{"paper_id":"63633e3c-9811-468b-aa18-fd23a92efd32","body_text":"J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2007; 10 (1) 0\nOffizielles Organ der Österreichischen\nIVF-Gesellschaft\nOffizielles Organ der Österreichischen\nMenopause-Gesellschaft\nIndexed in EMBASE/Scopus/Excerpta Medica\nwww.kup.at/gynaekologie\nHomepage:\nwww.kup.at/gynaekologie\nOnline-Datenbank mit\n Autoren- und Stichwortsuche\nMember of the\nDienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose\nEbert AD, Vitezica I, von Kleinsorgen C, Wilson T, Halis G\nMechsner S, Magalov IS, Younis M, Makarenko TA\nJournal für Gynäkologische Endokrinologie 2011; 5 (2)\n(Ausgabe für Österreich), 7-12\nJournal für Gynäkologische Endokrinologie 2011; 5 (2)\n(Ausgabe für Schweiz), 6-11\n\n\n\n\nJ GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2) 7\nKurzfassung: Schon seit Jahren sind Gestage-\nne in der Therapie der Endometriose etabliert.\nDienogest (DNG), als „neues Gestagen“ der 19-\nNortestosteron-Gruppe propagiert, nimmt eine\nSonderstellung ein. DNG zeigt eine relativ starke\nantiandrogene Wirkung sowie auch eine güns-\ntige Pharmakokinetik. Bereits kurz nach seiner\nEntwicklung (1979) wurde es aufgrund seiner\nstarken Wirkung am Endometrium als effektive\nendokrine Therapieoption bei Endometriose un-\ntersucht. Mehrere Studien mit etablierten GnRH-\nAnaloga zeigten einen vergleichbaren Effekt von\nDNG auf den Endpunkt Schmerz mit \ndeutlich\ngeringeren Nebenwirkungen. DNG ist seit  2009\nals Visanne® in der Dosierung 2 mg/d auf dem\nMarkt und als Therapie bei Endometriose zuge-\nlassen. Diese neue Therapieoption ist ein wei-\nterer wichtiger Schritt in Richtung der Endo-\nmetriosetherapieoptimierung. Die stadiengerechte\nendokrine Endometriosetherapie wurde nach den\nGnRH-Analoga, den vorhandenen Gestagenen,\nden kombinierten oralen Kontrazeptiva nun durch\nein weiteres effektives Präparat – DNG –  berei-\nchert. Obwohl Dienogest nach Studienlage eine\neffektive Langzeittherapie mit guter Lebens-\nqualität bietet, wird auch dieses interessante\nPräparat noch nicht das Ende unserer Bemü-\nhungen darstellen können, innovative Ansätze\nfür die kausale Therapie der Endometriose zu\nsuchen und zu finden.\nSchlüsselwörter: Endometriose, Dienogest,\nGestagene, Progestine, GnRH-Analoga\nAbstract: Dienogest (DNG) as a therapeutic\napproach in endometriosis. A review of re-\ncent clinical studies.  Since years gestagenes\nare established as a therapy option in the treat-\nment of endometriosis. Dienogest, propagated as a\n“new gestagen” from the 19-nortestosteron\nfamily, has some special characteristics. DNG\nhas also interesting antiandrogenic effects and\na favourable pharmacokinetic. Soon after its dis-\ncovery in 1979, Dienogest was considered an\neffective endocrinological therapeutic option\nbecause of its strong effects on the human endo-\nmetrium. Several DNG-studies with established\nGnRH-analoges did show a comparable efficacy\non the study end-point “pain” but less side ef-\nfects. DNG was introduced to the European\nmarket in 2009 as Visanne\n© with 2 mg/d. To-\ngether with GnRH analoga, the available gesta-\ngenes and the combined oral contraceptives,\nDienogest is an additional effective substance for\nthe endocrinological treatment of the chronic\ndisease endometriosis. Despite DNG seems to\noffer an effective long-term therapy option for\npatients with acceptable quality of life, we\nshould keep in mind that DNG is not the end of\nour efforts to discover innovative approaches in\ncause and treatment of endometriosis.  J Gynäkol\nEndokrinol 2011; 21 (2): 7–12.\nKey words: Endometriosis, Dienogest, Gesta-\ngens, Progestins, GnRH analogon\nDienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose\nÜbersicht zur aktuellen Studienlage\nI. Vitezica 1, C. von Kleinsorgen 1, T. Wilson1, G. Halis 2, S. Mechsner 3, I. S. Magalov 1,4, M. Younis1,5, T. A. Makarenko6, A. D. Ebert 1,4\n■■■■■Einleitung\nIn den späten 70er und 80er Jahren des vergangenen Jahrhun-\nderts wurden die noch heute effektiven chirurgischen Thera-\npieoptionen der Endometriose entwickelt. Seinerzeit wurde\nDanazol weltweit als endokrine Therapie der Wahl etabliert [1–\n4]. Allerdings führten die zahlreichen androgenen Nebenwir-\nkungen der 17α-Ethinyltestosteron-Derivate in den folgenden\nJahren zu einer verstärkten Suche nach Alternativen und somit\nzu erfolgsversprechendem Einsatz von Gestagenen [5], von\nGnRh-Analoga [6–8] und den Gestrinonen [9].\nEs wurde schnell erkannt, dass Gestagene unterschiedliche phar-\nmakologische Eigenschaften haben, da sie sich als Derivate des\nProgesterons, des 17-Hydroxyprogesterons oder des Testoste-\nrons ableiten lassen [10, 11]. Gestagene können nicht nur an\nden Progesteronrezeptor (PR), sondern auch an andere Steroid-\nrezeptoren (SR) wie den Androgenrezeptor (AR), den Östro-\ngenrezeptor (ER), den Glukokortikoidrezeptor (GR) und den\nAus der 1Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin, Deutsches Endometriosezentrum\nBerlin (DEZB) Stufe III, Vivantes Humboldt-Klinikum, 2Praxis für Fertilität, Endometrio-\nsezentrum Stufe II, Berlin, 3Klinik für Gynäkologie, Endometriosezentrum Charité\nStufe III, Charité-Universitätsmedizin Berlin, 4Department of Obstetrics and Gyn-\necology, Endometriosis Centre Baku, Azerbaijan Medical University, Baku, 5Depart-\nment of Obstetics and Gynecology, Hamed Medical Center, Doha, Qatar, 6Department\nof Obstetrics and Gynecology, Krasnoyarsk Medical University, Russische Föderation\nKorrespondenzadresse: Professor Dr. med. Dr. phil. Dr. h. c. Andreas D. Ebert,\nDirektor der Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin, Schwerpunkt Gynäkolo-\ngische Onkologie, Vivantes-Humboldt-Klinikum, D-13509 Berlin, Am Nordgraben 2,\nE-Mail: andreas.ebert@vivantes.de\nMineralkortikoidrezeptor (MR) binden [11, 12]. Die differen-\ntiellen Rezeptorbindungseigenschaften können neben den ge-\nwünschten Effekten auch zu unerwünschten Wirkungen wie\nAkne, Gewichtszunahme, Wassereinlagerungen und Störungen\nim Fettstoffwechsel führen [10–13]. Gestagene lassen sich retro-\nspektiv in ältere und neuere Gestagene einteilen. Die älteren\nGestagene wurden in den 1960er- und 1970er-Jahren zur Kon-\ntrazeption in Kombination mit Östrogen entwickelt. Man un-\nterteilte sie in 3 Generationen: Die erste Generation bestand im\nWesentlichen aus Norethynodrel und den C19-Nortestosteron-\nDerivaten (NET) sowie den C17-Hydroxyprogesteron-Deriva-\nten. Die zweite Generation bestand dann aus Nor- und Levonor-\ngestrel (LNG) und die dritte Generation wurde aus Derivaten\ndes LNG, wie Deso-, Etonogestrel, Gestodene (GES), Norge-\nstimate sowie sein aktiviertes Derivat Norelgestromine gebil-\ndet [11–13]. Als sogenannte „neue“ Gestagene gelten Drospi-\nrenon (DRSP), Dienogest (DNG), Trimegestone (TNG),\nNestrorone\n® und Nomegestrol Aceta (NOMAc) [10, 11]. Sie\nwurden teilweise mit dem Ziel designed, ein „ideales Gesta-\ngen“ herzustellen. Diese Gestagene binden sehr spezifisch am\nPR und nicht an anderen SR, was dazu führen soll, dass sie eine\ngewollt potente gestagene und antiöstrogene Wirkung am En-\ndometrium sowie einen antigonadotropen Effekt haben, ohne\ndie bekannten androgenen oder glukokortikoiden Nebenwir-\nkungen [10, 11].\nDienogest (DNG), das 17 α-Cyanomethyl-17β-hydroxyestra-\n4,9-dien-3-on der 19-Nortestosteron-Gruppe, wurde bereits\nkurz nach seiner Entdeckung aufgrund seiner starken Effekte\nam Endometrium als effektive endokrine Therapieoption bei\nEndometriose untersucht (VEB Jenapharm, D). Das damals\n„neue“ Gestagen besaß antigonadotrope, gestagene, schwach\nFor personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. \n\n8 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2)\nantigestagene, geringfügigste östrogene Wirkungen, dafür aber\nantiöstrogene, keine androgene und relativ starke antiandroge-\nne Partialwirkung [14].\n■■■■■Einige Wirkungsmechanismen von\nDienogest\nIn-vitro- und In-vivo-Studien belegen einen inhibierenden Ef-\nfekt von DNG auf verschiedene Signaltransduktionswege von\nEpithelzellen des Endometriums [15]. Speziell in ovariellen\nEndometriosezellen wird die Expression von Interleukin-8\nvermindert, indem die Tumornekrosefaktor- (TNF-)- α-indu-\nzierte Aktivierung des Nuklearfaktor- κB reduziert wird [16].\nWeiterhin kann DNG die Angiogenese hemmen, welche einen\nessentiellen biologischen Schritt bei der Entwicklung der Endo-\nmetriose darstellt [11], wie auch am ektopen Endometrium im\nRattenmodell gezeigt wurde. Die Daten zeigten, dass DNG die\nAngiogenese u. a. durch vaskuläre Strukturveränderung inhi-\nbiert [17]. DNG kann zudem die Proliferation der endometria-\nlen Stromazellen mit einem G0/G1-Arrest inhibieren, was einen\ndirekten therapeutischen DNG-Effekt bewirkt [18]. Aufgrund\ndieser und anderer Wirkmechanismen [19, 20] wurden klini-\nsche Studien durchgeführt.\n■■■■■Frühe klinische Studien\nEine erste frühe Phase-II-Studie zur Behandlung der Endo-\nmetriose mit DNG wurde 1987 bekannt. Insgesamt wurden 57\nlaparoskopierte Patientinnen mit typischer Symptomatik (32\n„Endoscopic Endometriosis Classification“ [EEC] I, 14 EEC\nII, 5 EEC III, 6 EEC IV) eingeschlossen [21]. Vor Therapiebe-\nginn wurden zunächst in der Lutealphase, die endometriosety-\npischen Symptome (Dysmenorrhö, Dyspareunie, Unterbauch-\nschmerzen, Rückenschmerzen, Blasenschmerzen, Dyschezie,\nperimenstruelle Blasen- oder Darmblutungen) erfasst. Die Pa-\ntientinnen erhielten anschließend über einen Zeitraum von 6\nMonaten 2 mg DNG (im 12h-Intervall 1 mg p.o.). Im Falle\neiner Durchbruchsblutung wurde die Dosis auf 3 mg pro Tag\nerhöht (3 × 1 mg DNG p.o.). Eine Evaluation des Therapieef-\nfektes von DNG wurde im 3. und 6. Monat und nach der ersten\nMenstruation nach Ende der Therapie durchgeführt. Am Tag\nnach Beendigung der DNG-Therapie wurde re-laparoskopiert.\nZu diesem Zeitpunkt befanden sich 66,7 % der Endometriose-\nläsionen in kompletter Remission und in 80,4 % der Läsionen\nwar eine deutliche Änderung sichtbar. In 19,6 % zeigte sich\nkein Effekt. Die endometriosetypischen Symptome waren in\n57,4 % der Fälle verschwunden und in 26,5 % deutlich regre-\ndient. Das Einsetzen des subjektiven Therapieeffektes von DNG\nwurde von den Patientinnen überwiegend ab dem 3. Monat be-\nschrieben. Eine Amenorrhö unter DNG trat in 38,2 % inner-\nhalb von 4–6 Monaten ein. In 65,3 % wurde ein Spotting durch\nDosiserhöhung auf 3 mg/d DNG per os unterdrückt. Therapie-\nresistente Blutungen konnten in allen beschriebenen Fällen\ndurch eine Therapiepause von 5 Tagen erfolgreich behandelt\nwerden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Spotting und\nLibidoverlust (21,1 %) [21]. Diese Studie unterstützte die Er-\ngebnisse einer vorausgegangenen Untersuchung, die bereits\ngezeigt hatte, dass DNG etwa gleichwertige therapeutische\nEffekte im Rahmen der Behandlung einer frühen Endometriose\nhat, wie z. B. Danazol, Gestrinon, Medroxyprogesteronacetat\noder GnRH-Analoga [14]. Die androgenen Nebenwirkungen\nvon DNG waren insgesamt geringer ausgeprägt als bei einer\nDanazol- oder Gestrinon-Therapie [21]. Auch antiandrogene\nEffekte wie die Reduktion von Akne in 7 % oder Hirsutismus\nin 1,8 % wurden beschrieben [21]. Weiterhin konnte gezeigt\nwerden, dass DNG nur marginale Effekte auf den Fett- und\nGlukosestoffwechsel hat [22–25] und sich durch eine hohe\nToleranz und Wirksamkeit auszeichnet [26]. Es bleibt müßig,\nkritisch zu betonen, dass diese vor fast einem Vierteljahrhun-\ndert durchgeführten Untersuchungen heute in ihrem Design vor\ndem Hintergrund der strengen Ethikdiskussion sowie der Wei-\nterentwicklung moderner Studienkriterien national und inter-\nnational nicht mehr durchzuführen sind [21].\n■■■■■Von der Dosisfindung zur Hochdosis-\nund Langzeittherapie mit DNG\nUm die optimale DNG-Dosis bezüglich Wirksamkeit und Si-\ncherheit in der Endometriosetherapie zu definieren, wurde\neine randomisierte open-label, multizentrische, vergleichende\nklinische Studie mit den Dosierungen 1, 2 und 4 mg/d DNG\n> 24 Wochen durchgeführt [27, 28]. Insgesamt wurden 68\nPatientinnen mit histologisch gesicherter Endometriose der\nrAFS-Stadien I–III aus 9 deutschen Zentren rekrutiert. 29 Pati-\nentinnen mit der DNG-Dosierung 2 mg/d und 35 Patientinnen\nmit der DNG-Dosierung 4 mg/d beendeten die Studie erfolg-\nreich. Wegen inakzeptabler Blutungen wurde die Rekrutierung\nfür die DNG-Dosierung von 1 mg/d bereits nach Einschluss\nvon 4 Patientinnen beendet [28]. Als primärer Studienendpunkt\nwurde die Veränderung des rAFS-Scores 2 Wochen nach Be-\nendigung der DNG-Behandlung, verglichen mit den laparos-\nkopischen Befunden 2 Wochen vor DNG-Therapiebeginn, de-\nfiniert. Die primäre Sicherheitsvariable war die Tolerabilität\nvon DNG, direkt gemessen durch Befragung der Frauen hin-\nsichtlich des Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen.\nNach der Beendigung von 57 Fällen erlaubte die Studie eine\nDefinition der niedrigsten DNG-Dosierung für die Endometrio-\nsetherapie [28]. Die „second-look“-Laparoskopie nach Been-\ndigung der DNG-Therapie zeigte, dass sowohl die 2 mg/d Do-\nsierung also auch die 4 mg/d Dosierung > 24 Wochen zu einer\nsignifikanten Reduzierung des rAFS-Scores führten (p < 0,001).\nZusätzlich verbesserte die DNG-Behandlung die Endometrio-\nse-assoziierten Symptome deutlich, auch die gynäkologische\nUntersuchung gestaltete sich weniger schmerzhaft [28]. Insge-\nsamt wurde die DNG-Einnahme gut toleriert. Die häufigsten\nNebenwirkungen waren Rückenschmerzen (10,3 % in der 2 mg/d-\nGruppe vs. 5,9 % in der 4 mg/d-Gruppe), Müdigkeit (10,3 %\nvs. 2,9 %), leichter Brustschmerz (3,4 % vs. 8,8 %), starker\nBrustschmerz (3,4 % vs. 11,8 %), schmerzhafte Defäkation\n(6,9 % vs. 5,9 %) und Alopezie (3,4 % vs. 14,7 %). Zwischen-\nblutungen wurden bei 55,2 % der Frauen in der 2 mg/d-Gruppe\ngegenüber 68,6 % in der 4 mg/d-Gruppe beobachtet. Die mitt-\nlere Dauer irregulärer Blutungen betrug 7,5 ± 5,6 Tage bzw.\n7,5 ± 7,0 Tage innerhalb einer 28-Tage-Behandlungsperiode.\nDie durchschnittliche Anzahl der Blutungsepisoden lag bei\n1,7 ± 1,2 in der 2 mg/d-DNG-Gruppe bzw. bei 1,4 ± 0,9 in der\n4 mg/d-DNG-Gruppe für 28-tägige Behandlungsperioden.\nErwähnenswerterweise wurden nur geringe Gewichtsverän-\nderungen dokumentiert und keine relevanten Veränderungen\nDienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose\n\nJ GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2) 9\nDienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose\ndes Blutdrucks oder der Laborparameter. Auf dieser Grundla-\nge wurden 2 mg DNG pro Tag als optimale orale Dosis für eine\nzukünftige Endometriosetherapie empfohlen [28].\nEine weitere Dosisfindungsstudie wurde von Juni 1999 bis Juli\n2001 in Japan durchgeführt. Hierbei handelte es sich um eine\nrandomisierte, doppelblinde, multizentrische, Parallelgruppen-\nkontrollierte Studie, die mit den DNG-Dosierungen 1 mg/d,\n2 mg/d und 4 mg/d darauf abzielte, die Wirksamkeit und die\nSicherheit der DNG-Therapie bei Endometriose über den Zeit-\nraum von 24 Wochen zu prüfen [29]. Für diese Studie wurden\ninsgesamt 187 Patientinnen aus 49 Zentren rekrutiert und ran-\ndomisiert. Der primäre Studienendpunkt war die allgemeine\nWirksamkeit von DNG auf endometrioseassoziierte Sympto-\nme. Hierfür wurden 7 Endometriose-bedingte Symptome bzw.\nBefunde bezüglich einer Verbesserung unter DNG-Therapie\nüberprüft. Dabei handelte es sich um Unterbauchschmerzen,\nRückenschmerzen, Schmerzen beim Stuhlgang, Dyspareunie,\nSchmerzen während der gynäkologischen Untersuchung, ver-\nminderte Gebärmuttermobilität und Verhärtungen im Douglas-\nraum. Der primäre Endpunkt „allgemeine Sicherheit“ wurde\ndurch die Häufigkeit, den Schweregrad sowie den Verlauf von\nNebenwirkungen, aber auch durch Änderungen von Labor-\nparametern und das Auftreten von Zwischenblutungen gemes-\nsen. In Bezug auf die allgemeine Wirksamkeit wurden keine\nsignifikant dosisspezifischen Unterschiede festgestellt. Alle DNG-\nDosierungen wurden sicher vertragen und waren wirksam. Die\nAusnahmen waren relativ hohe Raten von irregulären uterinen\nBlutungen, die sich im Gegensatz zu anderen Studien [21, 27,\n28] allerdings nicht auf signifikante Unterschiede in der DNG-\nDosierung zurückführen ließen [29]. Es wurde gezeigt, dass die\n1 mg/d-DNG-Dosierung der 2 mg/d- und der 4 mg/d DNG-\nDosierung leicht unterlegen war [18] und dass die 4 mg/d-Do-\nsierung der 2 mg/d DNG-Dosierung nicht überlegen war. Über-\nraschenderweise veränderten sich die Östrogenlevel unter der\n1 mg/d-Dosierung nicht, wohingegen sie unter 2 mg/d DNG in\ndas therapeutische Fenster von 30–50 pg/ml fielen und bei\nAnwendung von 4 mg/d DNG sogar unter die gewünschte\nKonzentration abfielen (< 30 pg/ml). Konsequenterweise wur-\nde auch in dieser Studie die Dosierung 2 mg/d DNG für die\nEndometriosetherapie in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit\nund Tolerabilität empfohlen [29, 30].\nEine nicht-kontrollierte, monozentrische Pilotstudie wurde mit\n21 Patientinnen in Deutschland durchgeführt, um die Effekti-\nvität einer Hochdosistherapie (20 mg/d für 24 Wochen) zu de-\nmonstrieren [31]. Nach einer diagnostischen Laparoskopie zur\nrAFS-Stadieneinteilung und zur gleichzeitigen histologischen\nSicherung der Endometriose wurde mit einer Hochdosisthera-\npie von 20 mg/d DNG für 24 Wochen begonnen. Die Therapie-\neffektivität wurde durch eine „second-look“-Laparoskopie nach\n24 Wochen sowie durch die Bestimmung von Serumhormon-\nkonzentrationen und der posttherapeutischen Beurteilung der\nEndometriose-assozierten Symptome verifiziert.\nEine Verkleinerung der Endometrioseläsionen zeigte sich in\n75 % der Patientinnen im rAFS-Stadium I, aber zu 100 % im\nStadium II, zu 66 % im Stadium III und zu 63 % im Stadium\nIV. Zusätzlich zeigte DNG eine signifikante Auswirkung auf\ndie gesamte AFS-Punktzahl, den AFS-Endometriose-Subscore\n(d. h. die Punktzahl, die nur für Endometriose vergeben wird)\nund den ASF-Adhäsions-Subscore (d. h. die Punktzahl, die nur\nfür Verwachsungen im rAFS-Punktesystem vergeben werden\nkann) [31]. Eine weitere klinisch und statistisch relevante Aus-\nwirkung der DNG-Therapie war eine Reduktion der Werte für\ndie subjektiven Endometriosehauptsymptome von 6,2 ± 4,5 (vor\nTherapie) auf 1,8 ± 2,6 (nach Therapie, p < 0,0001). Außerdem\nwurden durch die kontinuierliche DNG-Applikation die regu-\nlären Blutungen beendet. Im Falle moderater Blutungsmuster\nvor der Therapie kam es zu Spottings oder noch geringeren\nirregulären Blutungen unter der DNG-Hochdosis-Therapie\n(p < 0,0001). 15 Frauen berichteten über Spotting zwischen 2\nund 72 Tage, welches spontan aufhörte [31]. Den Patientinnen\nwurden 30 ml Blut nach 4, 12, 24 Wochen abgenommen und\nder Effekt von Dienogest auf die Sicherheitsparameter Schild-\ndrüsenfunktion, Nebennierenfunktion, Elektrolythaushalt, Hä-\nmatopoese, Lipidstoffwechsel, Leberfunktion und Hämostase\nevaluiert. Die Ergebnisse zeigten eine leichte Erhöhung der\nhämatostatischen Variablen (Prothrombinfragment 1+2, Anti-\nthrombin III, Protein C) während der hochdosierten Therapie\nmit Dienogest , jedoch waren die Werte nach Ende der Therapie\nalle im Normbereich. Auf alle anderen genannten Funktions-\nparameter hatte die DNG-Therapie keinen signifikanten Ein-\nfluss, wobei als einzige Ausnahme die HDL-3-Konzentration\nin der 24. Woche (0,97 mmol/l) über den Normwerten von 0,28–\n0,64 mmol/l lag [31]. Zusammenfassend wurde eine Langzeit-\nHochdosistherapie mit 20 mg/d DNG empfohlen. Vor dem\nHintergrund der dargestellten Daten über die Wirksamkeit und\ndie Sicherheit von 1 mg/d, 2 mg/d oder 4 mg/d DNG wird der\nEinsatz eines 20 mg/d-DNG-Therapieregimes zunächst zurück-\nhaltend zu beurteilen sein.\nWeiterhin wurden zwischen Mai und November 2004 insgesamt\n138 Patientinnen aus 18 japanischen Zentren in eine nicht-\nran-\ndomisierte, multizentrische Studie eingeschlossen, um die Lang-\nzeitwirkung von DNG bei einer Dosis von 2 mg/d zu beurtei-\nlen [32]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Metrorrhagie\n(71,9 %), Kopfschmerzen (18,5 %) und Obstipation (10,4 %).\nIm Vergleich zu den nach einer 24-wöchigen DNG-Therapie\nerhobenen Daten zeigte sich eine signifikante Verminderung\nder lumbalen Knochendichte nach der nun geprüften 52-wö-\nchigen DNG-Behandlung, jedoch ohne Kumulationseffekte.\nDie Autoren waren der Meinung, dass die DNG-Wirksamkeit\ndurchaus zügig kumulativ ansteigt, dass aber die Langzeitef-\nfekte von DNG bezüglich der verminderten Knochendichte nur\nlangsam und nicht kumulativ sind [30, 32].\n■■■■■Neue effektive Partner in der endokrinen\nEndometriosetherapie: Die GnRH-Analoga\nT riptorelin, Buserelinacetat, Leuporelin-\nacetat und Dienogest\nEndometriose ist eine chronische, östrogenabhängige Erkran-\nkung [31–36]. Deshalb ist es für betroffene Frauen von großer\nBedeutung, dass ihnen in verschiedenen, individuellen Lebens-\nabschnitten auch verschiedene Therapieoptionen mit divergen-\nten Wirkmechanismen angeboten werden können [2–4, 14, 26,\n28]. Mit diesem Hintergrund machte es Sinn, das neue Progesta-\ngen DNG mit dem derzeit geltenden Goldstandard, den GnRH-\nAnaloga, zu vergleichen. Bisher wurden zu dieser Problematik\n\n10 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2)\n3 Studien veröffentlicht, welche hier chronologisch vorgestellt\nwerden:\nDienogest (DNG) versus T riptorelin (Decapeptyl)\nUm die Wirksamkeit der beiden Präparate (DNG 1 mg/d für 16\nWochen vs. Decapeptyl 3,75 mg i.m. 1× pro Monat) als konsoli-\ndierende Therapie nach der Operation zu vergleichen, wurde eine\nprospektive, offen randomisierte, klinische Multicenter-Studie\nvon Juni 1994 bis Juli 1998 durchgeführt [37]. 59 Patientinnen\nwurden in die DNG-Gruppe eingeschlossen und 61 in die Trip-\ntorelin-Gruppe. Alle Patientinnen hatten eine histologisch nach-\ngewiesene Endometriose im rAFS-Stadium II–IV. Nach 4 Mo-\nnaten wurde eine „second-look“-Laparoskopie durchgeführt.\nDie rAFS-Scores nach DNG- oder Triptorelin-Applikation\nwaren nicht signifikant unterschiedlich. Die subjektive Behand-\nlungszufriedenheit lag für DNG bei 86,2 % und für Triptorelin\nbei 80 %. Das klinische Sicherheitprofil war in beiden Therapie-\narmen gleich, mit der Ausnahme von Spottings, die häufiger\nunter DNG-Therapie auftraten (61,2 % vs. 9,6 %). Zusammen-\nfassend war DNG in dieser Studie im Rahmen einer konsoli-\ndierenden endokrinen Behandlung nach chirurgischer Therapie\nder Endometriose genauso wirksam wie Triptorelin. Zum ersten\nMal wurde seinerzeit eine Empfehlung für DNG als Alterna-\ntivtherapieansatz zu einem GnRH-Analogon, hier Triptorelin,\nformuliert [37, 38].\nDienogest (DNG) versus intranasales Buserelin-\nacetat (BA)\nUm die Wirksamkeit und Sicherheit von DNG (2 mg/d per os\nfür 24 Wochen ) gegenüber BA (900 µg/d) im Rahmen einer\nEndometriosetherapie zu testen, wurde von Juni 2003 bis Fe-\nbruar 2005 eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde,\nkontrollierte, klinische Phase-II-Studie durchgeführt [39]. Es\nwurden 271 Patientinnen aus 24 Zentren rekrutiert und randomi-\nsiert (DNG [2 × 1 mg/d] n = 137 vs. BA [3 × 300 µg/d] n = 134).\nAus der DNG-Gruppe beendeten 121 Patientinnen die Studie\nund aus der BA-Gruppe 115. Die subjektiven Beschwerden,\ngemessen an einem Summen-Score, während der Menstruation\nund ohne Menstruation (Unterbauchschmerzen, Lumbago,\nDefäkationsbeschwerden, Dyspareunie, Schmerzen während\nder gynäkologischen Untersuchung) wurde in beiden Gruppen\nsignifikant reduziert. Unter Verwendung der visuellen Analog-\nskala (VAS) gab es keinen Unterschied zwischen den Therapie-\nGruppen für Unterbauchschmerzen und Lumbago. Die Verklei-\nnerung von ovariellen Endometriomen lag bei 47,4 % ± 53 %\nin der DNG-Gruppe und bei 46,1 % ± 50,6 % in der BA-Gruppe.\nDie häufigsten Nebenwirkungen waren vaginale Blutungen\n(Spotting oder Durchbruchsblutungen zu 95 % in der DNG-\nGruppe vs. 67 % in der BA-Gruppe), Hitzewallungen (50 vs.\n67 %) und Kopfschmerzen (25 vs. 34 %). Keine der Patientin-\nnen brach die Behandlung wegen Blutungen oder Kopfschmer-\nzen ab, jedoch beendeten 3 Patientinnen die Behandlung wegen\nder Hitzewallungen (1 Pat. vs. 2 Pat.). Im Vergleich zu der\nDNG-Gruppe war die Knochendichte in der BA-Gruppe deut-\nlich reduziert (p = 0,0030). Passend dazu waren die Östradiol-\nwerte im Serum in der BA-Gruppe von der Baseline auf 21 ±\n38 pg/ml abgefallen, wohingegen die Werte der DNG-Gruppe\nin Woche 16 bei 38 ± 56 pg/ml lagen. Die Daten belegen, dass\nDNG vergleichbar effektiv ist um Endometriosebeschwerden\nzu lindern, wie intranasal verabreichtes BA, und dass DNG zu\ngeringerem Knochendichteverlust führt als BA, wobei die va-\nginalen Blutungen sowie die Reduktion der ovariellen Endo-\nmetriome kritisch diskutiert werden sollten [38, 39].\nIn einem klinischen Report der Keio University in Japan wird\nüber klinische Beobachtungen der DNG-Therapie und Durch-\nführung einer Studie berichtet, die das Ziel hatten herauszufin-\nden, ob eine Kombinationstherapie mit GnRH-Analoga gegen-\nüber einer alleinigen DNG-Langzeitgabe das Auftreten von\nSpottings als häufigste Nebenwirkung von DNG reduziert [40].\nUm die vaginalen Zwischenblutungen zu minimieren, ist es\nwichtig, den Endometriumaufbau zuvor zu modifizieren. Des-\nhalb wurde geschlussfolgert, dass die Patientinnen zuerst mit\nGnrH-Analoga zu therapieren seien, um damit die Östrogen-\nkonzentrationen niedrig zu halten. Es wurden 65 Patientinnen\nmit Endometriose rekrutiert. Davon hatten 49 Patientinnen eine\nAdenomyosis uteri. Die erste Gruppe (D) erhielt eine Langzeit-\ntherapie mit DNG 2 mg/d, wobei die zweite Gruppe (G +D) eine\nSequenztherapie mit zuerst Buserelinacetat 900 µg/d i.m. für 6\nMonate gefolgt von DNG 2 mg/d als Langzeittherapie bekam.\nDie Häufigkeit von vaginalen Zwischenblutungen wurde 3\nMonate nach Beginn der DNG-Therapie in beiden Gruppen\nuntersucht. Nur eine Patientin von 65 brach die Studie ab. Es\ngab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Stu-\ndiengruppen bezüglich des Auftretens von vaginalen Blutungen\ninnerhalb der 3 Auswertungsmonate, wobei der Prozentsatz bei\n69 % in Gruppe G+ D vs. 67 % in Gruppe D lag. Immerhin gab\nes Unterschiede in der Blutungsintensität wobei die Mehrheit\nder Patientinnen in Gruppe D über kontinuierliche Blutungen\nberichtete, während die Patientinnen in Gruppe G+ D nur leich-\nte, transiente Blutungen hatten. Die Patientinnen mit Adeno-\nmyosis uteri hatten eine niedrigere Inzidenz von Blutungen,\nwenn sie zuerst BA gefolgt von DNG erhielten, als wenn sie\nnur mit DNG therapiert wurden (24 vs. 67 %). Der Autor berich-\ntet auch über 3 weitere Patienten mit ovariellen Endometriomen.\nBei den Patienten, die eine alleinige Therapie mit DNG erhiel-\nten, konnten nach 2-monatiger Therapie die Endometriome von\n87 auf 57 mm reduziert werden und erstaunlicherweise von 63\nauf 36 mm nach 3-monatiger Therapie. Im Gegensatz zeigte\ndie Patientin der Sequenztherapie mit BA → DNG nach einem\nJahr Therapie eine Reduktion der Zystengröße von 76 auf\n26 mm [40].\nAufgrund dieser Daten wurde eine Kombinationstherapie mit\nGnRH-Analoga und Dienogest empfohlen, da die Inzidenz und\nIntensität der vaginalen Blutungen als Nebenwirkung niedriger\nals bei einer alleinigen Langzeittherapie mit Dienogest seien.\nAbbildung 1: Strukturformel von Dienogest. Zitiert nach www.pharmawiki.ch (Zugriff:\n1. 3 . 2 0 11)\nDienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose\n\nJ GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2) 11\nDienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose\nDienogest (DNG) versus Leuprorelinacetat (LA)\nUm die Wirksamkeit von DNG (2 mg/d per os für 24 Wochen)\ngegenüber LA (3,75 mg i.m. alle 4 Wochen) in Bezug auf En-\ndometriose-assoziierte Schmerzen zu testen, wurde von Dezem-\nber 1998 bis April 2001 eine 24-wöchige, randomisierte, mul-\ntizentrische, open-label-Studie durchgeführt [41]. Für diese\nsogenannte „non-inferiority study“ wurden insgesamt 252 Pa-\ntientinnen aus 17 europäischen Zentren (9 deutschen, 2 öster-\nreichischen, 2 spanischen, 2 polnischen, einem italienischen,\neinem portugiesischen) randomisiert und mit LA (n = 128) bzw.\nmit DNG (n = 124) behandelt. In der DNG-Gruppe beendeten\n93,8 % und in der LA-Gruppe 87,9 % die Studie. Als die pri-\nmäre Variable für die Wirksamkeit wurde die absolute Verän-\nderung des Endometriose-assoziierten Unterbauchschmerzes\n(gemessen durch VAS; ausgehend von der Baseline bei Thera-\npiebeginn bis -ende) definiert. Als sekundäre Wirksamkeits-\nvariable wurde die VAS-Wert-Verbesserung in Bezug auf Unter-\nbauchschmerzen und Änderungen in einem modifizierten\nBiberoglu-Behrman-Schweregrad-Profil angegeben. Die Mes-\nsung der Verbesserung der Lebensqualität erfolgte durch den\n„Short Form-36\nTM (SF-36) health survey“.\nNach 24 Wochen zeigten beide Studienarme eine signifikante\nReduktion der VAS-Werte. Es wurde somit die „non-inferiority“\nfür diese Kriterien von DNG gegenüber LA belegt (p < 0,0001).\nAuch in Bezug auf die sekundären Variablen (Verbesserung\nder VAS-Werte) waren die Verhältnisse in den beiden Grup-\npen ähnlich. Die hauptsächlich aufgetretenen Nebenwirkungen\nwurden unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit in Tabelle 1\nabgebildet. Im Gegensatz zu Momoeda et al. [32] wurden kon-\nstante Serum-Östradiolkonzentrationen von 250 pmol/l unter\n2 mg/d DNG vor und nach der Therapie gemessen. Natürlich\nführte die LA-Therapie zu den erwarteten niedrigen Östradiol-\nkonzentrationen mit den bekannten Symptomen des Hypoöstro-\ngenismus. In der 2. Hälfte der Studie führte LA zu einer thera-\npeutischen Amenorrhö in 75,9 % der Fälle, wohingegen DNG\nnur in 38,9 % der Fälle eine Amenorrhö bewirkte. Die Erfas-\nsung der Lebensqualität zeigte in beiden Gruppen eine Verbes-\nserung mit einem leichten Benefit in der DNG-Gruppe.\nInsgesamt zeigte sich in dem vorliegenden Studiendesign eine\näquivalente Wirksamkeit von LA und DNG in der Therapie der\nendometriosebedingten Unterbauchschmerzen [38].\n■■■■■DNG und Kontrazeption\nNeue Gestagene könnten möglicherweise auch als Kontrazep-\ntiva eingesetzt werden [12, 14]. Im Falle von DNG deutet eine\nDosisfindungsstudie darauf hin, dass 1 mg/d DNG per os aus-\nreicht, um die Ovulation im weiblichen Zyklus zu unterdrü-\ncken [19, 20, 42]. Die Behandlung mit 2 mg/d DNG reduziert\ndie Serumprogesteronkonzentration auf anovulatorische Wer-\nte, wohingegen LH und FSH nur minimal beeinflusst werden\n[42]. DNG hat also einen starken peripheren Effekt auf die\nOvarien. Bei Ultraschalluntersuchungen an mit DNG behan-\ndelten Affen wurde eine Inhibition der Follikulogenese vermu-\ntet. Zusammenfassend konnte beim Menschen durch DNG eine\nAnovulation hervorgerufen werden, was durch die reduzierten\nSerumprogesteronspiegel gezeigt wurde. Es konnte aber keine\nInhibition der LH- und FSH-Sekretion hervorgerufen werden,\nweshalb DNG als Kontrazeptivum in Japan nicht zugelassen\nist. Diese Empfehlung gilt bisher auch für Europa.\n■■■■■Zusammenfassung\nKürzlich ist das „neue“ Progestin Dienogest (Visanne®) in Euro-\npa auf den Markt gekommen. Es ist mit einer Dosis von 2 mg/d\nfür die Behandlung bei Endometriose zugelassen [11, 38]. Da-\nten zur Sicherheit und Wirksamkeit zeigen bisher, dass DNG\neine zusätzliche, effektive Behandlungsoption ist, die Patien-\ntinnen mit Endometriose nun angeboten werden kann [14, 21,\n27–29, 32, 37–41]. Dieser wichtige Schritt in der Endometriose-\ntherapie ermuntert zu weiteren Untersuchungen, da wir hin-\nsichtlich der wissenschaftlichen Erforschung neuer Therapie-\nansätze weiterhin vor einem kausalen Paradigmenwechsel\nstehen [43– 46]. Nach den vorgelegten Untersuchungen, in de-\nnen DNG mit GnRH-Analoga verglichen wurden, fehlt es nun\nan aktuellen Studien, die DNG mit kombinierten oralen Kon-\ntrazeptiva oder Gestagen-Monopräparate vergleichen.\n■■■■■Interessenkonflikt\nA. D. Ebert gibt an, dass er als Referent für die Firma Bayer-\nSchering tätig war und Beraterhonorare von der Bayer/Bayer-\nHealthCare erhalten hat.\nLiteratur:\n1. Rönnberg L, Ylöstalo P , Järvinen PA. Ef-\nfects of danazol in the treatment of severe\nendometriosis. Postgrad Med J 1979; 55\n(Suppl): 21–6.\n2. Rannevik G. Hormonal, metabolic and\nclinical effects of danazol in the treatment\nof endometriosis. Postgrad Med J 1979; 55\n(Suppl): 14–20.\n3. Biberoglu KO, Behrman SJ. Dosage as-\npects of danazol therapy in endometriosis:\nshort-term and long-term effectiveness. Am\nJ Obstet Gynecol 1981; 139: 645–54.\n4. Hardt W. Klinisch relevante Nebenwir-\nT abelle 1: Dienogest versus Leuporelinacetat – das Sicher-\nheitsprofil (nach [41]).\nDienogest (DNG) Leuprorelin-\nacetat (LA)*\n2 mg/d (n=120) 3,75 mg (n=128)\nN% N%\nKopfschmerzen 15 12,5 25 19,5\nGewicht 8 6,7 5 3,9\nDepression 6 5,0 1 1 8,6\nLibidoverlust 5 4,2 8 6,3\nAkne 5 4,1 6 4,7\nAlopezie 4 3,3 7 5,5\nMigräne 3 2,5 6 4,7\nSchlafstörungen 2 1,7 10 7,8\nVaginale Trockenheit 2 1,7 9 7,0\nHitzewallungen 0 0,0 9 7,0\n* In diesem Zusammenhang muss festgestellt werden, dass nicht LA allein,\nsondern LA + add-back der therapeutische Goldstandard in Deutschland ist.\nDeshalb sollten die Nebenwirkungen im LA-Arm entsprechend kritisch gesehen\nwerden. Andererseits ist die angegebene Häufigkeit der Hitzewallungen (7 %)\nim LA-Arm erstaunlich gering. Die erwartungsgemäß divergierenden Blutungs-\nmuster unter DNG und LA in den ersten 90 bzw. den zweiten 90 Tagen nach\nTherapiebeginn weisen auf einen LA-Benefit hin [41].\nkungen von Danazol. Gynäkol Praxis 1987;\n11: 457–70.\n5. Luciano AA, Turksoy N, Carleo J. Evalua-\ntion of oral medroxyprogesterone acetate in\nthe treatment of endometriosis. Obstet Gyn-\necol 1988; 72: 323–7.\n6. Schweppe K-W, Wynn RM. Endocrine\ndependency of endometriosis: an ultrastruc-\ntural study. Eur J Obstet Gynecol Reprod\nBiol 1984; 17: 193–208.\n7. Lemay A, Maheux R, Jean C, et al. Effi-\ncacy of different modalities of LHRH ago-\nnist (buserelin) administration on the inhi-\n\n12 J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2011; 21 (2)\nbition of the pituitary ovarian axis for the\ntreatment of endometriosis. In: Rolland R,\nChadha DR, Willemsen WNP (eds). Gona-\ndotropin down-regulation in gynaecologic\npractis. Alan R. Liss Inc, New York, 1986:\n157–73.\n8. Cirkel U, Schweppe K-W, Ochs H, et al.\nMetabolische Effekte und allgemeine Ne-\nbenwirkungen bei Endomtriosebehandlung\nmit einem LHRH-Agonisten. Geburtsh Frau-\nenheilk 1987; 47: 154–7.\n9. Coutinho EM. Treatment of endometrio-\nsis with gestrinone (R-2323), a synthetic\nantiestrogen, antiprogesterone. Am J Ob-\nstet Gynecol 1988; 144: 895–8.\n10. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann\nR, et al. Classification and pharmacology of\nprogestins. Maturitas 2008; 61: 171–80.\n11. Lazzeri L, Luisi S, Petraglia F . Progestins\nfor the treatment of endometriosis: an up-\ndate. J Endometriosis 2010; 2: 169–81.\n12. Sitruk-Ware R. New progestagens for\ncontraceptive use. Hum Reprod Update\n2006; 12: 169–78.\n13. Halis G, Mechsner S, Ebert AD. The\ndiagnosis and treatment of deep-infiltrat-\nting endometriosis. Dtsch Arztebl Int 2010;\n107: 446–56.\n14. Köhler G. Testung des Gestagens\nDienogest zur postkoitalen Kontrazeption\nund zur Behandlung der Endometriose. Med\nDiss B, Universität Greifswald, 1986.\n15. Shimizu Y , Mita S, Takeuchi T, et al.\nDienogest, a synthetic progestin, inhibits\nprostaglandin E(2) production and aroma-\ntase expression by human endometrial epi-\nthelial cells in a spheroid culture system.\nSteroids 2011; 76: 60–7.\n16. Horie S, Harada T, Mitsunari M, et al.\nProgesterone and progestational com-\npounds attenuate tumor necrosis factor al-\npha-included interleukin-8 production via\nnuclear factor kappa B inactivation in\nendometriotic stromal cells. Fertil Steril\n2005; 83: 1530–5.\n17. Katayama H. Katayama H, Katayama T,\net al. Effect of dienogest administration on\nangiogenesis and hemodynamics in a rat\nendometrial autograft model. Hum Reprod\n2010; 25: 2851–8.\n18. Fu L, Osuga Y , Morimoto C, et al. Dieno-\ngest inhibits BrdU uptake G0/G1 arrest in\ncultured endometriotic stromal cells. Fertil\nSteril 2008; 89 (Suppl): 1344–7.\n19. Sasagawa S, Shimizu Y , Nagaoka T, et\nal. Dienogest, a selective progestin, re-\nduces plasma estradiol level throught in-\nduction of apoptosis of granulosa cells in\n32. Momoeda M, Harada T, Terakawa N, et\nal. Long-term use of dienogest for the treat-\nment of endometriosis. J Obstet Gynaecol\nRes 2009; 35: 1069–76.\n33. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med\n2009; 360: 268–79.\n34. Leyendecker G, Wildt L, Mall G. The\npathophysiology of endometriosis and ad-\nenomyosis: tissue injury and repair. Arch\nGynecol Obstet 2009; 280: 529–38.\n35. Signorile PG, Baldi A. Endometriosis:\nnew concepts in the pathogenesis. Int J\nBiochem Cell Biol 2010; 42: 778–80.\n36. Özkan S, Arici A. Advances in treat-\nment options of endometriosis. Gynecol\nObstet Invest 2009; 67: 81–91.\n37. Cosson M, Querleu D, Donnez J, et al.\nDienogest is as effective as triptorelin in\nthe treatment of endometriosis after lapa-\nroscopic surgery: results of a prospective,\nmulticenter, randomized study. Fertil Steril\n2002; 77: 684–92.\n38. McCormack PL. Dienogest – a review of\nits use in the treatment of endometriosis.\nDrugs 2010; 70: 2073–88.\n39. Harada T, Momoeda M, Taketani Y , et\nal. Dienogest is as effective as intranasal\nbuserelin acetate for the relief of pain\nsymptoms associated with endometriosis –\na randomized, double-blind, multicenter, con-\ntrolled trial. Fertil Steril 2009; 91: 675–81.\n40. Banno K. Ways of using Dienogest that\nwe have devised to treat endometriosis –\nsequential therapy to prevent vaginal bleed-\ning. Hormone Frontier Gynecol 2009; 16:\n76–80.\n41. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, et al.\nDienogest is as effective as leuprolide ace-\ntate in treating the painful symptoms of\nendometriosis: a 24-week, randomized,\nmulticentre, open-label trial. Hum Reprod\n2010; 25: 633–41.\n42. Moore C, Carol W, Graser T, et al. Influ-\nence of dienogest on ovulation in young\nfertile woman. Clin Drug Invest 1999; 18:\n271–8.\n43. Meola J, Rosa E, Silva JC, et al. Differ-\nentially expressed genes in eutopic and\nectopic endometrium of women with endo-\nmetriosis. Fertil Steril 2010; 93: 1750–73.\n44. Zubor P , Hatok J, Galo S, et al. Anti-\napoptotic and pro-apoptotic gene expres-\nsion evaluated from eutopic endometrium\nin the proliferative phase of the menstrual\ncycle among women with endometriosis\nand healthy controls. Eur J Obstet Gynecol\nReprod Biol 2009; 145: 172–6.\n45. Kitawaki J, Kusuki I, Yamanaka K, et al.\nMaintenance therapy with dienogest follow-\ning gonadotropin-releasing hormone agonist\ntreatment for endometriosis-associated\npelvic pain. Eur J Obstet Gynecol Reprod\nBiol 2011 [Epub ahead of print].\n46. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C,\net al. Dienogest in the treatment of endo-\nmetriosis-associated pelvic pain: a 12-week,\nrandomized, double-blind, placebo-controlled\nstudy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol\n2010; 151: 93–8.\nthe ovarian dominant follicle without folli-\ncle-stimulating hormone suppression in\nmonkeys. J Endocinol Invest 2008; 31:\n636–41.\n20. Schleussner E, Michels E, Bethge W, et\nal. Die Wirkung von Dienogest auf die\nhypothalamisch-hypophysäre Achse: Ergeb-\nnisse einer Pilotstudie. In: Teichmann AT\n(Hrsg). Dienogest – Präklinik und Klinik\neines neuen Gestagens. Walter de Gruyter,\nBerlin, New York, 1995; 171–9.\n21. Köhler G, Göretzlehner G, Amon I.\nEndometriosetherapie mit Dienogest. Zbl\nGynäkol 1987; 109: 795–801.\n22. Köhler G, Brachmann K. Veränderung\nvon Parametern des Fettstoffwechsels\nunter der Endometriosebehandlung mit\nDienogest. Z Klin Med 1987; 42: 2103–5.\n23. Köhler G, Göretzlehner G, Brachmann K.\nLipid metabolism during treatment of endo-\nmetriosis with the progestin Dienogest.\nActa Obstet Gynecol Scand 1989; 68: 633–\n5.\n24. Köhler G, Lembke S, Brachmann K, et\nal. Das Verhalten von Parametern des\nLeberstoffwechsels unter Mittellangzeit-\nanwendung des Gestagens Dienogest zur\nBehandlung der Endometriose. Zbl Gynäkol\n1989; 111: 807–10.\n25. Nikschick S, Köhler G, Männchen E.\nCarbohydrate metabolism during treatment\nof endometriosis with the progestin dieno-\ngest. Exp Clin Endocrinol 1989; 94: 211–14.\n26. Köhler G, Göretzlehner G. New proges-\ntational hormones (in German). Zbl Gynäkol\n1988; 110: 801–8.\n27. Moore C, Köhler G, Müller A. The treat-\nment of endometriosis with dienogest.\nDrugs Today 1999; 35 (Suppl): 41–52.\n28. Köhler G, Faustmann TA, Gerlinger C,\net al. A dose-ranging study to determine\nthe efficacy and safety of 1, 2, and 4mg of\ndienogest daily for endometriosis. Int J\nGynaecol Obstet 2010; 108: 21–5.\n29. Momoeda M, Taketani Y , Terakawa N,\net al. A randomized double-blind, multicenter,\nparallel, dosie-response study of dienogest\nin patients with endometriosis. Jpn Pharma-\ncol Ther 2007; 35: 769–83.\n30. Harada T, Taniguchi F. Dienogest: a new\ntherapeutic agent for the treatment of endo-\nmetriosis. Womens Health (Lond Engl) 2010;\n6: 27–35.\n31. Schindler AE, Henkel A, Moore C, et al.\nEffect and safety of high-dose dienogest\n(20 mg/day) in the treatment of women with\nendometriosis. Arch Gynecol Obstet 2010;\n282: 507–14.\nDienogest (DNG) in der Therapie der Endometriose\nProf. Dr. med. Dr. phil. Dr. h.c. Andreas\nD. Ebert\nJahrgang 1963. Studium der Humanmedi-\nzin an der Berliner Charité sowie Studium\nder Geschichte an der Technischen Univer-\nsität Berlin. Promotion (Dr. med.) an der\nAkademie der Wissenschaften. Promotion\n(Dr.phil.) an der TU Berlin. Facharztaus-\nbildung an der Klinik für Onkologie der\nCharité und an der Frauenklinik der Freien\nUniversität Berlin. Forschungsaufenthalt\nals DGGG-Stipendiat am Petrov-Krebsinsti-\ntut St. Petersburg/Rußland und als DFG-Stipendiat am National Cancer\nInstitute in Bethesda/USA. Habilitation und Oberarzt (FU Berlin). Schwer-\npunkte Spezielle Geburtshilfe, operative Gynäkologie/Gynäkologische Onko-\nlogie sowie Ärztlicher Qualitätsmanager. Seit 2005 Chefarzt.\n\n\nMitteilungen aus der Redaktion\nHaftungsausschluss\nDie in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte \nund autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg-\nfaltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen \nund deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den \nAutoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do-\nsierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. 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