Clinical and Medical-History Risk Factors and Immunological Markers for External Genital Endometriosis

Two hundred women participated in the study: Group I included 100 women with confirmed EGE, and Group II consisted of 100 women with infertility due to tubal/peritoneal factors. Clinical and medical-history risk factors for EGE, as well as its immunological markers, were analyzed, and binary logistic regression was used to identify the most significant of them. study results: The most significant clinical and medical-history risk factors and immunological markers for EGE included active and passive smoking, family history of breast cancer, body mass index of less than 22 kg/m 2 , age of menarche of less than 13 years old, primary dysmenorrhea, levels of IgG antibodies to benzo(a)pyrene greater than 9 relative units (RU) and IgG antibodies to progesterone greater than 8 RU.

The study results may be used in development of a comprehensive system predicting EGE.

endometriosis, xenobiotics, benzo(a)pyrene, estrogen, progesterone, antibodies, risk factors. clinical and Medical-History risk Factors and immunological Markers for External genital Endometriosis v .o. chervov 1 , n.v . artymuk 1 , l.n. danilova 2 , E.g. Polenok 3 1 Kemerovo State Medical University, Russian Ministry of Health; 22a Voroshilov St., Kemerovo, Russian Federation 650029 2 L.A. Reshetova Regional Clinical Perinatal Center; 22v Oktyabrsky Prospect, Kemerovo, Russian Federation 650066 3 Institute of Human Ecology, Federal Research Center for Coal and Coal Chemistry, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; 10 Leningradsky Prospect, Kemerovo, Russian Federation, 650065 For reference: Chervov V.O., Artymuk N.V., Danilova L.N., Polenok E.G. Clinical and Medical-History Risk Factors and Immunological Markers for External Genital Endometriosis. Doctor.Ru. 2019; 4(159): 28–30. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-159-4-28-30 ГИНЕКОЛОГИЯ Гинекология № 4 (159), 2019 | | 29 Э ндометриоз — хроническое прогрессирующее эстроген-за- висимое воспалительное заболевание, характеризующееся имплантацией и ростом эктопической ткани эндометрия (эндометриальных желез и стромы) вне полости матки [1, 2]. Точную распространенность эндометриоза трудно опреде- лить, поскольку в большинстве случаев наружный гениталь- ный эндометриоз (НГЭ) протекает бессимптомно или суб- клинически. По последним данным литературы, распростра- ненность эндометриоза колеблется от 2% до 50% у женщин репродуктивного возраста [3]. Достоверно оценить заболеваемость эндометриозом сложно, так как единственным надежным способом диаг- ностики является визуализация эндометриоидных гетеро- топий во время лапароскопии/лапаротомии и при последу- ющем гистологическом подтверждении диагноза [4]. Диагностика НГЭ — серьезная проблема в практике врача акушера-гинеколога. Задержка в диагностике и начале лече- ния обусловлена, в частности, отсутствием неинвазивных диагностических тестов для выявления эндометриоза [5]. Цель исследования: определить клинико-анамнестичес- кие факторы риска и специфические иммунологические маркеры НГЭ для создания системы его прогнозирования. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Ретроспективное исследование типа «случай — конт- роль» проведено на базе гинекологического отделения Г АУЗ КО «Областной клинический перинатальный центр имени Л.А. Решетовой» в 2016–2018 гг. Утверждено эти- ческим комитетом ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» МЗ РФ. В исследовании приняли участие 200 женщин. I груп- пу составили 100 пациенток с НГЭ, верифицированным при проведении лапароскопии и подтвержденным резуль- татами гистологического исследования. Во II группу вошли 100 женщин, которым произведена лапароскопическая опе- рация по поводу бесплодия трубно-перитонеального генеза. Средний возраст пациенток I группы составил 31,6 ± 4,8 года, II группы — 31,8 ± 6,5 года (р = 0,853). Исследование проведено с помощью интервьюирования пациенток до оперативного лечения и последующего анали- за данных из историй болезней. Лапароскопические операции осуществляли с исполь- зованием эндоскопической техники фирмы KARL STORZ (Г ермания). У всех участниц произведено иммунологическое исследо- вание сыворотки крови, определены уровни стероидных гор- монов — прогестерона (P) и эстрадиола (Е2), а также антител (АТ) к ним и к бензапирену (Вр). Концентрации Е2 и Р измеряли с применением коммерческих наборов «ИммуноФА-Эстрадиол» и «ИммуноФА-Прогестерон» («Иммунотех», г. Москва). АТ IgA и IgG к Е2, Р и Вр определяли с помощью неконкурентного имму- ноферментного анализа. Забор крови осуществлялся согласно этическим стандартам в соответствии с Хельсинкской деклара- цией 2000 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава РФ № 200н от 01.04.2016 г. Все женщины дали информированное пись- менное согласие на участие в исследовании. Статистическую обработку полученных результа- тов производили с помощью пакета прикладных про- грамм StatSoft Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR006D092218FAN11). Для представления качественных признаков использовались абсолютные и относительные показатели (доли, %). Для сравнения двух независимых групп по количественным признакам, имеющим ненормаль- ное распределение, применяли критерий Манна — Уитни, для оценки различий относительных величин — критерий χ 2 (при уровне значимости p < 0,05). В том случае, если число ожидаемого явления было меньше 10 хотя бы в одной ячей- ке, при анализе четырехпольных таблиц рассчитывали кри- терий χ 2 с поправкой Йетса. При частотах меньше 5 приме- нялся двусторонний точный критерий Фишера. Для оценки эффекта воздействия каждого конкретного фактора на риск возникновения эндометриоза использовали величину ОШ. Для выявления пороговых уровней АТ был про- веден RОС-анализ. После выявления наиболее статистически значимых факторов методом бинарной логистической регрес- сии рассчитывали вероятность наступления события (НГЭ). РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Одной из серьезных проблем при НГЭ является отсутствие неинвазивных методов диагностики данного заболевания, что ведет к отсрочке в постановке диагноза и назначении лечения. Поэтому важно выявление пациенток высокого риска развития эндометриоза, но для этого необходимо знать факторы риска, способствующие повышению вероятности эндометриоза [6]. В последних исследованиях представлено несколько мер и/или инструментов для прогнозирования НГЭ, одна- ко не создано ни одного эффективного метода, который был бы практичным в качестве инструмента скрининга в кли- нической практике [7]. Некоторые прогностические методы основывались на интервью с пациентками либо на переменных лабораторных данных или физикального осмотра [8, 9]. Некоторые методы включают сложный математический подсчет и не могут быть представлены как эффективный скрининг пациенток [10]. Разработанные на основе симптомов инструменты для скрининга НГЭ имеют ограниченную клиническую поль- зу и не подходят для работы, в основном из-за сложности их оценки или неадекватной проверки [7]. В последние годы активно изучается влияние ксенобиоти- ков на риск развития НГЭ. Большинство авторов подтверж- дают, что эндометриоз является эстроген-зависимым забо- леванием, а следовательно, воздействие гормоноподобных ксенобиотиков, преимущественно ксеноэстрогенов, может быть одним из факторов патогенеза этого заболевания [11]. В исследовании, проведенном нами ранее, выявлено, что женщины с НГЭ имеют статистически значимо более высо- кие уровни АТ класса IgA и IgG к Е2, Р и Вр, что расценивается как специфическая иммунологическая реакция на воздействие гормоноподобных ксенобиотиков на организм женщины [12]. Нами проведен анализ 96 социально-бытовых и клини- ко-анамнестических факторов, а также изучены специфичес- кие иммунологические реакции вследствие влияния гормоно- подобного ксенобиотика Вр. Обнаружено, что у женщин с НГЭ уровни АТ класса IgA и IgG к Е2, Р и Вр статистически значимо выше, чем у пациенток без эндометриоза. С помощью ROC- анализа определены пороговые значения: для АТ IgA к Bp, E2 и Р они составили > 5 УЕ, для АТ IgG к Bp и к E2 > 9 УЕ, а для IgG к Р > 8 УЕ. Такие показатели также могут рассматриваться как маркеры (факторы риска) НГЭ [12]. В результате анализа факторов риска и иммунологичес- ких маркеров с помощью метода бинарной логистической регрессии найдены восемь наиболее значимых: активное курение, пассивное курение, отягощенный наследственный анамнез по раку молочной железы, ИМТ < 22 кг/м 2 , возраст gynecology | | gynecology No. 4 (159), 2019 30 менархе 9 УЕ и АТ IgG к Р > 8 УЕ. Результаты бинарной логистической регрессии в рам- ках прогнозирования развития эндометриоза приведены в таблице. Сравнительная характеристика информативности клини- ко-анамнестических показателей и иммунологических мар- керов представлена на рисунке. Среди выявленных факторов риска показателем, обла- дающим наибольшей чувствительностью в прогнозирова- нии НГЭ, является возраст менархе 8 УЕ (80,0%). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Полученные нами результаты могут быть использованы для создания комплексной системы прогнозирования наружно- го генитального эндометриоза, основанной на оценке как клинико-анамнестических факторов риска, так и иммуноло- гических маркеров эндометриоза. Таблица Основные результаты бинарной логистической регрессии, прогнозирующей развитие эндометриоза Показатели B Стандартная ошибка Тест Вальда (ZW) Р Активное курение –1,664 0,655 6,449 0,011 Пассивное курение –1,615 0,508 10,130 0,001 Отягощенный наследственный анамнез по раку молочной железы –1,723 0,740 5,423 0,020 Индекс массы тела < 22 кг/м 2 –1,659 0,479 12,021 0,001 Возраст менархе 9 УЕ –1,374 0,584 5,536 0,019 Уровни антител IgG к прогестеро- ну > 8 УЕ –1,670 0,562 8,838 0,003 Константа 4,398 0,650 45,859 0,000 Рис. Сравнительная характеристика информативности клинико-анамнестических показателей и иммунологических маркеров при наружном генитальном эндометриозе чувствительность специфичность уровни антител IgG к прогестерону > 8 УЕ уровни антител IgG к бензапирену > 9 УЕ первичная дисменорея возраст менархе < 13 лет индекс массы тела < 22 кг/м 2 отягощенный наследственный анамнез по раку молочной железы пассивное курение активное курение 64,4% 80,0% 63,6% 76,5% 54,2% 71,9% 64,9% 69,8% 63,6% 66,7% 53,4% 73,1% 59,5% 68,1% 55,8% 77,1% ЛИТЕР АТУР А / rEFErEncEs 1. Hickey M., Ballard K., Farquhar C. Endometriosis. BMJ. 2014; 348: g1752. DOI: 10.1136/bmj.g1752 2. Scutiero G., Iannone P., Bernardi G., Bonaccorsi G., Spadaro S., Volta C.A. et al. Oxidative stress and endometriosis: a systematic review of the literature. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017; 2017: 7265238. DOI: 10.1155/2017/7265238 3. Carpinello O.J., Sundheimer L.W., Alford C.E., T aylor R.N., DeCherney A.H. Endometriosis. [Updated 2017 Oct. 22]. In: De Groot L.J., Chrousos G., Dungan K., Feingold K.R., Grossman A., Hershman J.M. et al., eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278996/ (дата обраще- ния — 15.12.2018). 4. Sheveleva T., Bejenar V., Komlichenko E., Dedul A., Malushko A. Innovative approach in assessing the role of neurogenesis, angiogenesis, and lymphangiogenesis in the pathogenesis of external genital endometriosis. Gynecol. Endocrinol. 2016; 32(suppl.2): S75–9. DOI: 10.1080/09513590.2016.1232789 5. Giudice L.C. Clinical practice. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2010; 362(25): 2389–98. DOI: 10.1056/NEJMcp1000274 6. Moini A., Malekzadeh F., Amirchaghmaghi E., Kashfi F., Akhoond M.R., Saei M. et al. Risk factors associated with endometriosis among infertile Iranian women. Arch. Med. Sci. 2013; 9(3): 506–14. DOI: 10.5114/ aoms.2013.35420 7. Surrey E., Carter C.M., Soliman A.M., Khan S., DiBenedetti D.B., Snabes M.C. Patient-completed or symptom-based screening tools for endometriosis: a scoping review. Arch. Gynecol. Obstet. 2017; 296(2): 153–65. DOI:10.1007/s00404-017-4406-9 8. Fasciani A., Repetti F., Binda G.A., Puntoni M., Meroni M.G., Bocci G. Endometriosis index: a software-derived score to predict the presence and severity of the disease. J. Endometriosis. 2010; 2(2): 79–86. DOI: 10.1177/228402651000200205 9. Nnoaham K.E, Hummelshoj L., Kennedy S.H., Jenkinson C., Zondervan K.T.; World Endometriosis Research Foundation Women’s Health Symptom Survey Consortium. Developing symptom-based predictive models of endometriosis as a clinical screening tool:

from a multicenter study. Fertil. Steril. 2012; 98(3): 692– 701.e5. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.04.022 10. Yeung P., Bazinet C., Gavard J.A. Development of a symptom-based, screening tool for early-stage endometriosis in patients with chronic pelvic pain. J. Endometriosis. 2014; 6(4): 174–89. DOI: 10.5301/ je.5000200 11. Червов В.О., Артымук Н.В., Данилова Л.Н. Г ормоноподобные ксенобиотики и гинекологические проблемы. Мать и дитя в Кузбассе. 2018; 19(2): 20–6. [Chervov V.O., Artymuk N.V., Danilova L.N. Gormonopodobnye ksenobiotiki i ginekologicheskie problemy. Mat' i ditya v Kuzbasse. 2018; 19(2): 20–6. (in Russian)] 12. Червов В.О., Артымук Н.В., Данилова Л.Н., Поленок Е.Г. Антитела к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону у женщин с наружным генитальным эндометриозом. Мать и дитя в Кузбассе. 2018; 19(4). URL: http://mednauki.ru/index.php/MD/article/view/301/541 (дата обращения — 15.12.2018). [Chervov V.O., Artymuk N.V., Danilova L.N., Polenok E.G. Antitela k benzo[a]pirenu, estradiolu i progesteronu u zhenshchin s naruzhnym genital'nym endometriozom. Mat' i ditya v Kuzbasse. 2018; 19(4). URL: http://mednauki.ru/index.php/MD/article/ view/301/541 (data obrashcheniya — 15.12.2018). (in Russian)]