нескольких группах осуществляли с помощью непараметрического критерия Краскела—Уоллиса с поправкой Бонферрони, при попарных сравнениях использовали U-критерий Манна—Уитни, различия считали значимыми при p≤0,05. Для оценки различий качественных признаков использовали критерий χ2 для сравнений двух групп и контроля, различия считали значимыми при p<0,025, попарное сравнение проводили с использованием точного критерия Фишера, различия считали значимыми при p≤0,05. Для выявления взаимосвязи между переменными рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена, связи считали статистически значимыми при p<0,05. Диагностическое значение параметров определяли с помощью ROC-анализа (Receiver Operating Characteristics). Результаты представляемого исследования особенностей взаимосвязи субпопуляционного состава и растворимых факторов в ПК и ПЖ обследованных групп женщин с НГЭ получены на основе опубликованных нами ранее первичных данных [21—23]. Клинико-анамнестическая характеристика и результаты определения субпопуляционного состава лимфоцитов и растворимых факторов в ПК и ПЖ исследуемых групп женщин с НГЭ представлены в табл. 1 и на рис. 1, 2. Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика женщин с эндометриозом | Параметры | Группы | p-значение при χ2-критерии | p-значение при точном критерии Фишера | || | ЭМ-1 (n=20) | ЭМ-2 (n=28) | Контроль (n=19) | ||| | Возраст, годы M(SD) | 31,7 (7,6) | 32,9 (5,6) | 30,3 (3,2) | p>0,025 | — | | Индекс массы тела, кг/м2, M(SD) | 23,4 (3,2) | 23,2 (4,8) | 21,8 (2,9) | p>0,025 | — | | Средний возраст менархе, годы, M(SD) | 12,9 (0,5) | 12,7 (0,9) | 12,4 (0,7) | p>0,025 | — | | Менструальный цикл (дни), M(SD) | 28,3 (6,2) | 27,7 (1,9) | 29,5 (1,9) | p>0,025 | — | | Длительность менструации (дни), M(SD) | 5,25 (0,6) | 5,4 (0,8) | 5,8 (0,9) | p>0,025 | — | | Боль внизу живота, не связанная с менструацией, n (%) | 8 (66,6) | 27 (96,4) | 0 | p<0,001 | p1–К=0,003 p2–К<0,001 p1–20,025 | p1–К=0,007 | | Диспареуния, n (%) | 2 (16,6) | 10 (37,1) | 0 | p=0,021 | p2–К =0,003 p1–2 =0,05 | | Беременность, n (%) | 5 (41,6) | 10 (37,1) | 11 (73,3) | p>0,025 | — | | Роды, n (%) | 4 (33,3) | 8 (29,6) | 12(81,8) | p>0,025 | — | | Бесплодие, | 4 (33,3) | 14 (51,8) | 0 | p=0,01 | p2–К0,025 | — | | Перенесенные операции по поводу НГЭ, n (%) | 2 (16,6) | 7 (25,9) | 0 | p>0,025 | — | | Негинекологические операции, n (%) | 1 (8,3) | 4 (14,8) | 2 (12,5) | p>0,025 | — | | Аллергические заболевания, n (%) | 0 | 9 (32,1) | 1 (6,8) | p=0,016 | p2–К=0,03 p1–2=0,006 | | Заболевания органов системы дыхания, n (%) | 3 (25) | 3 (10,7) | 1 (6,5) | p>0,025 | — | | Заболевания органов сердечно-сосудистой системы, n (%) | 1 (8,3) | 8 (29,6) | 2 (12,5) | p>0,025 | — | | Заболевания органов желудочно-кишечного тракта, n (%) | 8 (66,6) | 15 (55,5) | 3 (18,75) | p>0,025 | — | | Заболевания органов мочевыделительной системы, n (%) | 3 (25) | 9 (33,3) | 3 (18,75) | p>0,025 | — | | Ожирение, n (%) | 2 (16,6) | 3 (10,7) | 0 | p>0,025 | — | | Онкологические заболевания у близких родственников, n (%) | 4 (33,3) | 4 (14,2) | 0 | p>0,025 | — | Примечание. Различия между группами оценивали с использованием критерия χ2 для сравнения двух групп и контроля, различия считали значимыми при p<0,025; попарное сравнение проводили с использованием точного критерия Фишера, различия считали значимыми при p≤0,05. 1 — подгруппа женщин с эндометриозом I—II степени (ЭМ-1), 2 — подгруппа женщин с эндометриозом III—IV степени (ЭМ-2). НГЭ — наружный генитальный эндометриоз. Рис. 1. Лабораторные показатели женщин с наружным генитальным эндометриозом. НФ — нейтрофилы; ЛФ — лимфоциты. Индекс НФ/ЛФ рассчитан по абсолютным значениям соответствующих показателей. Измеренные показатели представлены как отношение медиан в исследуемой группе к медианам в контрольной группе. Уровень равенства значений обозначен точечной линией. Отношения показателей женщин подгруппы ЭМ-1 представлены на пунктирной линии. На сплошной линии показаны отношения показателей женщин подгруппы ЭМ-2. p-значения представлены для числовых значений показателей при попарном сравнении по критерию Манна—Уитни (p<0,05) после предварительного множественного сравнения с помощью критерия Краскелла—Уоллиса (p<0,025). 1 — подгруппа женщин с эндометриозом I—II степени (ЭМ-1), 2 — подгруппа женщин с эндометриозом III—IV степени (ЭМ-2). Рис. 2. Субпопуляционный состав лимфоцитов, моноцитов и содержание растворимых факторов в периферической крови и перитонеальной жидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом. а, б — субпопуляционный состав лимфоцитов и содержание исследованных аналитов в периферической крови; в, г — субпопуляционный состав лимфоцитов и содержание исследованных аналитов в перитонеальной жидкости. Данные представлены как отношение медиан в исследуемой группе пациентов к медианам в контрольной группе. Красной линией показан уровень равенства значений. Сплошной линией показано отношение к контролю медиан в группе ЭМ-1, пунктиром — в группе ЭМ-2. p-значения представлены для числовых значений показателей при попарном сравнении по критерию Манна—Уитни (p<0,05) после предварительного множественного сравнения с помощью критерия Краскелла—Уоллиса (p<0,025). 1 — подгруппа женщин с эндометриозом I—II степени (ЭМ-1), 2 — подгруппа женщин с эндометриозом III—IV степени (ЭМ-2). Обследованные женщины не отличались по возрасту, индексу массы тела, среднему возрасту менархе, времени менструации. Не выявлены различия между исследуемыми группами пациенток с НГЭ по частоте ожирения, заболеваний органов дыхательной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта, по частоте перенесенных негинекологических оперативных вмешательств (аппендэктомия), онкологических заболеваний у близких родственников. Отсутствуют различия по перенесенным ранее операциям по поводу НГЭ. Наиболее выраженными жалобами у пациенток были боли внизу живота, не связанные с менструацией, диспареуния, а также болезненные менструации в первой у женщин группы ЭМ-1. Отсутствовали различия по количеству беременностей, но у женщин с ЭМ статистически значимо чаще диагностировалось бесплодие. Как следует из данных рис. 1, у пациенток обеих подгрупп ЭМ-1 и ЭМ-2 по сравнению с контролем отмечалось статистически значимое увеличение содержания лейкоцитов, нейтрофилов, снижение доли лимфоцитов и увеличение нейтрофильно-лимфоцитарного индекса. У пациенток подгруппы ЭМ-2 отмечено увеличение абсолютного содержания моноцитов по сравнению с контролем, а по относительному содержанию моноцитов — с показателями пациенток подгруппы ЭМ-1. На рис. 2 представлены результаты анализа субпопуляционного состава лимфоцитов в ПК и ПЖ, а также анализа содержания растворимых факторов в ПК и ПЖ обследованных пациенток. В ПК не отмечены статистически значимые изменения в содержании всех исследованных растворимых аналитов и в субпопуляциях NK-клеток между подгруппами женщин с НГЭ, а также при сравнении с контролем. При этом статистически значимо меньше была доля Трег в обеих подгруппах по сравнению с контролем (p1–К=0,004, p2–к=0,004), ниже количество классических моноцитов (p1–К=0,04, p2–К=0,04) и выше количество промежуточных моноцитов (p1–К=0,03, p2–К=0,03). В ПЖ женщин с НГЭ обеих подгрупп по сравнению с контролем были отмечены более высокие уровни IL-6 (p1–К=0,02, p2–К=0,02), IL-10 (p1–К=0,01, p2–К=0,01), IL-8 (p1–К=0,01, p2–К=0,01), кроме того, проявилась тенденция к увеличению уровней хемокинов MCP-1 (p1–К=0,06, p2–К=0,06) и MIP-1β (p1–К=0,06, p2–К=0,06). Для перечисленных цитокинов и хемокинов проведен ROC-анализ, который показал их высокую значимость для диагностики НГЭ I—II степени распространенности (MCP-1 и MIP-1β) и III—IV степени распространенности (IL-6, IL-8) [21]. Результаты представлены в табл. 2. Таблица 2. Параметры значимости оценки содержания растворимых аналитов перитонеальной жидкости для диагностики степени распространенности наружного генитального эндометриоза | Параметр | Специфичность, % | Чувствительность, % | Прогностическая ценность результата, % | AUC, p-значение | | | положительного | отрицательного | |||| | НГЭ I—II степени распространенности | ||||| | MCP-1 | 71,4 | 81,8 | 81,8 | 71,4 | 0,805 p=0,0125 | | MIP-1β | 85,7 | 81,8 | 90 | 75,0 | 0,903 p<0,0001 | | НГЭ III—IV степени распространенности | ||||| | IL-6 | 71,4 | 87 | 90,9 | 62,5 | 0,823 p=0,0003 | | IL-8 | 57,1 | 100 | 88,5 | 100 | 0,798 p=0,0062 | Чтобы оценить, отражаются ли и в какой мере, особенности исследованного белкового состава ПЖ на субпопуляционном составе лимфоцитов в ПК, нами проведен корреляционный анализ между измеренными показателями, результаты которого представлены в табл. 3. В анализ включены все исследованные показатели без учета принадлежности к группе обследованных женщин. Таблица 3. Значимые корреляционные связи между содержанием измеренных аналитов в перитонеальной жидкости и содержанием исследованных субпопуляций в периферической крови | Цитокины | Субпопуляции лимфоцитов | ||||||||| | Лф | CD14+ | CD3+ | CD3+CD4+ | CD3+CD8+ | CD3+ CD56+16+ | CD56bright | CD56dim | CD200+ | MFI CD200+ | | | IL-1β | 0,382 p=0,020 | 0,328 p=0,048 | |||||||| | IL-1ra | 0,358 p=0,029 | 0,316 p=0,056 | |||||||| | IL-2 | –0,35 p=0,037 | ||||||||| | IL-4 | 0,456 p=0,005 | 0,359 p=0,029 | |||||||| | IL-6 | –0,421 p=0,011 | –0,538 p=0,0007 | |||||||| | IL-8 | –0,423 p=0,011 | –0,38 p=0,022 | –0,322 p=0,05 | ||||||| | IL-9 | 0,36 p=0,051 | –0,364 p=0,032 | |||||||| | IL-10 | 0,833 p=0,039 | –0,406 p=0,016 | |||||||| | IL-12р70 | –0,375 p=0,041 | ||||||||| | IL-13 | 0,323 p=0,051 | 0,386 p=0,022 | |||||||| | IFN-γ | –0,356 p=0,036 | ||||||||| | TNF-α | –0,328 p=0,051 | ||||||||| | MCP-1 | –0,382 p=0,024 | 0,377 p=0,026 | |||||||| | MIP-1β | 0,402 p=0,014 | –0,336 p=0,048 | –0,367 p=0,030 | ||||||| | Eotaxin | 0,326 p=0,049 | ||||||||| | RANTES | 0,426 p=0,009 | 0,334 p=0,044 | |||||||| | IP-10 | –0,372 p=0,025 | ||||||||| | FGF | 0,369 p=0,025 | 0,318 p=0,055 | |||||||| | TGF-β1 | 0,404 p=0,009 | 0,417 p=0,010 | |||||||| | G-GSF | 0,385 p=0,022 | Примечание. Различия оценивали с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена и признавали значимыми при p<0,05. Как следует из данных табл. 3, сильная прямая корреляционная связь выявлена только между уровнем в ПЖ регуляторного IL-10 и содержанием в ПК цитотоксических Т-лимфоцитов с фенотипом CD3+CD8+. В остальных случаях корреляций, представленных в табл. 3, выявлена значимая связь средней силы (от 0,3 до 0,7). Содержание в ПК общего количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов с хелперной функцией и TNK-лимфоцитов, NK-клеток с фенотипом CD56bright прямо связаны с уровнем в ПЖ IL-1β, IL-1ra, IL-4, Eotaxin, RANTES, FGF, G-GSF, TGF-β1. Прямая корреляционная связь с уровнем TGF-β1 выявлена для лимфоцитов с фенотипом CD200+ и уровнем экспрессии молекулы CD200, что согласуется с представлением о локальном формировании Т-лимфоцитов с естественной регуляторной функцией с помощью CD200+ -лимфоцитов через продукцию TGF-β1. Однако содержание лимфоцитов с фенотипом CD200+ и уровень экспрессии молекулы CD200 обратно коррелируют с уровнем в ПЖ IL-2, IL-6, IL-8, MIP-1β, IP-10, TNF-α. Уровень NK-клеток с фенотипом CD56dim в ПК обратно коррелирует с уровнем MIP-1β, а TNK-клеток — обратно с уровнем IL-8, IL-9, IL-10, ИФН-γ, MCP-1, MIP-1β в ПЖ. В то же время содержание в ПК классических моноцитов прямо коррелирует с уровнем IL-9 и обратно — с уровнем провоспалительного IL-12р70 в ПЖ. Следовательно, выявленное наличие особенностей связи субпопуляционного состава лимфоцитов ПК с концентрацией цитокинов в ПЖ женщин с эндометриозом подтверждает взаимозависимость системного и локального иммунитета. Для ответа на вопрос, коррелируют ли одни и те же показатели в ПК с теми же показателями в ПЖ, проведен анализ, результаты которого представлены в табл. 4. Так, выявлена значимая связь средней силы между содержанием в ПЖ и в ПК киллерных клеток, несущих рецепторы Т-лимфоцитов (CD3+CD56+16+ и CD56+TCRγδ+), регуляторных клеток (Трег и TCRγδ+), а также между уровнями изоформы фактора роста TGF-β3. Значимая корреляционная связь между другими показателями была слабой или отсутствовала. Таблица 4. Значимые корреляционные связи между содержанием измеренных аналитов и исследованных субпопуляций в периферической крови и перитонеальной жидкости | Показатель в ПК и ПЖ | Коэффициент корреляции | p-значение | | CD3+CD56+16+ | 0,312 | 0,0441 | | CD56+TCRγδ+ | 0,320 | 0,0386 | | TCRγδ+ | 0,365 | 0,0161 | | Трег | 0,456 | 0,0021 | | TGF-β3 | 0,307 | 0,0425 | Примечание. ПК — периферическая кровь; ПЖ — перитонеальная жидкость. Исходя из результатов анализа, представленных в табл. 3, 4, можно предположить, что связь между содержанием растворимых молекул и субпопуляций в ПК и ПЖ женщин с разной степенью распространенности эндометриоидных гетеротопий может различаться. Поскольку большое значение имеет выявление неинвазивных маркеров распространенности процесса, нами проведен анализ особенностей корреляционных связей между содержанием субпопуляций лимфоцитов/моноцитов и уровнем растворимых факторов в ПК пациенток с НГЭ, результаты которого представлены в табл. 5. В ПК пациенток подгруппы содержание ЭМ-1 CD3+CD4+-лимфоцитов с хелперной активностью прямо коррелировало с уровнем IL-13 и обратно с уровнем TGF-3 и TNFα; содержание обладающих цитотоксической функцией CD3+CD8+-лимфоцитов имело сильную обратную связь с уровнем IL-5 и IL-8. Содержание NK-клеток (CD3–CD56+CD16+) обратно коррелировало с уровнем IL-13. Выявлена обратная связь CD56brightCD16dim-субпопуляции NK-клеток с концентрацией большого числа факторов роста и интерлейкинов (G-CSF, GM-CSF, MIP-1α, MIP-1β, VEGF, IL-12, IL-15, IL-17, IL-2, IL-5, IL-6, IL-9), тогда как субпопуляция CD56dimCD16bright обратно связана только с IL-13. Для CD200+-клеток установлена прямая связь с уровнем G-CSF и IFN-γ. Таблица 5. Значимые корреляционные связи между содержанием субпопуляций и аналитов в перитонеальной жидкости обследованных женщин | Показатели | Контрольная группа | Подгруппа 1 | Подгруппа 2 | ||||||||||||||||| | CD14+ CD16+ | CD14++ | CD16++ | CD3+CD56 +CD16+ | CD56+ TCRγδ+ | CD56dim CD16br | CD16++ | CD3+ | CD3+ CD4+ | CD3+ CD8+ | CD3—CD 56+CD6+ | CD56br CD16dim | CD56dim CD16br | CD200+ | Трег | CD14++ | CD16++ | CD3+ CD4+ | CD56br CD16dim | CD200+ | | | IL-8 | 0,9 0,037 | –0,9 0,037 | 0,619 0,006 | ||||||||||||||||| | MCP-1 | 0,491 0,05 | ||||||||||||||||||| | MIP-1a | 0,928 0,008 | –0,735 0,016 | 0,75 0,013 | 0,633 0,005 | |||||||||||||||| | MIP-1b | –0,812 0,05 | –0,877 0,001 | |||||||||||||||||| | IP-10 | 0,87 0,05 | 0,9 0,037 | 0,782 0,008 | ||||||||||||||||| | IL-7 | –0,82 0,089 | 0,618 0,05 | 0,761 <0,0001 | ||||||||||||||||| | IL-9 | 0,829 0,04 | –0,73 0,017 | 0,506 0,01 | ||||||||||||||||| | G-CSF | –0,812 0,05 | –0,615 0,05 | 0,718 0,019 | 0,62 0,05 | 0,822 <0,0001 | ||||||||||||||| | GM-CSF | –0,692 0,03 | 0,471 0,05 | 0,56 0,016 | ||||||||||||||||| | PDGF-bb | –0,721 0,019 | 0,503 0,028 | |||||||||||||||||| | FGFbasic | 0,87 0,05 | 0,446 0,05 | 0,619 0,06 | ||||||||||||||||| | VEGF | 0,9 0,037 | –0,751 0,01 | |||||||||||||||||| | TGF-β1 | 0,762 0,017 | ||||||||||||||||||| | TGF-β2 | 0,65 0,05 | 0,63 0,028 | –0,592 0,043 | ||||||||||||||||| | TGF-β3 | -0,735 0,007 | –0,668 0,02 | 0,765 0,004 | –0,674 0,016 | |||||||||||||||| | IL-1b | 0,95 0,013 | 0,482 0,05 | 0,548 0,019 | ||||||||||||||||| | IL-1ra | 0,886 0,019 | 0,867 0,001 | 0,546 0,019 | ||||||||||||||||| | IL-2 | 0,98 0,005 | –0,694 0,026 | 0,439 0,04 | ||||||||||||||||| | IL-4 | 0,98 0,005 | –0,821 0,045 | 0,819 0,004 | 0,642 0,004 | |||||||||||||||| | IL-5 | –0,745 0,013 | –1 <0,0001 | –0,742 0,014 | 0,51 0,037 | 0,62 0,005 | ||||||||||||||| | IL-6 | –0,837 0,003 | 0,582 0,014 | |||||||||||||||||| | IL-10 | 0,87 0,05 | ||||||||||||||||||| | IL-12(р70) | –0,821 0,004 | 0,566 0,014 | |||||||||||||||||| | IL-13 | 0,676 0,032 | -0.635 0.048 | –0,635 0,048 | ||||||||||||||||| | IL-15 | –0,654 0,04 | ||||||||||||||||||| | IL-17 | 0,9 0,037 | –0,625 0,05 | 0,661 0,003 | ||||||||||||||||| | IFN-γ | 0,758 0,011 | 0,812 0,05 | 0,624 0,05 | 0,541 0,03 | |||||||||||||||| | TNF-α | 0,98 0,005 | –0,683 0,03 | –0,72 0,02 | 0,474 0,05 | Примечание. Подгруппа 1 — с НГЭ I—II степени распространенности; подгруппа 2 — с НГЭ III—IV степени распространенности; CD14++ — моноциты классические; CD16++ — моноциты неклассические; CD14+CD16+ — моноциты промежуточные; НГЭ — наружный генитальный эндометриоз. Различия оценивали с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена и признавали значимыми при p<0,05. Данные представлены как коэффициент Спирмена и p-значение. В ПК женщин подгруппы ЭМ-2 выявлена связь средней силы между содержанием CD3+CD4+-лимфоцитов и уровнями факторов роста FGFb и PDGF. Содержание субпопуляции CD56brightCD16dim-NK-клеток прямо коррелировало с уровнями Gm-CSF, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-9. Содержание клеток, экспрессирующих антиген CD200, прямо коррелировало с широким спектром цитокинов: хемокинов (IL-8, MIP-1a), факторов роста (IL-7, G-CSF, GM-CSF, FGFb), интерлейкинов (IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-12(р70), IL-17, TNF-α). Между содержанием субпопуляции классических моноцитов и уровнем растворимых белковых молекул в ПК женщин с НГЭ выявлены значимые связи средней силы только с уровнем факторов роста TGF-β2 и TGF-β3, тогда как в ПК женщин контрольной группы определены сильные прямые связи между количеством классических моноцитов и рядом растворимых факторов: FGFbasic, IL-10, IL-17, IL-1b, IL-2, IL-4, IL-8, TNFα, VEGF (r=0,9, p=0,037). В совокупности эти данные демонстрируют наличие взаимосвязи содержания классических моноцитов с уровнем большого числа растворимых иммунорегуляторных молекул в ПК женщин контрольной группы, меньше у пациенток с III—IV стадией ЭМ, а также отсутствие подобной связи в ПК пациенток с I—II стадией ЭМ. Таким образом, в ПК женщин в группах с разной степенью распространенности ЭМ отмечаются сильные корреляционные связи между клеточными субпопуляциями с разной функциональной направленностью и разными подгруппами растворимых иммунорегуляторных молекул. Проведен сравнительный анализ результатов нашего исследования активности иммунных механизмов в ПК и ПЖ женщин с эндометриозом, о которой судили, с одной стороны, по количеству и соотношению субпопуляций иммунных клеток, а с другой, по уровню продуцируемых ими растворимых молекул. Предполагается, что сывороточные концентрации иммунорегуляторных факторов отражают системную иммунную активность, тогда как их уровни в ПЖ в большей степени связаны с локальными процессами [8]. Выявленное нами изменение ряда параметров позволило сделать вывод о наличии воспалительного процесса у женщин с эндометриозом как на локальном, так и на системном уровнях [21, 22]. Установление статистически значимого различия в содержании лейкоцитов, соотношении нейтрофилов и лимфоцитов, изменении в соотношении субпопуляций моноцитов в ПК, по-видимому, свидетельствует о воспалительном процессе у женщин с распространенной степенью эндометриоза. Изменение в количестве и соотношении субпопуляций моноцитов ассоциируется с воспалительным процессом или опухолевым ростом [24, 25]. Возможно, изменение соотношения субпопуляций этих клеток в ПК при эндометриозе связано с хроническим воспалительным процессом, а снижение количества классических моноцитов объясняется перемещением их в ткани, где они дифференцируются в макрофаги [26], которые удаляют апоптотические тела и стимулируют ангиогенез [27]. При эндометриозе в ПЖ среди моноцитов наблюдалось увеличение доли менее зрелых клеток (промежуточных CD14highCD16high и неклассических CD14lowCD16high-моноцитов) и отмечена явная тенденция к уменьшению по сравнению с контролем субпопуляции Т-лимфоцитов с фенотипом CD4+CD25+CD127low/–, характеризующихся регуляторной активностью (Т-рег). Предполагается, что Т-рег играют важную роль в патогенезе эндометриоза и с ними связано нарушение регуляции иммунного ответа [28—30]. Кроме того, выявляется тенденция к повышению содержания Т-киллерных лимфоцитов (NKT-клеток), ответственных за индукцию и поддержание хронического воспаления. В ПЖ женщин с эндометриозом наблюдалось статистически значимое увеличение уровней хемокинов IL-8, MCP-1 и MCP-1β по отношению к содержанию в контроле. Активное влияние хемокинов (IL-8) на развитие эндометриоза проявляется в привлечении нейтрофилов из ПК, активации ангиогенеза и воспаления, влиянии на процессы клеточного роста, привлечении моноцитов/макрофагов и последующей активации (MCP-1). В литературе присутствуют данные о том, что в ПЖ женщин с эндометриозом обнаружены более высокие концентрации хемокинов IL-8, MCP-1, MIP-3β независимо от стадии заболевания [31]. Результаты наших исследований, согласно данным ROC-анализа, показали высокую диагностическую значимость определения концентрации MCP-1 и MIP-1β в ПЖ женщин с эндометриозом I—II стадии, а IL-8 — III—IV стадии [21]. Статистически значимое увеличение содержания в ПЖ провоспалительного IL-6 и противовоспалительного IL-10 цитокинов выявлено у женщин с эндометриозом обеих подгрупп при сравнении с контролем. Эти данные согласуются с результатами других исследователей, которые также нашли увеличение содержания IL-6 у женщин с эндометриозом [15, 32, 33]. Одновременное повышение содержания провоспалительного IL-6 и противовоспалительного IL-10, выявленное нами, может свидетельствовать об их взаимном влиянии на клетки иммунной системы и хронизацию воспалительного процесса в брюшной полости [34]. Показано, что увеличенные уровни IL-6 в ПЖ негативно коррелировали с цитолитической активностью NK-клеток [15]. Мы выявили сильную обратную корреляцию уровня IL-6 с регуляторной субпопуляцией NK-клеток в ПЖ женщин на ранней стадии заболевания, но прямую корреляцию в группе с распространенной степенью эндометриоза. На основе результатов проведенного нами корреляционного анализа при выяснении вопроса о том, в какой степени особенности исследованного белкового состава ПЖ отражаются на субпопуляционном составе лимфоцитов в ПК, выявлено большее количество взаимосвязей (см. табл. 3). Между содержанием в ПК общего количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов с хелперной функцией, TNK-лимфоцитов и NK-клеток установлена значимая прямая связь средней силы с уровнем в ПЖ RANTES, FGF, G-GSF, TGF-β1. Сильная прямая корреляционная связь показана между содержанием в ПК цитотоксических Т-лимфоцитов с фенотипом CD3+CD8+ и уровнем в ПЖ регуляторного IL-10. Таким образом, прослеживается взаимосвязь между уровнями в ПЖ ряда факторов роста и противовоспалительного IL-10 и содержанием в ПК цитотоксических T-клеток и NK-клеток. Прямая корреляционная связь выявлена между количеством в ПК лимфоцитов с фенотипом CD200+, а также уровнем экспрессии молекулы CD200 и уровнем изоформы TGF-β1, но обратная с уровнем в ПЖ цитокинов (IL-2, IL-6, IL-8, MIP-1β, IP-10, TNF-α), концентрация которых в ПЖ увеличивается при воспалении. Взаимосвязь содержания CD200+-лимфоцитов в ПК и уровня TGF-β1 в ПЖ может объясняться формированием в брюшной полости Т-лимфоцитов с естественной регуляторной функцией с помощью CD200+-лимфоцитов через продукцию TGF-β1. Трансмембранный иммунорегуляторный гликопротеин CD200 широко представлен на клетках многих типов, а его рецептор CD200R в основном экспрессируется на миелоидных и лимфоидных клетках. Взаимодействие молекул CD200 и CD200R приводит к супрессии эффекторных иммунных клеток и подавлению воспалительного процесса, усиливая синтез цитокинов IL-10 и TGF-β, способствует формированию Th2-зависимого противовоспалительного окружения и иммунологической толерантности при трансплантации и беременности [35]. Данные о прямой корреляции содержания в ПК классических моноцитов с уровнем IL-9 и обратной — с уровнем провоспалительного IL-12р70 в ПЖ могут быть связаны с усиленной потребностью в зрелых моноцитах, которые превращаются в макрофаги на локальном уровне, обусловленной формированием эндометриоидных очагов и/или воспалительным процессом. Корреляционный анализ, проведенный для изучения взаимозависимости между количеством лимфоцитов различных субпопуляций, а также уровнями исследованных растворимых факторов, содержащихся в ПК и ПЖ женщин с эндометриозом, показал наличие статистически значимой связи средней силы между содержанием в ПЖ и ПК киллерных клеток, несущих рецепторы Т-лимфоцитов (CD3+CD56+16+ и CD56+TCRγδ+), и регуляторных клеток (Трег и TCRγδ+). Среди растворимых белковых факторов статистически значимая связь средней силы выявлена только между уровнями в ПК и ПЖ изоформы TGF-β3. Отсутствие статистически значимой корреляционной связи между другими показателями, вероятно, можно объяснить отсутствием значительных нарушений связей в цитокиновой сети, которые приводили бы к более выраженному системному воспалительному состоянию при эндометриозе. Представленные данные подтверждают вывод о том, что нарушение в содержании растворимых факторов в большей степени проявляется локально, меньше отражаясь на системном уровне. Для выяснения вопроса о том, имеются ли различия во взаимосвязи иммунных клеток и иммунорегуляторных молекул на системном уровне, проведено исследование корреляционных связей между содержанием различных субпопуляций лимфоцитов и моноцитов и уровнем растворимых факторов в ПК женщин на разных стадиях эндометриоза. В ПК женщин на ранних стадиях развития эндометриоза для субпопуляции Т-лимфоцитов с хелперной активностью (CD3+CD4+) отмечена прямая связь с уровнем IL-13 и обратная — с TGF-b3 и TNF-α; тогда как цитотоксические CD3+CD8+-лимфоциты имели сильную обратную связь с IL-5 и IL-8. При этом для содержания цитотоксической субпопуляции CD56dimCD16bright-NK-клеток отмечена обратная связь с уровнем IL-13, а количество CD56brightCD16dim-клеток с регуляторной функцией обратно коррелировало с содержанием ряда факторов роста и интерлейкинов (G-CSF, Gm-CSF, MIP-1α, MIP-1β, VEGF, IL-12, IL-15, IL-17, IL-2, IL-5, IL-6, IL-9). Сильная прямая корреляционная связь отмечена для регуляторных Т-лимфоцитов и MIP-1α, IP-10, IL-7, G-CSF, IL-1ra, IL-4. Статистически значимая связь клеток, экспрессирующих CD200, установлена только с фактором роста G-CSF. Таким образом, наблюдается разнонаправленная корреляционная связь на системном уровне между содержанием цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток и концентрацией ряда факторов роста и цитокинов. В ПК женщин с эндометриозом III—IV степени выявлена прямая связь средней силы между содержанием CD3+CD4+-лимфоцитов и уровнями факторов роста FGFb и PDGF. Субпопуляция CD56brightCD16dim-NK-клеток прямо коррелировала с уровнями Gm-CSF, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-9. Прямая корреляционная связь отмечена для клеток, экспрессирующих CD200, с большим спектром растворимых факторов (MIP-1α, G-CSF, Gm-CSF, FGF-basic, IL-1b, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-7, IL-8, IL-12, IL-17, TNF-a). Полученные данные говорят о существенных различиях взаимосвязей субпопуляционного состава лимфоцитов и измеренных растворимых белковых молекул в ПК женщин на разных стадиях развития эндометриоза. Этот вывод подтверждается результатом исследования корреляционных связей клеток, экспрессирующих антиген CD200, с уровнями цитокинов. Количество экспрессирующих CD200 лимфоцитов в ПК женщин ЭМ-1 подгруппы прямо коррелировало только с G-CSF и IFN-γ, тогда как в подгруппе ЭМ-2 наблюдалась прямая корреляционная связь с широким спектром цитокинов: хемокинов (IL-8, MIP-1a), факторов роста (IL-7, G-CSF, Gm-CSF, FGFb), интерлейкинов (IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-12(р70), IL-17, TNF-α). При изучении корреляционных связей между содержанием субпопуляции классических моноцитов и уровнем растворимых белковых молекул в ПК получены данные, которые в совокупности демонстрируют наличие взаимосвязи содержания классических моноцитов с уровнем большого спектра растворимых иммунорегуляторных молекул в ПК женщин контрольной группы, меньшего у пациенток с III—IV стадией эндометриоза, и отсутствие подобной связи в ПК пациенток с I—II стадией эндометриоза. По-видимому, на ранних стадиях развития эндометриоза происходит существенное нарушение корреляционных связей между моноцитами и растворимыми факторами на системном уровне. Отсутствие связей уровней исследованных клеток и растворимых факторов в ПК пациенток с ранней стадией эндометриоза может указывать на дисфункцию врожденного звена иммунной системы, способствующую развитию гетеротопий, в то время как наличие связей классических моноцитов с уровнем факторов роста у пациенток с распространенным процессом — на хронизацию процесса и ее последствия. В результате проведенного исследования взаимосвязей между содержанием субпопуляций клеток врожденного иммунитета и уровнем цитокинов в периферической крови и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом выявлены признаки наличия воспалительного процесса. Изменения в соотношении регуляторных и цитотоксических субпопуляций клеток и белкового профиля растворимых молекул в большей степени проявляется на локальном уровне, чем на системном, что подтверждается наличием связей субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с концентрацией цитокинов в перитонеальной жидкости. На системном уровне у женщин с разной степенью распространенности эндометриоза связь между содержанием цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток и концентрацией ряда факторов роста и цитокинов является существенной и разнонаправленной. Кроме того, на ранних стадиях развития эндометриоза на системном уровне происходит существенное изменение корреляционных связей между содержанием моноцитов и растворимых факторов периферической крови, приводящее в дальнейшем к хронизации воспалительного процесса. Участие авторов: Концепция и дизайн исследования — Кречетова Л.В., Адамян Л.В. Сбор и обработка материала — Короткова Т.Д., Инвияева Е.В. Статистическая обработка — Кречетова Л.В. Написание текста — Кречетова Л.В., Инвияева Е.В. Редактирование — Ванько Л.В., Адамян Л.В. Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания 2021 8-А21. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Литература / References: - Bazot M, Daraï E. Diagnosis of deep endometriosis: clinical examination, ultrasonography, magnetic resonance imaging, and other techniques. Fertility and Sterility. 2017;108(6):886-894. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.10.026 - Vodolazkaia A, El-Aalamat Y, Popovic D, Mihalyi A, Bossuyt X, Kyama CM, Fassbender A, Bokor A, Schols D, Huskens D, Meuleman C, Peeraer K, Tomassetti C, Gevaert O, Waelkens E, Kasran A, De Moor B, D’Hooghe TM. Evaluation of a panel of 28 biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Human Reproduction. 2012;27(9):2698-2711. https://doi.org/10.1093/humrep/des234 - Rizner TL. Noninvasive biomarkers of endometriosis: myth or reality? Expert Review of Molecular Diagnostics. 2014;14(3):365-385. https://doi.org/10.1586/14737159.2014.899905 - May KE, Conduit-Hulbert SA, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM. Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review. Human Reproduction Update. 2010;16(6):651-674. https://doi.org/10.1093/humupd/dmq009 - Nisenblat V, Bossuyt PM, Shaikh R, Farquhar C, Jordan V, Scheffers CS, Mol BW, Johnson N, Hull ML. Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016;2016(5):CD012179. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012179 - O DF, Fassbender A, Van Bree R, Laenen A, Peterse DP, Vanhie A, Waelkens E, D’Hooghe TM. Technical Verification and Assessment of Independent Validation of Biomarker Models for Endometriosis. BioMed Research International. 2019;2019:3673060. https://doi.org/10.1155/2019/3673060 - Burney RO, Giudice LC. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertility and Sterility. 2012;98(3):511-519. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.06.029 - Laganà AS, Garzon S, Götte M, Viganò P, Franchi M, Ghezzi F, Martin DC. The Pathogenesis of Endometriosis: Molecular and Cell Biology Insights. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(22):5615. https://doi.org/10.3390/ijms20225615 - Swann JB, Smyth MJ. Immune surveillance of tumors. Journal of Clinical Investigation. 2007;117(5):1137-1146. https://doi.org/10.1172/jci31405 - Ahn SH, Monsanto SP, Miller C, Singh SS, Thomas R, Tayade C. Pathophysiology and Immune Dysfunction in Endometriosis. BioMed Research International. 2015;2015:1-12. https://doi.org/10.1155/2015/795976 - Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В., Назаров С.Б. Иммунные механизмы развития генитального эндометриоза. Иваново. 2007. - Ярмолинская М.И. Цитокиновый профиль перитонеальной жидкости и периферической крови больных с наружным генитальным эндометриозом. Журнал акушерства и женских болезней. 2008;57(вып. 3):30-34. - Jeung I, Cheon K, Kim MR. Decreased cytotoxicity of peripheral and peritoneal natural killer cell in endometriosis. BioMed Research International. 2016;2916070. https://doi.org/10.1155/2016/2916070 - Xu H, Zhao J, Lu J, Sun X. Ovarian endometrioma infiltrating neutrophils orchestrate immunosuppressive microenvironment. Journal of Ovarian Research. 2020;13(1):44. https://doi.org/10.1186/s13048-020-00642-7 - Kang YJ, Jeung IC, Park A, Park YJ, Jung H, Kim TD, Lee HG, Choi I, Yoon SR. An increased level of IL-6 suppresses NK cell activity in peritoneal fluid of patients with endometriosis via regulation of SHP-2 expression. Human Reproduction. 2014;29(10):2176-2189. https://doi.org/10.1093/humrep/deu172 - Herington JL, Bruner-Tran KL, Lucas JA, Osteen KG. Immune interactions in endometriosis. Expert Review of Clinical Immunology. 2011;7(5):611-626. https://doi.org/10.1586/eci.11.53 - Lee YH, Tan CW, Venkatratnam A, Tan CS, Cui L, Loh SF, Griffith L, Tannenbaum SR, Chan JK. Dysregulated Sphingolipid Metabolism in Endometriosis. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2014;99(10):1913-1921. https://doi.org/10.1210/jc.2014-1340 - Lee YH, Cui L, Fang J, Chern BS, Tan HH, Chan JK. Limited value of pro-inflammatory oxylipins and cytokines as circulating biomarkers in endometriosis — A targeted ‘omics study. Scientific Reports. 2016;6:26117. https://doi.org/10.1038/srep26117 - Schmitz ML, Weber A, Roxlau T, Gaestel M, Kracht M. Signal integration, crosstalk mechanisms and networks in the function of inflammatory cytokines. Biochimica et Biophysica Acta. 2011;1813:2165-2175. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2011.06.019 - Pinheiro MB, Martins-Filho OA, Mota AP, Alpoim PN, Godoi LC, Silveira AC, Teixeira-Carvalho A, Gomes KB, Dusse LM. Severe preeclampsia goes along with a cytokine network disturbance towards a systemic inflammatory state. Cytokine. 2013;62:165-173. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2013.02.027 - Вторушина В.В., Короткова Т.Д., Кречетова Л.В., Инвияева Е.В., Ванько Л.В., Адамян Л.В., Сухих Г.Т. Растворимые иммунорегуляторные молекулы в периферической крови и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2021;6:85-94. https://doi.org/10.18565/aig.2021.6.85-94 - Инвияева Е.В., Короткова Т.Д., Вторушина В.В., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Адамян Л.В. Эффекторные и регуляторные субпопуляции клеток врожденного иммунитета в периферической крови и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2021;6:96-104. https://doi.org/10.18565/aig.2021.6.96104 - Короткова Т.Д., Кречетова Л.В., Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Ванько Л.В., Адамян Л.В. Фенотипическая характеристика субпопуляций клеток врожденного иммунитета в периферической крови женщин с эндометриозом до и после хирургического лечения. Акушерство и гинекология. 2021;10:93-102. https://doi.org/10.18565/aig.2021.10.93-102 - Prat M, Le Naour A, Coulson K, Lemée F, Leray H, Jacquemin G, Rahabi MC, Lemaitre L, Authier H, Ferron G, Barret JM, Martinez A, Ayyoub M, Delord JP, Gladieff L, Tabah-Fisch I, Prost JF, Couderc B, Coste A. Circulating CD14high CD16low intermediate blood monocytes as a biomarker of ascites immune status and ovarian cancer progression. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2020; 8(1):e000472. https://doi.org/10.1136/jitc-2019-000472 - Калашникова А.А., Ворошилова Т.М., Чиненова Л.В., Давыдова Н.И., Калинина Н.М. Субпопуляции моноцитов у здоровых лиц и у пациентов с сепсисом. Медицинская иммунология. 2018;20(6):815-824. https://doi.org/10.15789/1563-10625-2018-6-815-824 - Ginhoux F, Jung S. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis. Nature Reviews Immunology. 2014; 4:39-404. https://doi.org/10.1038/nri3671 - Geissmann F, Manz MG, Jung S, Sieweke MH, Merad M, Ley K. Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells. Science. 2010;327:656-661. https://doi.org/10.1126/science.1178331 - Olkowska-Truchanowicz J, Bocian K, Maksym RB, Białoszewska A, Włodarczyk D, Baranowski W, Ząbek J, Korczak-Kowalska G, Malejczyk J. CD4+ CD25+ FOXP3+ regulatory T cells in peripheral blood and peritoneal fluid of patients with endometriosis. Human Reproduction. 2013;28(1):119-124. https://doi.org/10.1093/humrep/des346 - Berbic M, Fraser IS. Regulatory T cells and other leukocytes in the pathogenesis of endometriosis. Journal of Reproductive Immunology. 2011;88(2):149-155. https://doi.org/10.1016/j.jri.2010.11.004 - Hanada T, Tsuji S, Nakayama M, Wakinoue S, Kasahara K, Kimura F, Mori T, Ogasawara K, Murakami T. Suppressive regulatory T cells and latent transforming growth factor-β-expressing macrophages are altered in the peritoneal fluid of patients with endometriosis. Reproductive Biology and Endocrinology. 2018;16:9. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0325-2 - Borrelli GM, Kaufmann AM, Abrão MS, Mechsner S. Addition of MCP-1 and MIP-3β to the IL-8 appraisal in peritoneal fluid enhances the probability of identifying women with endometriosis. Journal of Reproductive Immunology. 2015;109:66-73. https://doi.org/10.1016/j.jri.2015.01.003 - Li S, Fu X, Wu T, Yang L, Hu C, Wu R. Role of Interleukin-6 and Its Receptor in Endometriosis. Medical Science Monitor. 2017;23: 3801-3807. https://doi.org/10.12659/MSM.905226 - Llarena NC, Richards EG, Priyadarshini A, Fletcher D, Bonfield T, Flyckt RL. Characterizing the endometrial fluid cytokine profile in women with endometriosis. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2020;37(12):2999-3006. https://doi.org/10.1007/s10815-020-01989-y - Zhou WJ, Yang HL, Shao J, Mei J, Chang KK, Zhu R, Li MQ. Anti-inflammatory cytokines in endometriosis. Cellular and Molecular Life Sciences. 2019;76(11):2111-2132. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03056-x - Арефьева А.С., Бабаян А.А., Степанова Е.О., Донцова Т.В., Павлович С.В., Кречетова Л.В., Николаева М.А. Роль CD200/CD200R взаимодействия в формировании иммунологической толерантности при трансплантации и беременности. Медицинская иммунология. 2018;20(6):33-40. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2018-6-807-814 Подтверждение e-mail На [email protected] отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте. Подтверждение e-mail Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.