Dienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose

J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2007; 10 (1) 0 Offizielles Organ der Österreichischen IVF-Gesellschaft Offizielles Organ der Österreichischen Menopause-Gesellschaft Indexed in EMBASE/Scopus/Excerpta Medica www.kup.at/gynaekologie Homepage: www.kup.at/gynaekologie Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Member of the Dienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose Ebert AD, Vitezica I, von Kleinsorgen C, Wilson T, Halis G Mechsner S, Magalov IS, Younis M, Makarenko TA Journal für Gynäkologische Endokrinologie 2011; 5 (2) (Ausgabe für Österreich), 7-12 Journal für Gynäkologische Endokrinologie 2011; 5 (2) (Ausgabe für Schweiz), 6-11 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2) 7 Kurzfassung: Schon seit Jahren sind Gestage- ne in der Therapie der Endometriose etabliert. Dienogest (DNG), als „neues Gestagen“ der 19- Nortestosteron-Gruppe propagiert, nimmt eine Sonderstellung ein. DNG zeigt eine relativ starke antiandrogene Wirkung sowie auch eine güns- tige Pharmakokinetik. Bereits kurz nach seiner Entwicklung (1979) wurde es aufgrund seiner starken Wirkung am Endometrium als effektive endokrine Therapieoption bei Endometriose un- tersucht. Mehrere Studien mit etablierten GnRH- Analoga zeigten einen vergleichbaren Effekt von DNG auf den Endpunkt Schmerz mit deutlich geringeren Nebenwirkungen. DNG ist seit 2009 als Visanne® in der Dosierung 2 mg/d auf dem Markt und als Therapie bei Endometriose zuge- lassen. Diese neue Therapieoption ist ein wei- terer wichtiger Schritt in Richtung der Endo- metriosetherapieoptimierung. Die stadiengerechte endokrine Endometriosetherapie wurde nach den GnRH-Analoga, den vorhandenen Gestagenen, den kombinierten oralen Kontrazeptiva nun durch ein weiteres effektives Präparat – DNG – berei- chert. Obwohl Dienogest nach Studienlage eine effektive Langzeittherapie mit guter Lebens- qualität bietet, wird auch dieses interessante Präparat noch nicht das Ende unserer Bemü- hungen darstellen können, innovative Ansätze für die kausale Therapie der Endometriose zu suchen und zu finden. Schlüsselwörter: Endometriose, Dienogest, Gestagene, Progestine, GnRH-Analoga Abstract: Dienogest (DNG) as a therapeutic approach in endometriosis. A review of re- cent clinical studies. Since years gestagenes are established as a therapy option in the treat- ment of endometriosis. Dienogest, propagated as a “new gestagen” from the 19-nortestosteron family, has some special characteristics. DNG has also interesting antiandrogenic effects and a favourable pharmacokinetic. Soon after its dis- covery in 1979, Dienogest was considered an effective endocrinological therapeutic option because of its strong effects on the human endo- metrium. Several DNG-studies with established GnRH-analoges did show a comparable efficacy on the study end-point “pain” but less side ef- fects. DNG was introduced to the European market in 2009 as Visanne © with 2 mg/d. To- gether with GnRH analoga, the available gesta- genes and the combined oral contraceptives, Dienogest is an additional effective substance for the endocrinological treatment of the chronic disease endometriosis. Despite DNG seems to offer an effective long-term therapy option for patients with acceptable quality of life, we should keep in mind that DNG is not the end of our efforts to discover innovative approaches in cause and treatment of endometriosis. J Gynäkol Endokrinol 2011; 21 (2): 7–12. Key words: Endometriosis, Dienogest, Gesta- gens, Progestins, GnRH analogon Dienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose Übersicht zur aktuellen Studienlage I. Vitezica 1, C. von Kleinsorgen 1, T. Wilson1, G. Halis 2, S. Mechsner 3, I. S. Magalov 1,4, M. Younis1,5, T. A. Makarenko6, A. D. Ebert 1,4 ■■■■■Einleitung In den späten 70er und 80er Jahren des vergangenen Jahrhun- derts wurden die noch heute effektiven chirurgischen Thera- pieoptionen der Endometriose entwickelt. Seinerzeit wurde Danazol weltweit als endokrine Therapie der Wahl etabliert [1– 4]. Allerdings führten die zahlreichen androgenen Nebenwir- kungen der 17α-Ethinyltestosteron-Derivate in den folgenden Jahren zu einer verstärkten Suche nach Alternativen und somit zu erfolgsversprechendem Einsatz von Gestagenen [5], von GnRh-Analoga [6–8] und den Gestrinonen [9]. Es wurde schnell erkannt, dass Gestagene unterschiedliche phar- makologische Eigenschaften haben, da sie sich als Derivate des Progesterons, des 17-Hydroxyprogesterons oder des Testoste- rons ableiten lassen [10, 11]. Gestagene können nicht nur an den Progesteronrezeptor (PR), sondern auch an andere Steroid- rezeptoren (SR) wie den Androgenrezeptor (AR), den Östro- genrezeptor (ER), den Glukokortikoidrezeptor (GR) und den Aus der 1Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin, Deutsches Endometriosezentrum Berlin (DEZB) Stufe III, Vivantes Humboldt-Klinikum, 2Praxis für Fertilität, Endometrio- sezentrum Stufe II, Berlin, 3Klinik für Gynäkologie, Endometriosezentrum Charité Stufe III, Charité-Universitätsmedizin Berlin, 4Department of Obstetrics and Gyn- ecology, Endometriosis Centre Baku, Azerbaijan Medical University, Baku, 5Depart- ment of Obstetics and Gynecology, Hamed Medical Center, Doha, Qatar, 6Department of Obstetrics and Gynecology, Krasnoyarsk Medical University, Russische Föderation Korrespondenzadresse: Professor Dr. med. Dr. phil. Dr. h. c. Andreas D. Ebert, Direktor der Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin, Schwerpunkt Gynäkolo- gische Onkologie, Vivantes-Humboldt-Klinikum, D-13509 Berlin, Am Nordgraben 2, E-Mail: [email protected] Mineralkortikoidrezeptor (MR) binden [11, 12]. Die differen- tiellen Rezeptorbindungseigenschaften können neben den ge- wünschten Effekten auch zu unerwünschten Wirkungen wie Akne, Gewichtszunahme, Wassereinlagerungen und Störungen im Fettstoffwechsel führen [10–13]. Gestagene lassen sich retro- spektiv in ältere und neuere Gestagene einteilen. Die älteren Gestagene wurden in den 1960er- und 1970er-Jahren zur Kon- trazeption in Kombination mit Östrogen entwickelt. Man un- terteilte sie in 3 Generationen: Die erste Generation bestand im Wesentlichen aus Norethynodrel und den C19-Nortestosteron- Derivaten (NET) sowie den C17-Hydroxyprogesteron-Deriva- ten. Die zweite Generation bestand dann aus Nor- und Levonor- gestrel (LNG) und die dritte Generation wurde aus Derivaten des LNG, wie Deso-, Etonogestrel, Gestodene (GES), Norge- stimate sowie sein aktiviertes Derivat Norelgestromine gebil- det [11–13]. Als sogenannte „neue“ Gestagene gelten Drospi- renon (DRSP), Dienogest (DNG), Trimegestone (TNG), Nestrorone ® und Nomegestrol Aceta (NOMAc) [10, 11]. Sie wurden teilweise mit dem Ziel designed, ein „ideales Gesta- gen“ herzustellen. Diese Gestagene binden sehr spezifisch am PR und nicht an anderen SR, was dazu führen soll, dass sie eine gewollt potente gestagene und antiöstrogene Wirkung am En- dometrium sowie einen antigonadotropen Effekt haben, ohne die bekannten androgenen oder glukokortikoiden Nebenwir- kungen [10, 11]. Dienogest (DNG), das 17 α-Cyanomethyl-17β-hydroxyestra- 4,9-dien-3-on der 19-Nortestosteron-Gruppe, wurde bereits kurz nach seiner Entdeckung aufgrund seiner starken Effekte am Endometrium als effektive endokrine Therapieoption bei Endometriose untersucht (VEB Jenapharm, D). Das damals „neue“ Gestagen besaß antigonadotrope, gestagene, schwach For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. 8 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2) antigestagene, geringfügigste östrogene Wirkungen, dafür aber antiöstrogene, keine androgene und relativ starke antiandroge- ne Partialwirkung [14]. ■■■■■Einige Wirkungsmechanismen von Dienogest In-vitro- und In-vivo-Studien belegen einen inhibierenden Ef- fekt von DNG auf verschiedene Signaltransduktionswege von Epithelzellen des Endometriums [15]. Speziell in ovariellen Endometriosezellen wird die Expression von Interleukin-8 vermindert, indem die Tumornekrosefaktor- (TNF-)- α-indu- zierte Aktivierung des Nuklearfaktor- κB reduziert wird [16]. Weiterhin kann DNG die Angiogenese hemmen, welche einen essentiellen biologischen Schritt bei der Entwicklung der Endo- metriose darstellt [11], wie auch am ektopen Endometrium im Rattenmodell gezeigt wurde. Die Daten zeigten, dass DNG die Angiogenese u. a. durch vaskuläre Strukturveränderung inhi- biert [17]. DNG kann zudem die Proliferation der endometria- len Stromazellen mit einem G0/G1-Arrest inhibieren, was einen direkten therapeutischen DNG-Effekt bewirkt [18]. Aufgrund dieser und anderer Wirkmechanismen [19, 20] wurden klini- sche Studien durchgeführt. ■■■■■Frühe klinische Studien Eine erste frühe Phase-II-Studie zur Behandlung der Endo- metriose mit DNG wurde 1987 bekannt. Insgesamt wurden 57 laparoskopierte Patientinnen mit typischer Symptomatik (32 „Endoscopic Endometriosis Classification“ [EEC] I, 14 EEC II, 5 EEC III, 6 EEC IV) eingeschlossen [21]. Vor Therapiebe- ginn wurden zunächst in der Lutealphase, die endometriosety- pischen Symptome (Dysmenorrhö, Dyspareunie, Unterbauch- schmerzen, Rückenschmerzen, Blasenschmerzen, Dyschezie, perimenstruelle Blasen- oder Darmblutungen) erfasst. Die Pa- tientinnen erhielten anschließend über einen Zeitraum von 6 Monaten 2 mg DNG (im 12h-Intervall 1 mg p.o.). Im Falle einer Durchbruchsblutung wurde die Dosis auf 3 mg pro Tag erhöht (3 × 1 mg DNG p.o.). Eine Evaluation des Therapieef- fektes von DNG wurde im 3. und 6. Monat und nach der ersten Menstruation nach Ende der Therapie durchgeführt. Am Tag nach Beendigung der DNG-Therapie wurde re-laparoskopiert. Zu diesem Zeitpunkt befanden sich 66,7 % der Endometriose- läsionen in kompletter Remission und in 80,4 % der Läsionen war eine deutliche Änderung sichtbar. In 19,6 % zeigte sich kein Effekt. Die endometriosetypischen Symptome waren in 57,4 % der Fälle verschwunden und in 26,5 % deutlich regre- dient. Das Einsetzen des subjektiven Therapieeffektes von DNG wurde von den Patientinnen überwiegend ab dem 3. Monat be- schrieben. Eine Amenorrhö unter DNG trat in 38,2 % inner- halb von 4–6 Monaten ein. In 65,3 % wurde ein Spotting durch Dosiserhöhung auf 3 mg/d DNG per os unterdrückt. Therapie- resistente Blutungen konnten in allen beschriebenen Fällen durch eine Therapiepause von 5 Tagen erfolgreich behandelt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Spotting und Libidoverlust (21,1 %) [21]. Diese Studie unterstützte die Er- gebnisse einer vorausgegangenen Untersuchung, die bereits gezeigt hatte, dass DNG etwa gleichwertige therapeutische Effekte im Rahmen der Behandlung einer frühen Endometriose hat, wie z. B. Danazol, Gestrinon, Medroxyprogesteronacetat oder GnRH-Analoga [14]. Die androgenen Nebenwirkungen von DNG waren insgesamt geringer ausgeprägt als bei einer Danazol- oder Gestrinon-Therapie [21]. Auch antiandrogene Effekte wie die Reduktion von Akne in 7 % oder Hirsutismus in 1,8 % wurden beschrieben [21]. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass DNG nur marginale Effekte auf den Fett- und Glukosestoffwechsel hat [22–25] und sich durch eine hohe Toleranz und Wirksamkeit auszeichnet [26]. Es bleibt müßig, kritisch zu betonen, dass diese vor fast einem Vierteljahrhun- dert durchgeführten Untersuchungen heute in ihrem Design vor dem Hintergrund der strengen Ethikdiskussion sowie der Wei- terentwicklung moderner Studienkriterien national und inter- national nicht mehr durchzuführen sind [21]. ■■■■■Von der Dosisfindung zur Hochdosis- und Langzeittherapie mit DNG Um die optimale DNG-Dosis bezüglich Wirksamkeit und Si- cherheit in der Endometriosetherapie zu definieren, wurde eine randomisierte open-label, multizentrische, vergleichende klinische Studie mit den Dosierungen 1, 2 und 4 mg/d DNG > 24 Wochen durchgeführt [27, 28]. Insgesamt wurden 68 Patientinnen mit histologisch gesicherter Endometriose der rAFS-Stadien I–III aus 9 deutschen Zentren rekrutiert. 29 Pati- entinnen mit der DNG-Dosierung 2 mg/d und 35 Patientinnen mit der DNG-Dosierung 4 mg/d beendeten die Studie erfolg- reich. Wegen inakzeptabler Blutungen wurde die Rekrutierung für die DNG-Dosierung von 1 mg/d bereits nach Einschluss von 4 Patientinnen beendet [28]. Als primärer Studienendpunkt wurde die Veränderung des rAFS-Scores 2 Wochen nach Be- endigung der DNG-Behandlung, verglichen mit den laparos- kopischen Befunden 2 Wochen vor DNG-Therapiebeginn, de- finiert. Die primäre Sicherheitsvariable war die Tolerabilität von DNG, direkt gemessen durch Befragung der Frauen hin- sichtlich des Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen. Nach der Beendigung von 57 Fällen erlaubte die Studie eine Definition der niedrigsten DNG-Dosierung für die Endometrio- setherapie [28]. Die „second-look“-Laparoskopie nach Been- digung der DNG-Therapie zeigte, dass sowohl die 2 mg/d Do- sierung also auch die 4 mg/d Dosierung > 24 Wochen zu einer signifikanten Reduzierung des rAFS-Scores führten (p < 0,001). Zusätzlich verbesserte die DNG-Behandlung die Endometrio- se-assoziierten Symptome deutlich, auch die gynäkologische Untersuchung gestaltete sich weniger schmerzhaft [28]. Insge- samt wurde die DNG-Einnahme gut toleriert. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Rückenschmerzen (10,3 % in der 2 mg/d- Gruppe vs. 5,9 % in der 4 mg/d-Gruppe), Müdigkeit (10,3 % vs. 2,9 %), leichter Brustschmerz (3,4 % vs. 8,8 %), starker Brustschmerz (3,4 % vs. 11,8 %), schmerzhafte Defäkation (6,9 % vs. 5,9 %) und Alopezie (3,4 % vs. 14,7 %). Zwischen- blutungen wurden bei 55,2 % der Frauen in der 2 mg/d-Gruppe gegenüber 68,6 % in der 4 mg/d-Gruppe beobachtet. Die mitt- lere Dauer irregulärer Blutungen betrug 7,5 ± 5,6 Tage bzw. 7,5 ± 7,0 Tage innerhalb einer 28-Tage-Behandlungsperiode. Die durchschnittliche Anzahl der Blutungsepisoden lag bei 1,7 ± 1,2 in der 2 mg/d-DNG-Gruppe bzw. bei 1,4 ± 0,9 in der 4 mg/d-DNG-Gruppe für 28-tägige Behandlungsperioden. Erwähnenswerterweise wurden nur geringe Gewichtsverän- derungen dokumentiert und keine relevanten Veränderungen Dienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2) 9 Dienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose des Blutdrucks oder der Laborparameter. Auf dieser Grundla- ge wurden 2 mg DNG pro Tag als optimale orale Dosis für eine zukünftige Endometriosetherapie empfohlen [28]. Eine weitere Dosisfindungsstudie wurde von Juni 1999 bis Juli 2001 in Japan durchgeführt. Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Parallelgruppen- kontrollierte Studie, die mit den DNG-Dosierungen 1 mg/d, 2 mg/d und 4 mg/d darauf abzielte, die Wirksamkeit und die Sicherheit der DNG-Therapie bei Endometriose über den Zeit- raum von 24 Wochen zu prüfen [29]. Für diese Studie wurden insgesamt 187 Patientinnen aus 49 Zentren rekrutiert und ran- domisiert. Der primäre Studienendpunkt war die allgemeine Wirksamkeit von DNG auf endometrioseassoziierte Sympto- me. Hierfür wurden 7 Endometriose-bedingte Symptome bzw. Befunde bezüglich einer Verbesserung unter DNG-Therapie überprüft. Dabei handelte es sich um Unterbauchschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen beim Stuhlgang, Dyspareunie, Schmerzen während der gynäkologischen Untersuchung, ver- minderte Gebärmuttermobilität und Verhärtungen im Douglas- raum. Der primäre Endpunkt „allgemeine Sicherheit“ wurde durch die Häufigkeit, den Schweregrad sowie den Verlauf von Nebenwirkungen, aber auch durch Änderungen von Labor- parametern und das Auftreten von Zwischenblutungen gemes- sen. In Bezug auf die allgemeine Wirksamkeit wurden keine signifikant dosisspezifischen Unterschiede festgestellt. Alle DNG- Dosierungen wurden sicher vertragen und waren wirksam. Die Ausnahmen waren relativ hohe Raten von irregulären uterinen Blutungen, die sich im Gegensatz zu anderen Studien [21, 27, 28] allerdings nicht auf signifikante Unterschiede in der DNG- Dosierung zurückführen ließen [29]. Es wurde gezeigt, dass die 1 mg/d-DNG-Dosierung der 2 mg/d- und der 4 mg/d DNG- Dosierung leicht unterlegen war [18] und dass die 4 mg/d-Do- sierung der 2 mg/d DNG-Dosierung nicht überlegen war. Über- raschenderweise veränderten sich die Östrogenlevel unter der 1 mg/d-Dosierung nicht, wohingegen sie unter 2 mg/d DNG in das therapeutische Fenster von 30–50 pg/ml fielen und bei Anwendung von 4 mg/d DNG sogar unter die gewünschte Konzentration abfielen (< 30 pg/ml). Konsequenterweise wur- de auch in dieser Studie die Dosierung 2 mg/d DNG für die Endometriosetherapie in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit und Tolerabilität empfohlen [29, 30]. Eine nicht-kontrollierte, monozentrische Pilotstudie wurde mit 21 Patientinnen in Deutschland durchgeführt, um die Effekti- vität einer Hochdosistherapie (20 mg/d für 24 Wochen) zu de- monstrieren [31]. Nach einer diagnostischen Laparoskopie zur rAFS-Stadieneinteilung und zur gleichzeitigen histologischen Sicherung der Endometriose wurde mit einer Hochdosisthera- pie von 20 mg/d DNG für 24 Wochen begonnen. Die Therapie- effektivität wurde durch eine „second-look“-Laparoskopie nach 24 Wochen sowie durch die Bestimmung von Serumhormon- konzentrationen und der posttherapeutischen Beurteilung der Endometriose-assozierten Symptome verifiziert. Eine Verkleinerung der Endometrioseläsionen zeigte sich in 75 % der Patientinnen im rAFS-Stadium I, aber zu 100 % im Stadium II, zu 66 % im Stadium III und zu 63 % im Stadium IV. Zusätzlich zeigte DNG eine signifikante Auswirkung auf die gesamte AFS-Punktzahl, den AFS-Endometriose-Subscore (d. h. die Punktzahl, die nur für Endometriose vergeben wird) und den ASF-Adhäsions-Subscore (d. h. die Punktzahl, die nur für Verwachsungen im rAFS-Punktesystem vergeben werden kann) [31]. Eine weitere klinisch und statistisch relevante Aus- wirkung der DNG-Therapie war eine Reduktion der Werte für die subjektiven Endometriosehauptsymptome von 6,2 ± 4,5 (vor Therapie) auf 1,8 ± 2,6 (nach Therapie, p < 0,0001). Außerdem wurden durch die kontinuierliche DNG-Applikation die regu- lären Blutungen beendet. Im Falle moderater Blutungsmuster vor der Therapie kam es zu Spottings oder noch geringeren irregulären Blutungen unter der DNG-Hochdosis-Therapie (p < 0,0001). 15 Frauen berichteten über Spotting zwischen 2 und 72 Tage, welches spontan aufhörte [31]. Den Patientinnen wurden 30 ml Blut nach 4, 12, 24 Wochen abgenommen und der Effekt von Dienogest auf die Sicherheitsparameter Schild- drüsenfunktion, Nebennierenfunktion, Elektrolythaushalt, Hä- matopoese, Lipidstoffwechsel, Leberfunktion und Hämostase evaluiert. Die Ergebnisse zeigten eine leichte Erhöhung der hämatostatischen Variablen (Prothrombinfragment 1+2, Anti- thrombin III, Protein C) während der hochdosierten Therapie mit Dienogest , jedoch waren die Werte nach Ende der Therapie alle im Normbereich. Auf alle anderen genannten Funktions- parameter hatte die DNG-Therapie keinen signifikanten Ein- fluss, wobei als einzige Ausnahme die HDL-3-Konzentration in der 24. Woche (0,97 mmol/l) über den Normwerten von 0,28– 0,64 mmol/l lag [31]. Zusammenfassend wurde eine Langzeit- Hochdosistherapie mit 20 mg/d DNG empfohlen. Vor dem Hintergrund der dargestellten Daten über die Wirksamkeit und die Sicherheit von 1 mg/d, 2 mg/d oder 4 mg/d DNG wird der Einsatz eines 20 mg/d-DNG-Therapieregimes zunächst zurück- haltend zu beurteilen sein. Weiterhin wurden zwischen Mai und November 2004 insgesamt 138 Patientinnen aus 18 japanischen Zentren in eine nicht- ran- domisierte, multizentrische Studie eingeschlossen, um die Lang- zeitwirkung von DNG bei einer Dosis von 2 mg/d zu beurtei- len [32]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Metrorrhagie (71,9 %), Kopfschmerzen (18,5 %) und Obstipation (10,4 %). Im Vergleich zu den nach einer 24-wöchigen DNG-Therapie erhobenen Daten zeigte sich eine signifikante Verminderung der lumbalen Knochendichte nach der nun geprüften 52-wö- chigen DNG-Behandlung, jedoch ohne Kumulationseffekte. Die Autoren waren der Meinung, dass die DNG-Wirksamkeit durchaus zügig kumulativ ansteigt, dass aber die Langzeitef- fekte von DNG bezüglich der verminderten Knochendichte nur langsam und nicht kumulativ sind [30, 32]. ■■■■■Neue effektive Partner in der endokrinen Endometriosetherapie: Die GnRH-Analoga T riptorelin, Buserelinacetat, Leuporelin- acetat und Dienogest Endometriose ist eine chronische, östrogenabhängige Erkran- kung [31–36]. Deshalb ist es für betroffene Frauen von großer Bedeutung, dass ihnen in verschiedenen, individuellen Lebens- abschnitten auch verschiedene Therapieoptionen mit divergen- ten Wirkmechanismen angeboten werden können [2–4, 14, 26, 28]. Mit diesem Hintergrund machte es Sinn, das neue Progesta- gen DNG mit dem derzeit geltenden Goldstandard, den GnRH- Analoga, zu vergleichen. Bisher wurden zu dieser Problematik 10 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2) 3 Studien veröffentlicht, welche hier chronologisch vorgestellt werden: Dienogest (DNG) versus T riptorelin (Decapeptyl) Um die Wirksamkeit der beiden Präparate (DNG 1 mg/d für 16 Wochen vs. Decapeptyl 3,75 mg i.m. 1× pro Monat) als konsoli- dierende Therapie nach der Operation zu vergleichen, wurde eine prospektive, offen randomisierte, klinische Multicenter-Studie von Juni 1994 bis Juli 1998 durchgeführt [37]. 59 Patientinnen wurden in die DNG-Gruppe eingeschlossen und 61 in die Trip- torelin-Gruppe. Alle Patientinnen hatten eine histologisch nach- gewiesene Endometriose im rAFS-Stadium II–IV. Nach 4 Mo- naten wurde eine „second-look“-Laparoskopie durchgeführt. Die rAFS-Scores nach DNG- oder Triptorelin-Applikation waren nicht signifikant unterschiedlich. Die subjektive Behand- lungszufriedenheit lag für DNG bei 86,2 % und für Triptorelin bei 80 %. Das klinische Sicherheitprofil war in beiden Therapie- armen gleich, mit der Ausnahme von Spottings, die häufiger unter DNG-Therapie auftraten (61,2 % vs. 9,6 %). Zusammen- fassend war DNG in dieser Studie im Rahmen einer konsoli- dierenden endokrinen Behandlung nach chirurgischer Therapie der Endometriose genauso wirksam wie Triptorelin. Zum ersten Mal wurde seinerzeit eine Empfehlung für DNG als Alterna- tivtherapieansatz zu einem GnRH-Analogon, hier Triptorelin, formuliert [37, 38]. Dienogest (DNG) versus intranasales Buserelin- acetat (BA) Um die Wirksamkeit und Sicherheit von DNG (2 mg/d per os für 24 Wochen ) gegenüber BA (900 µg/d) im Rahmen einer Endometriosetherapie zu testen, wurde von Juni 2003 bis Fe- bruar 2005 eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte, klinische Phase-II-Studie durchgeführt [39]. Es wurden 271 Patientinnen aus 24 Zentren rekrutiert und randomi- siert (DNG [2 × 1 mg/d] n = 137 vs. BA [3 × 300 µg/d] n = 134). Aus der DNG-Gruppe beendeten 121 Patientinnen die Studie und aus der BA-Gruppe 115. Die subjektiven Beschwerden, gemessen an einem Summen-Score, während der Menstruation und ohne Menstruation (Unterbauchschmerzen, Lumbago, Defäkationsbeschwerden, Dyspareunie, Schmerzen während der gynäkologischen Untersuchung) wurde in beiden Gruppen signifikant reduziert. Unter Verwendung der visuellen Analog- skala (VAS) gab es keinen Unterschied zwischen den Therapie- Gruppen für Unterbauchschmerzen und Lumbago. Die Verklei- nerung von ovariellen Endometriomen lag bei 47,4 % ± 53 % in der DNG-Gruppe und bei 46,1 % ± 50,6 % in der BA-Gruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen waren vaginale Blutungen (Spotting oder Durchbruchsblutungen zu 95 % in der DNG- Gruppe vs. 67 % in der BA-Gruppe), Hitzewallungen (50 vs. 67 %) und Kopfschmerzen (25 vs. 34 %). Keine der Patientin- nen brach die Behandlung wegen Blutungen oder Kopfschmer- zen ab, jedoch beendeten 3 Patientinnen die Behandlung wegen der Hitzewallungen (1 Pat. vs. 2 Pat.). Im Vergleich zu der DNG-Gruppe war die Knochendichte in der BA-Gruppe deut- lich reduziert (p = 0,0030). Passend dazu waren die Östradiol- werte im Serum in der BA-Gruppe von der Baseline auf 21 ± 38 pg/ml abgefallen, wohingegen die Werte der DNG-Gruppe in Woche 16 bei 38 ± 56 pg/ml lagen. Die Daten belegen, dass DNG vergleichbar effektiv ist um Endometriosebeschwerden zu lindern, wie intranasal verabreichtes BA, und dass DNG zu geringerem Knochendichteverlust führt als BA, wobei die va- ginalen Blutungen sowie die Reduktion der ovariellen Endo- metriome kritisch diskutiert werden sollten [38, 39]. In einem klinischen Report der Keio University in Japan wird über klinische Beobachtungen der DNG-Therapie und Durch- führung einer Studie berichtet, die das Ziel hatten herauszufin- den, ob eine Kombinationstherapie mit GnRH-Analoga gegen- über einer alleinigen DNG-Langzeitgabe das Auftreten von Spottings als häufigste Nebenwirkung von DNG reduziert [40]. Um die vaginalen Zwischenblutungen zu minimieren, ist es wichtig, den Endometriumaufbau zuvor zu modifizieren. Des- halb wurde geschlussfolgert, dass die Patientinnen zuerst mit GnrH-Analoga zu therapieren seien, um damit die Östrogen- konzentrationen niedrig zu halten. Es wurden 65 Patientinnen mit Endometriose rekrutiert. Davon hatten 49 Patientinnen eine Adenomyosis uteri. Die erste Gruppe (D) erhielt eine Langzeit- therapie mit DNG 2 mg/d, wobei die zweite Gruppe (G +D) eine Sequenztherapie mit zuerst Buserelinacetat 900 µg/d i.m. für 6 Monate gefolgt von DNG 2 mg/d als Langzeittherapie bekam. Die Häufigkeit von vaginalen Zwischenblutungen wurde 3 Monate nach Beginn der DNG-Therapie in beiden Gruppen untersucht. Nur eine Patientin von 65 brach die Studie ab. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Stu- diengruppen bezüglich des Auftretens von vaginalen Blutungen innerhalb der 3 Auswertungsmonate, wobei der Prozentsatz bei 69 % in Gruppe G+ D vs. 67 % in Gruppe D lag. Immerhin gab es Unterschiede in der Blutungsintensität wobei die Mehrheit der Patientinnen in Gruppe D über kontinuierliche Blutungen berichtete, während die Patientinnen in Gruppe G+ D nur leich- te, transiente Blutungen hatten. Die Patientinnen mit Adeno- myosis uteri hatten eine niedrigere Inzidenz von Blutungen, wenn sie zuerst BA gefolgt von DNG erhielten, als wenn sie nur mit DNG therapiert wurden (24 vs. 67 %). Der Autor berich- tet auch über 3 weitere Patienten mit ovariellen Endometriomen. Bei den Patienten, die eine alleinige Therapie mit DNG erhiel- ten, konnten nach 2-monatiger Therapie die Endometriome von 87 auf 57 mm reduziert werden und erstaunlicherweise von 63 auf 36 mm nach 3-monatiger Therapie. Im Gegensatz zeigte die Patientin der Sequenztherapie mit BA → DNG nach einem Jahr Therapie eine Reduktion der Zystengröße von 76 auf 26 mm [40]. Aufgrund dieser Daten wurde eine Kombinationstherapie mit GnRH-Analoga und Dienogest empfohlen, da die Inzidenz und Intensität der vaginalen Blutungen als Nebenwirkung niedriger als bei einer alleinigen Langzeittherapie mit Dienogest seien. Abbildung 1: Strukturformel von Dienogest. Zitiert nach www.pharmawiki.ch (Zugriff: 1. 3 . 2 0 11) Dienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2) 11 Dienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose Dienogest (DNG) versus Leuprorelinacetat (LA) Um die Wirksamkeit von DNG (2 mg/d per os für 24 Wochen) gegenüber LA (3,75 mg i.m. alle 4 Wochen) in Bezug auf En- dometriose-assoziierte Schmerzen zu testen, wurde von Dezem- ber 1998 bis April 2001 eine 24-wöchige, randomisierte, mul- tizentrische, open-label-Studie durchgeführt [41]. Für diese sogenannte „non-inferiority study“ wurden insgesamt 252 Pa- tientinnen aus 17 europäischen Zentren (9 deutschen, 2 öster- reichischen, 2 spanischen, 2 polnischen, einem italienischen, einem portugiesischen) randomisiert und mit LA (n = 128) bzw. mit DNG (n = 124) behandelt. In der DNG-Gruppe beendeten 93,8 % und in der LA-Gruppe 87,9 % die Studie. Als die pri- märe Variable für die Wirksamkeit wurde die absolute Verän- derung des Endometriose-assoziierten Unterbauchschmerzes (gemessen durch VAS; ausgehend von der Baseline bei Thera- piebeginn bis -ende) definiert. Als sekundäre Wirksamkeits- variable wurde die VAS-Wert-Verbesserung in Bezug auf Unter- bauchschmerzen und Änderungen in einem modifizierten Biberoglu-Behrman-Schweregrad-Profil angegeben. Die Mes- sung der Verbesserung der Lebensqualität erfolgte durch den „Short Form-36 TM (SF-36) health survey“. Nach 24 Wochen zeigten beide Studienarme eine signifikante Reduktion der VAS-Werte. Es wurde somit die „non-inferiority“ für diese Kriterien von DNG gegenüber LA belegt (p < 0,0001). Auch in Bezug auf die sekundären Variablen (Verbesserung der VAS-Werte) waren die Verhältnisse in den beiden Grup- pen ähnlich. Die hauptsächlich aufgetretenen Nebenwirkungen wurden unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit in Tabelle 1 abgebildet. Im Gegensatz zu Momoeda et al. [32] wurden kon- stante Serum-Östradiolkonzentrationen von 250 pmol/l unter 2 mg/d DNG vor und nach der Therapie gemessen. Natürlich führte die LA-Therapie zu den erwarteten niedrigen Östradiol- konzentrationen mit den bekannten Symptomen des Hypoöstro- genismus. In der 2. Hälfte der Studie führte LA zu einer thera- peutischen Amenorrhö in 75,9 % der Fälle, wohingegen DNG nur in 38,9 % der Fälle eine Amenorrhö bewirkte. Die Erfas- sung der Lebensqualität zeigte in beiden Gruppen eine Verbes- serung mit einem leichten Benefit in der DNG-Gruppe. Insgesamt zeigte sich in dem vorliegenden Studiendesign eine äquivalente Wirksamkeit von LA und DNG in der Therapie der endometriosebedingten Unterbauchschmerzen [38]. ■■■■■DNG und Kontrazeption Neue Gestagene könnten möglicherweise auch als Kontrazep- tiva eingesetzt werden [12, 14]. Im Falle von DNG deutet eine Dosisfindungsstudie darauf hin, dass 1 mg/d DNG per os aus- reicht, um die Ovulation im weiblichen Zyklus zu unterdrü- cken [19, 20, 42]. Die Behandlung mit 2 mg/d DNG reduziert die Serumprogesteronkonzentration auf anovulatorische Wer- te, wohingegen LH und FSH nur minimal beeinflusst werden [42]. DNG hat also einen starken peripheren Effekt auf die Ovarien. Bei Ultraschalluntersuchungen an mit DNG behan- delten Affen wurde eine Inhibition der Follikulogenese vermu- tet. Zusammenfassend konnte beim Menschen durch DNG eine Anovulation hervorgerufen werden, was durch die reduzierten Serumprogesteronspiegel gezeigt wurde. Es konnte aber keine Inhibition der LH- und FSH-Sekretion hervorgerufen werden, weshalb DNG als Kontrazeptivum in Japan nicht zugelassen ist. Diese Empfehlung gilt bisher auch für Europa. ■■■■■Zusammenfassung Kürzlich ist das „neue“ Progestin Dienogest (Visanne®) in Euro- pa auf den Markt gekommen. Es ist mit einer Dosis von 2 mg/d für die Behandlung bei Endometriose zugelassen [11, 38]. Da- ten zur Sicherheit und Wirksamkeit zeigen bisher, dass DNG eine zusätzliche, effektive Behandlungsoption ist, die Patien- tinnen mit Endometriose nun angeboten werden kann [14, 21, 27–29, 32, 37–41]. Dieser wichtige Schritt in der Endometriose- therapie ermuntert zu weiteren Untersuchungen, da wir hin- sichtlich der wissenschaftlichen Erforschung neuer Therapie- ansätze weiterhin vor einem kausalen Paradigmenwechsel stehen [43– 46]. Nach den vorgelegten Untersuchungen, in de- nen DNG mit GnRH-Analoga verglichen wurden, fehlt es nun an aktuellen Studien, die DNG mit kombinierten oralen Kon- trazeptiva oder Gestagen-Monopräparate vergleichen. ■■■■■Interessenkonflikt A. D. Ebert gibt an, dass er als Referent für die Firma Bayer- Schering tätig war und Beraterhonorare von der Bayer/Bayer- HealthCare erhalten hat. Literatur: 1. Rönnberg L, Ylöstalo P , Järvinen PA. 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Dienogest (DNG) Leuprorelin- acetat (LA)* 2 mg/d (n=120) 3,75 mg (n=128) N% N% Kopfschmerzen 15 12,5 25 19,5 Gewicht 8 6,7 5 3,9 Depression 6 5,0 1 1 8,6 Libidoverlust 5 4,2 8 6,3 Akne 5 4,1 6 4,7 Alopezie 4 3,3 7 5,5 Migräne 3 2,5 6 4,7 Schlafstörungen 2 1,7 10 7,8 Vaginale Trockenheit 2 1,7 9 7,0 Hitzewallungen 0 0,0 9 7,0 * In diesem Zusammenhang muss festgestellt werden, dass nicht LA allein, sondern LA + add-back der therapeutische Goldstandard in Deutschland ist. Deshalb sollten die Nebenwirkungen im LA-Arm entsprechend kritisch gesehen werden. Andererseits ist die angegebene Häufigkeit der Hitzewallungen (7 %) im LA-Arm erstaunlich gering. Die erwartungsgemäß divergierenden Blutungs- muster unter DNG und LA in den ersten 90 bzw. den zweiten 90 Tagen nach Therapiebeginn weisen auf einen LA-Benefit hin [41]. kungen von Danazol. Gynäkol Praxis 1987; 11: 457–70. 5. Luciano AA, Turksoy N, Carleo J. Evalua- tion of oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis. 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Promotion (Dr.phil.) an der TU Berlin. Facharztaus- bildung an der Klinik für Onkologie der Charité und an der Frauenklinik der Freien Universität Berlin. Forschungsaufenthalt als DGGG-Stipendiat am Petrov-Krebsinsti- tut St. Petersburg/Rußland und als DFG-Stipendiat am National Cancer Institute in Bethesda/USA. Habilitation und Oberarzt (FU Berlin). Schwer- punkte Spezielle Geburtshilfe, operative Gynäkologie/Gynäkologische Onko- logie sowie Ärztlicher Qualitätsmanager. Seit 2005 Chefarzt. Mitteilungen aus der Redaktion Haftungsausschluss Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg- faltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. 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