Endometriose, aktuelle medikamentöse Therapieempfehlungen mit Schwerpunkt auf der hormonellen Therapie mit Gestagenen

GynäkologischeEndokrinologie J.Gynäkol.Endokrinol.CH2020·23:156–159 https://doi.org/10.1007/s41975-020-00168-7 Onlinepubliziert:4.November2020 ©Der/dieAutor(en)2020 DanielaChemogo-Gbellu KlinikfürFrauenheilkundeundGeburtshilfe,Abte ilungEndokrinologieund Reproduktionsmedizin, GoetheUniversität,Frankfurt,Deutschland Endometriose,aktuelle medikamentöse Therapieempfehlungenmit Schwerpunktaufder hormonellenTherapiemit Gestagenen DasLeitsymptomderEndometriose,der Unterleibsschmerz, kann zu gravieren- den Einschränkungen der Lebensquali- tät der betroffenen Frauen führen. Der wirtschaftlicheAspektderEndometriose durch Ausfall der Arbeitskraft und me- dizinische Interventionen ist beachtlich, die sozioökonomischen jährlichen Kos- tenprobetroffeneFrauliegeninDeutsch- land bei ca. 9579€, in der Schweiz bei ca. 9630€, bei Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren [4]. Die Diagnostik der Endometrio- se sollte die genaue Anamnese der Beschwerden (Dysmenorrhö, prämen- struelle Schmerzen, Dyschezie, Dysurie, Hämaturie, Hämatochezie) umfassen ebenso wie die bimanuelle vaginale Un- tersuchung,die Spekulumeinstellungim Zweifel mit geteiltenSpekula, um Herde im hinteren Scheidengewölbe nicht zu übersehen. Die vaginale Sonographie zur Erfassung von Endometriomen ist notwendig. In manchen Fällen kann eine MRT-Untersuchung bei Verdacht auf Adenomyosis uteri durchgeführt werden. Die Sicherung der Diagnose kann einzig durch diagnostische Laparosko- pieundhistologischeSicherungerfolgen. Allerdings kann eine empirische Thera- piebeihinreichenderSymptomatikauch ohne operative Diagnostik sinnvoll sein [1]. Neben der operativen Therapie, die in der Entfernung von Läsionen des Peritoneums sowie Exstirpation von Endometriomen des Ovars und tief in- filtrierender Endometrioseherde besteht ( .Abb.1), stehenverschiedene medika- mentöse Therapien zur Verfügung. Bei bestehendem Kinderwunsch ist entsprechend dem Ausprägungsgrad der Endometriose, der Belastung der Patientin und der Lokalisation der En- dometrioseläsionen abzuwägen, ob dem Paarangeraten werden kann, eineSpon- tanschwangerschaft anzustreben. Eine gründliche Fertilitätsdiagnostik beider Partner sollte selbstverständlich sein, mit Abklärung des tubaren Faktors, dem Nachweis ovulatorischer Zyklen und der andrologischen Fertilität durch mindestens ein Spermiogramm. The- rapeutisch kommen bei Dysmenorrhö oder zyklusunabhängigen Schmerzen hier Analgetika infrage. DasKinderwunschpaarmussgutauf- geklärt werden, insbesondere wenn das RisikoeinerovariellenEndometriosebe- steht oder Endometriome bereits gesi- chert wurden. Aufklärungsinhalt ist das erhöhte Risiko dersukzessivenDestruk- tion funktionellen Ovargewebes durch Endometriome mit Reduktion der ova- riellen Reserve und ggf. folgenden ope- rativen Therapien mit weiterem Verlust von Ovargewebe. Auch kann trotz ge- sicherter Tubendurchgängigkeit ein tu- barer Funktionsverlust die Fertilität ein- schränken bei ansonsten unauffälligen Parametern. Den Paaren sollten groß- zügig Maßnahmen der assistierten Re- produktionempfohlenwerden,wennei- ne Spontanschwangerschaft nicht zügig eintreten sollte. Der der Kinderwunschpraxis zuge- wiesenenPatientinmitoperativgesicher- terundsaniertertieferinfiltrierenderEn- dometriose (TIE) oder Endometriomen sollte nach guter Aufklärung über die Fertilitätseinschränkung durch die fort- schreitende Endometriose eine hormo- nelleTherapieempfohlenwerdenzurRe- zidivprophylaxebiszurUmsetzungeiner assistiertenreproduktionsmedizinischen Therapie (ART) ebenso wie in Behand- lungspausen. Sollte bei derPatientin kein aktueller, abereinprospektiverKinderwunsch be- stehen, ist neben der Verbesserung der Lebensqualität der Patientin der Erhalt der Fertilität wichtigstes Ziel und da- mit eine hormonelle Therapie mit guter Verträglichkeit auchauflängere Sichtzu empfehlen. Hier können bevorzugt rei- ne Gestagenpräparate oder kombinierte OCzurAnwendungkommen.AlsGesta- genpräparatistinDeutschlandDienogest 2mg für dieseIndikation zugelassen.Im „offlabeluse“kannjedochjedesGestagen gewählt werden, allein oder in Kombi- nation als OC, welches ggf. erwünschte Partialwirkungen aufweist (z.B. antian- 156 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz4·2020 drogene Wirkung zur Therapie bei Se- borrhö und/oder Hirsutismus). BeiabgeschlossenerFamilienplanung steht die gesamte Bandbreite der medi- kamentösen und operativen Therapien zur Wahl, hier sollte Berücksichtigung finden: der Wunsch nach sicherer Ver- hütung, die Verträglichkeit der Medika- tion, die Ausprägung der Endometriose sowiedasindividuelleRisikoderPatien- tin(Übergewicht,Nikotinkonsum,Alter, Thrombophilie). DiebewährtenmedikamentösenThe- rapien der Endometriose umfassen hor- monelle und analgetische Therapeutika. Zur hormonellen Therapie geeignet sind nach Empfehlung der geltenden Leitlinie der European Society of Hu- m a nR e p r o d u c t i o na n dE m b r y o l o g y (ESHRE) aus dem Jahr 2013 (zuletzt bearbeitet vor fünf Jahren, aktuell unter Überarbeitung) 4 hormonelle Kontrazeptiva (zyklisch oderimLangzyklus), 4 Gestagene (oral oder in Form eines intrauterinen Pessars), 4 Antigestagene und Gonadotro- pin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRH-Agonisten) und 4 Aromataseinhibitoren [1]. Gestagene wirken durch eine direkte Hemmung der Endometriumprolifera- tion, transformatorisch und antiinflam- matorisch. GnRH-Analoga, welche lange als Standardtherapie bei Endometriose- patientinnen eingesetzt wurden, sind zwar sehr effektiv in ihrer Wirksamkeit, supprimieren jedoch die Östradiolspie- gel auf postmenopausales Niveau mit SymptomeneinesÖstrogenmangels.Va- somotorischeBeschwerden,Trockenheit derScheidemitDyspareunie,Libidover- lust und Verlust von Knochensubstanz mit dem Risiko der Osteoporose er- fordern die ergänzende „Add-back- Therapie“ (niedrig dosierte Östrogen- gabe) insbesondere bei Anwendungen über 6 Monate. Die Therapie mit Analgetika ist rein symptomatisch ohne einen Effekt auf die Endometriose und deren Proliferati- on. Der Einsatz ist gerechtfertigt, wenn andere Behandlungsoptionen nicht ge- Zusammenfassung · Résumé J.Gynäkol.Endokrinol.CH2020·23:156–159 https://doi.org/10.1007/s41975-020-00168-7 ©Der/dieAutor(en)2020 D.Chemogo-Gbellu Endometriose,aktuellemedikamentöseTherapieempfehlungen mitSchwerpunktaufderhormonellenTherapiemitGestagenen Zusammenfassung UnterEndometriose versteht mandas AuftretenvonendometrialenZellenund ZellverbändenaußerhalbdesCavumuteri, welchedemhormonellenZyklusunterliegen undzurezidivierendenBeschwerdenführen können.DieInzidenzwirdjenachQuelle mit2–15%derFrauen imreproduktions- fähigenAlterangegeben.Schmerzenund Fertilitätseinschränkungsinddieführenden Symptome.UnterKinderwunschpatientinnen liegtdieInzidenzbei20–48%. Schlüsselwörter Schmerz·Kinderwunsch·OvarielleReserve· Endometriome · Rezidiv· Synthetische Gestagene Endométriose,recommandationsactuellesconcernantla pharmacothérapieetplusparticulièrementletraitement hormonalprogestatif Résumé L’endométrioseestl’apparitiondecellules endométrialesetdetissuendométrialhorsde lacavitéutérine,quisontsoumisesaucycle hormonaletpeuventcauserdessymptômes récidivants.Selonlessourcesconsultées, l’incidenceestévaluéeà2–15%desfemmes enâgedeprocréer.Ladouleuretunefertilité restreinte sontlesprincipauxsymptômes. L’incidencechezlespatientesdansledomaine delaprocréationmédicalementassistéese situeentre20et48%. Motsclés Douleur·Désird’enfant·Réserveovarienne· Endométriomes· Récidive·Progestatifs synthétiques wünscht, nicht verträglich oder nicht effektiv sind. AktuellistdiealleinigeGabevonGes- tagenennochvorderGabeeineskombi- nierten oralen Kontrazeptivums im „off label use“ bei entsprechender Verträg- lichkeitdiehormonelleTherapiederers- ten Wahl. Nebendero.g.WirkungvonGestage- nenaufWachstumundProliferation en- dometrialer Zellen wird ein weiterer Ef- fekt synthetischer Gestagene diskutiert: Esscheint,dasseineResistenzvonEn- dometriosezellenaufdasnatürlichePro- gesteron bedeutsam für die Entstehung der Endometriose ist, wobei der genaue Mechanismus weiterer Klärung bedarf: Studienkonntenzeigen,dassinEndome- trioseläsionen der physiologische Effekt von Progesteron auf Östrogen, der über Enzyminduktion die Umwandlung von Östradiol in Östron bewirkt, ausbleibt [2]. Östradiolalsbiologischstark wirken- des Östrogen wird nicht in das deutlich weniger wirksame Östron umgewan- delt [2]. Das Hormonungleichgewicht aus Östrogendominanz und niedrigen Progesteronwerten in den Endome- trioseläsionen begünstig in der Folge Entzündungen und Schmerzen. AuchdieDichteanProgesteronrezep- toren,diedieWirkungamEndometrium vermittelnundimnatürlichenZyklusty- pischenSchwankungenunterliegen,istin endometriotischem Gewebe verändert. Der Progesteronrezeptor (PR-B), derdie Progesteronwirkung aufdas Endometri- um vermittelt, ist völlig abwesend, die Anzahl der Isoform des Progesteronre- zeptors (PR-A), der antagonisierend auf Rezeptor PR-B wirkt, ist erniedrigt [3]. Synthetische Gestagene scheinen ei- ne günstigere Affinität zu den Progeste- ronrezeptorenzuhabenundkönnenda- durch die antiöstrogene Wirkung über die oben beschriebene Enzymindukti- on ausüben.SynthetischeGestagene,die theoretisch zur Verfügung stehen, sind Chlormadinon, Cyproteron, Dienogest, JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz4·2020 157 GynäkologischeEndokrinologie Abb.1 9Endome- triomdesOvars. NachEröffnungent- leertsichdertypi- schebräunlicheIn- halt,derimDeut- schenSprachge- brauchzudemBe- griff„Schokoladen- zyste“führte.Zur Verfügunggestellt vonDr.M.Tamasbi Rad,Frauenklinik derGoethe-Univer- sitätFrankfurt Desogestrel, Drospirenon, Dydrogeste- ron, Etonogestrel, Gestoden, Levonor- gestrel, Medrogeston, Medroxyprogeste- ron, Megestrol, Nomegestrol, Norethis- teron, Norgestimat, Norelgestromin, Ti- bolon und Trimegeston. Welche der synthetischen Gestagene sollten nun bevorzugt zur Anwendung kommen? Dies hängt unter Umständen auch von der Art und Lokalisation der Endometriose ab: Östrogen- und Progesteronrezepto- ren der rektovaginalen Endometriose unterscheiden sich deutlich von jenen derperitonealenEndometrioseherde[ 5]. In einer aktuellen Studie wurde die Effizienz eines etonogestrelhaltigen Im- plantats bei symptomatischen Patien- tinnen mitrektovaginalerEndometriose untersucht[6].Eingeschlossenindieo.g. Studie wurden 43 Frauen mit sonogra- phisch nachgewiesener rektovaginaler Endometriose. Nach jeweils 6, 12 und 2 4M o n a t e nw u r d e nm i t h i l f ed e rv i s u - ellen analogen Schmerzskala sowie dem Endometriosis Health Profile (EHP-30) und einer vergleichenden computer- gesteuerten Bildgebung die subjektive Schmerzbelastung, die allgemeine Le- bensqualität und die Ausdehnung der Endometrioseherde evaluiert. Unter der Behandlung zeigte sich eine rasche Reduktion der chronischen Schmerzintensität („non-menstrual pel- vic pain“), der Dysmenorrhö, der Dys- pareunie und der Dyschezie. Nach6Monatenzeigtesichinallener- fasstenDomänenderEHP-30ScaleinBe- zug auf die Lebensqualität im Vergleich zu den Ausgangswerten eine Verbesse- rung.ImFolgendenprofitiertenlediglich Patientinnen mit hohem Schmerzscore (12undmehraufdervisuellenSchmerz- skala)vonweiterenVerbesserungenhin- sichtlich der Schmerzempfindung. Das Volumen der rektovaginalen En- dometrioseherde war nach 6 Monaten signifikant verringert, eine weitere Vo- lumenreduktion konnte nach 12 und 24 Monaten beobachtet werden. Dies alles bei guter Verträglichkeit des Im- plantats [6]. Mit der Fragestellung, ob Dienogest diebesteMedikationinderTherapieova- rieller Endometriose (Endometriome) sei, wurden die Ergebnisse einer Case- control-Multicenterstudie vorgestellt. 81 Patientinnen mit ovarieller En- dometriose (Endometriomen) erhielten entweder Dienogest 2mg (DNG) tgl. oder zyklisch ein orales kombiniertes Hormonpräparat mit 2mg Dienogest und 30μg Ethinylöstradiol (EE+DNG). Ziel der Studie war die Erfassung des ErfolgsbeiderGrößenreduktionderEn- dometriome. Ebenfalls erfragt wurden bei symptomatischen Patientinnen die AuswirkungenderMedikationenaufdas Schmerzempfindenmittels der visuellen analogen Schmerzskala. In beiden Gruppen zeigte sich eine signifikanteReduktionderSchmerzemp- findungohnestatistischrelevanteUnter- schiede. HinsichtlichdesVolumensderEndo- metriome zeigte sich jedoch nur in der DNG-Gruppe eine signifikante Größen- reduktion [7]. Die Monotherapie mit DNG 2mg täglich sollte hinsichtlich des Erhalts funktionellen Ovargewebes und damit auch des Erhalts der Fertilität gerade der Frau mit prospektivem Kinder- wunsch empfohlen werden. Eine gute Aufklärung über die Wirkweise und den günstigen Effekt auf die Fertili- tät kann die Compliance erhöhen und AbbrüchenaufgrundvonNebenwirkun- g e nw i ev a g i n a l e nB l u t u n g e n( S p o t t i n g und Durchbruchblutung), Kopfschmer- zen, Gewichtszunahme, Depressionen, Libidoverlust, Akne, Alopezie, Schlaf- störungenundvaginalerTrockenheit[ 8] entgegenwirken. Im Rahmen der diesjährigen ESHRE 2020 wurde die folgende Studie mit der Fragestellung „Reduziert die post- operative Gabe von Norethisteronacetat (NETA) das Rezidivrisiko der Endome- triose?“ vorgestellt. Eingeschlossen in die Studie, die 2014 initiiert wurde und über 5 Jahre lief, waren 437 Frauen, bei deneneineTIEzuvoroperativtherapiert worden war. Die Studienteilnehmerin- nen erhielten entweder eine hormonelle Dauertherapie mit Norethisteronace- tat (NETA), unmittelbar postoperativ begonnen, oder keine Medikation. In halbjährlichen Intervallen erfolgten eine vaginalsonographische Untersuchung undeineErfassungderSchmerzsympto- matik.ImErgebnisderStudiezeigtesich, dass die dauerhafte Gabe von NETA im Vergleich zu keiner hormonellen The- rapie sowohl das Rezidivrisiko als auch dieendometrioseassoziiertenSymptome signifikant reduziert [9]. FazitfürdiePraxis NachSicherungderDiagnoseistdie TherapieempfehlungunterBerücksich- tigungderLebenssituationsowieder AkzeptanzderPatientinzuwählen. MitsynthetischenGestagenenbesteht dieMöglichkeit,nahezujederbetroffe- nenPatientinjenachaktuellemBedarf angepasstanihreLebenssituationeine gutwirksamemedikamentöseThe- rapieanzubietenmitimVergleichzu GnRH-AnalogageringeremNebenwir- kungsprofil.MitderWahldesjeweiligen Gestagenskannzudemeingünstiger EffektaufdieGrößederLäsionunddas RezidivrisikonachoperativerSanierung jenachAusbreitungundLokalisation derEndometrioseerreichtwerden. 158 JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz4·2020 Korrespondenzadresse DanielaChemogo-Gbellu KlinikfürFrauenheilkunde undGeburtshilfe,Abteilung Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, GoetheUniversität Theodor-Stern-Kai 7, 60590Frankfurt,Deutschland Daniela.Chemogo-Gbellu@ kgu.de Funding. OpenAccessfundingenabledandorgani- zedbyProjektDEAL. EinhaltungethischerRichtlinien Interessenkonflikt. D.Chemogo-Gbellugibtan,dass keinInteressenkonfliktbesteht. FürdiesenBeitragwurdenvonderAutorinkeine StudienanMenschenoderTierendurchgeführt. FürdieaufgeführtenStudiengeltendiejeweilsdort angegebenenethischenRichtlinien. OpenAccess. DieserArtikelwirdunterderCreative CommonsNamensnennung4.0InternationalLizenz veröffentlicht,welchedieNutzung,Vervielfältigung, Bearbeitung,VerbreitungundWiedergabeinjegli- chemMediumundFormaterlaubt,sofernSieden/die ursprünglichenAutor(en)unddieQuelleordnungsge- mäßnennen,einenLinkzurCreativeCommonsLizenz beifügenundangeben,obÄnderungenvorgenom- menwurden. DieindiesemArtikelenthaltenenBilderundsonstiges Drittmaterialunterliegenebenfallsdergenannten CreativeCommonsLizenz,sofernsichausderAbbil- dungslegendenichtsanderesergibt.Soferndasbe- treffendeMaterialnichtunterdergenanntenCreative CommonsLizenzstehtunddiebetreffendeHandlung nichtnachgesetzlichenVorschriftenerlaubtist,istfür dieobenaufgeführtenWeiterverwendungendesMa- terialsdieEinwilligungdesjeweiligenRechteinhabers einzuholen. WeitereDetailszurLizenzentnehmenSiebitteder Lizenzinformationauf http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/deed.de. Literatur 1. Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C, Calhaz- Jorge C, D’Hooghe T, De Bie B, Heikinheimo O, HorneAW,KieselL,NapA,PrenticeA,SaridoganE, Soriano D, Nelen W (2014) ESHRE guideline: managementofwomenwithendometriosis.Hum Reprod 29(3):400–412.https://doi.org/10.1093/ humrep/det457 2. Bulun SE (2009) Endometriosis. N Engl J Med 360(3):268–279.https://doi.org/10.1056/ NEJMra0804690 3. Marquardt RM, Kim TH, Shin JH, Jeong JW (2019)Progesteroneandestrogensignalinginthe endometrium:WhatgoeswronginEndometriosis? IntJMolSci20(15):3822. https://doi.org/10.3390/ ijms20153822 4. SimoensS,HummelshojL,DunselmanG,BrandesI, Dirksen C, D’Hooghe T, EndoCost Consortium (2011) Endometriosis cost assessment (the EndoCoststudy):acost-of-illnessstudyprotocol. GynecolObstetInvest71(3):170–176. https://doi. org/10.1159/000316055 5. 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(Session05:Endometriosisanduterinedisorders. Newclinicalinsights.Selectedoralcommunicati- ons.Presentationnumber:O-022) HinweisdesVerlags. DerVerlagbleibtinHinblick aufgeografischeZuordnungenundGebietsbezeich- nungeninveröffentlichtenKartenundInstituts- adressenneutral. Lesetipp Schmerz–eineHerausforde- rung Ein Ratgeber für Betroffene und Angehörige 3.,vollst.akt.u.erw.Aufl.2020, XVII, 204S.52Abb. 4 UmfangreicheInformationenvon führendenSchmerzexperten:aktuell, neutralundwissenschaftlichfundiert 4 EmpfohlenvonderDeutschen Schmerzgesellschafte.V.,der DeutschenGesellschaftfür PsychologischeSchmerztherapieund- forschungsowiederDeutschen Migräne-undKopfschmerzgesellschaft BeimehralsderHälfteallerMenschenmit chronischemSchmerzdauertesmehrals 2 Jahre, bis sie eine wirksameSchmerz- behandlung erhalten. Dieses Buch hilft Betroffenen, sichgezielterprofessionelle Unterstützungzu suchen.Knapp 60füh- rende Schmerzexpertenhabenmitüber 77Beiträgendaranmitgewirkt.Betroffe- ne und Angehörige erfahren mehrüber die körperlichen,psychischenund sozia- len Zusammenhänge von Schmerz, um die Behandlungmotiviertund eigenver- antwortlichmitzugestalten.So versteht der Betroffene die bio-psycho-sozialen Zusammenhängevon SchmerzausSicht der aktuellenSchmerzmedizinund-psy- chologie.Die3.Auflagewurde komplett aktualisiertundumfassenderweitert,u.a. um die Themen „Schmerz und Sexuali- tät“,„WachstumsschmerzenbeiKindern“, „Endometriose“und„Gelenkschmerz“,„Na- turheilkundebeiSchmerz“undwasbeider Einnahmevon Schmerzmittelnwährend derSchwangerschaft,Stillzeit,aufReisen undbeimSportzubeachtenist. JournalfürGynäkologischeEndokrinologie/Schweiz4·2020 159