The role of systemic and local immunity in the pathogenesis of endometriosis of varying degrees of prevalence of the process: a modern view

Сайт издательства «Медиа Сфера» содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения. Результаты поиска: 0 Роль системного и локального иммунитета в патогенезе эндометриоза разной степени распространенности процесса: современный взгляд Журнал: Проблемы репродукции. 2024;30(5): 6‑14 Прочитано: 2002 раза Как цитировать: Давно известное хроническое гормонозависимое гинекологическое заболевание эндометриоз, характерной чертой которого является образование очагов эндометриоидных клеток в аномальных местах вне эндометрия, выстилающего полость матки, привлекает внимание в связи с неуклонным увеличением распространенности во всем мире. В настоящее время эндометриоз встречается у 10% женщин репродуктивного возраста. Заболевание в основном имеет доброкачественный характер, однако наблюдается и агрессивное течение с широким распространением и диссеминацией очагов [1]. Многообразие симптомов, вызываемых эндометриозом, среди которых наиболее часто наблюдается хроническая тазовая боль, а также бесплодие приводят к увеличению риска проблем с психическим здоровьем [2]. Все это оказывает значительное негативное влияние на качество жизни и социальное благополучие пациенток. Заболевание обычно диагностируется хирургическим путем через 6—12 лет, с чем связаны задержка начала лечения эндометриоза и риск развития хронических заболеваний [3, 4]. Для диагностики эндометриоза используется комплекс методов: ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и спиральная компьютерная томография (СКТ). Однако до сих пор для диагностики эндометриоза хирургический метод с последующим гистологическим исследованием остается главным, несмотря на значительную стоимость и влияние на здоровье пациентки. Поэтому в течение многих лет исследователи ведут поиски биомаркеров для неинвазивной диагностики эндометриоза. Предложено несколько перспективных маркеров на основе анализа крови, но в настоящее время ни один из них не является достаточно специфическим или чувствительным для надежного выявления или исключения эндометриоза без использования инвазивной хирургии [5, 6]. Дальнейшее патогенетическое изучение процессов возникновения и развития эндометриоза необходимо для выявления более надежных критериев неинвазивной диагностики этого заболевания. Предполагается, что исследования, способствующие пониманию механизмов возникновения и развития эндометриоза, должны помочь разработать наиболее приемлемые методы его диагностики и эффективного лечения [7]. Несмотря на большое количество проведенных исследований, патогенез эндометриоза все еще недостаточно изучен. Для объяснения механизмов становления и развития эндометриоза предложено несколько патогенетических теорий. Среди них наиболее распространенными являются теории, связанные с ретроградной менструацией, диссеминацией гематогенным или лимфатическим путем, нарушением функционирования иммунных механизмов, целомической метаплазией и стволовыми клетками, полученными из экстраутериновых источников, эмбриогенетическая теория с индукцией покоя Мюллера [8]. В настоящее время предложена гипотеза о том, что важную роль в развитии эндометриоидных гетеротопий играют иммунные нарушения. Аномальное функционирование системы, ответственной за распознание и удаление измененных клеток, нарушение множественных взаимодействий иммунной системы, гормонов, генов, местных и стволовых клеток могут оказывать влияние на развитие эндометриоза и его дальнейшее прогрессирование. Исследования роли иммунной системы в развитии эндометриоза проводятся в течение более 40 лет. За это время иммунология существенно раздвинула границы представлений о взаимодействиях иммунных клеток при физиологических процессах в организме и в патогенезе иммунокомпрометированных заболеваний, к числу которых относят и эндометриоз. Появились методы, позволяющие быстро визуализировать субпопуляции иммунных клеток, оценивать продукцию ими цитокинов, возможность характеризовать антигены и рецепторы поверхностной мембраны клетки при активации и супрессии. В течение этого периода параллельно с развитием иммунологических методов продолжались поиски неинвазивных маркеров, пригодных для диагностики эндометриоза. К одним из первых научных исследований состояния иммунной системы женщин с эндометриозом, проводившихся в нашей стране, относятся работы Н.В. Старцевой (Пермь), Л.В. Адамян и Г.Т. Сухих (Москва), Н.Ю. Сотниковой и Ю.С. Анциферовой (Иваново), М.И. Ярмолинской и С.А. Сельковой (Санкт-Петербург) [9—14]. Результаты изучения субпопуляционного состава клеток и уровня цитокинов в периферической крови (ПК) и перитонеальной жидкости (ПЖ) у больных с эндометриозом свидетельствовали о функциональном дисбалансе иммунной системы, который не коррелировал со степенью тяжести заболевания, и позволяли предполагать, что в основе появления, прогрессирования и персистирования эндометридных гетеротопий важная роль принадлежит аномальной субклинической воспалительной реакции и нарушениям в системе иммунного контроля. В настоящее время активное участие иммунной системы в патогенезе эндометриоза подтверждается результатами современных исследований роли цитокинов, интегринов, факторов роста, ангиогенеза и протеолиза, которые принимают участие в провоспалительных изменениях перитонеальной среды, благоприятствующих внематочной имплантации клеток эндометрия [15—21]. Однако вопрос о том, следует ли классифицировать эндометриоз как воспалительное или как аутоиммунное заболевание, до сих пор остается невыясненным. В последние годы в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России осуществлена серия работ по изучению иммунных факторов врожденного иммунитета у женщин с разной степенью распространенности эндометриоза и получены данные, позволяющие предполагать, что в основе становления и развития эндометриоза лежит увеличение продукции провоспалительных цитокинов и неспособность иммунных клеток подавлять воспалительный ответ [22—25]. Исследование in vitro функционального состояния клеток, выделенных из эутопического эндометрия и эктопических очагов эдометриоза, на основе характеристики широкого спектра иммунорегуляторных белков показало, что состояние клеток, выделенных из эктопических очагов пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ), существенно отличалось от активности клеток эутопического эндометрия по продукции всех исследованных цитокинов, хемокинов и ростовых факторов. Эти данные указывают на состояние повышенной активации клеток из эктопических очагов и свидетельствуют о значительном вкладе в патогенез эндометриоза растворимых белковых факторов, опосредующих разные аспекты клеточных взаимодействий, которые способствуют воспалительному процессу, ангиогенезу и пролиферации клеток [26]. Цель исследования — оценить роль субклинических воспалительных реакций в патогенезе эндометриоза разной степени распространенности на основе анализа содержания субпопуляций клеток врожденного иммунитета и уровня цитокинов в ПК и ПЖ. В проспективное исследование включены 67 женщин, оперированных в гинекологическом отделении ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. В основную группу, состоящую из двух подгрупп, вошли 48 женщин с I—II степенью распространенности эндометриоза (подгруппа ЭМ-1, n=20) и III—IV степенью распространенности эндометриоза (подгруппа ЭМ-2, n=28). В группу сравнения (К) включены 19 женщины без НГЭ с неполной внутриматочной перегородкой без воспалительных и пролиферативных гинекологических заболеваний, подтвержденных лапароскопически. Критерии включения в группу исследования: подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании; возраст пациенток 18—45 лет; подтвержденный диагноз НГЭ. Из исследования исключены женщины с острыми воспалительными заболеваниями и злокачественными новообразованиями органов малого таза, с тяжелой сопутствующей экстрагенитальной патологией. Отбор ПК выполняли натощак из локтевой вены на 13—24-й день цикла. ПЖ собирали после лапароскопического вхождения в брюшную полость. В свежесобранной ПК и ПЖ оценивали субпопуляционный состав мононуклеарных клеток. Исследования цитокинов в плазме ПК и в ПЖ проводили после замораживания при температуре –20°C и последующего хранения до проведения исследования при температуре –80°C. Фенотипирование лимфоцитов ПК и ПЖ осуществляли методом проточной цитометрии с помощью моноклональных антител (Becton Dickinson and Company, Великобритания и eBioscience, США), меченных FITC, PE или АРС. Лимфоцитарный гейт, позволявший исключить из анализа другие клетки крови, выявляли с помощью моноклональных антител к CD45 (Dako Cytomation, Дания). Оценивали содержание субпопуляций NK-клеток (CD56+CD16+), моноцитов (CD14+CD16+). Регуляторные T-клетки (Treg) определяли как клетки с фенотипом TCRγδ и как Трег с фенотипом CD4+CD25+CD127low/–. Анализ проводили на проточном цитофлуориметре Navios (Beckman Coulter, Inc., США) с использованием программы Kaluza. В плазме крови и в ПЖ содержание растворимых белковых молекул (таких как интерлейкин (IL)-1β, IL-1Rα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12(p70), IL-13, IL-15, IL-17A, интерферон (IFN)-γ, фактор некроза опухоли (TNF)-α, моноцитарный хемотаксический протеин (MCP)-1, макрофагальный воспалительный белок (MIP)-1α, MIP-1β, индуцибельный белок (IP-10), колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), фактор роста тромбоцитов (PDGF-bb), Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted (RANTES), Eotaxin, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF)) определяли мультиплексным методом с использованием стандартной 27-плексной тест-системы Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex Assay (Bio-Rad Laboratories, Inc., США), а изоформ трансформирующего ростового фактора (TGF-β) — с применением 3-плексной тест-системы, на проточном лазерном иммуноанализаторе Bio-Plex 200 (Bio-Rad Laboratories, Inc., США) и последующей обработкой полученных результатов с использованием приложения Bio-Plex Manager 6.0 Properties (Bio-Rad Laboratories, Inc., США). Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета Microsoft Office Excel 2010 и программы MedCalc 16.8. Проверку гипотезы о нормальном распределении осуществляли, применяя критерий Колмогорова—Смирнова и W-тест Шапиро–Уилка. В случае нормального распределения количественных переменных они были представлены средней арифметической величиной и стандартным отклонением (M±SD) и значимость различий оценивали по t-критерию Стьюдента, считая критической величиной p<0,05. При ненормальном распределении количественных признаков межгрупповых различий в нескольких группах применяли непараметрический критерий Краскела–Уоллиса с апостериорным анализом. Различия считали значимыми при p≤0,05, при попарных сравнениях использовали U-критерий Манна–Уитни с поправкой Бонферрони. Для оценки различий качественных признаков задействовали критерий c2 для сопоставления двух подгрупп и группы сравнения, различия считали значимыми при p<0,025, попарное сравнение проводили с использованием точного критерия Фишера, различия считали значимыми при p<0,05. Для выявления взаимосвязи между переменными рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена, связи считали значимыми при p<0,05. Основными клиническими симптомами, характерными для женщин с НГЭ, были хроническая тазовая боль (боль внизу живота, не связанная с менструацией), диспареуния, болезненные менструации, бесплодие (p<0,05). При этом не выявлены различия с женщинами группы сравнения по частоте случаев ожирения, заболеваний сердечно-сосудистой системы, органов дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, по частоте ранее перенесенных операций по поводу эндометриоза и негинекологических оперативных вмешательств, по количеству беременностей (p>0,05) [22—24]. При оценке лабораторных показателей в ПК выявлены различия по содержанию лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, а также значению нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (НФ/ЛР) между женщинами с НГЭ и женщинами группы сравнения (p0,05) (рис. 1 на цв. вклейке). Рис. 1. Содержание лейкоцитов, их популяций и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови у женщин с эндометриозом и у женщин группы сравнения. В ПК не выявлены отличия от показателей у женщин группы сравнения в содержании различных субпопуляций NK-клеток, но в обеих подгруппах была ниже доля регуляторных T-клеток с фенотипом CD4+CD25+CD127low/– (p=0,004), ниже количество классических моноцитов (CD14++CD16–) (p=0,04) и выше количество промежуточных моноцитов (CD14+CD16+) (p=0,03), что в целом свидетельствует о наличии системных признаков воспаления (рис. 2 на цв. вклейке). Рис. 2. Субпопуляционный состав мононуклеарных клеток в периферической крови женщин с эндометриозом и у женщин группы сравнения. На локальном уровне (в ПЖ) из перечня исследованных субпопуляций мононуклеарных клеток у женщин с эндометриозом выявлено только увеличение доли субпопуляции NK-клеток с фенотипом CD3–CD56+CD16+ (p=0,004) и регуляторных NK-клеток (CD56 brCD16dim) (p=0,004). При исследовании иммунорегуляторных белков плазмы ПК нам не удалось выявить различий в их уровне ни с группой сравнения, ни между подгруппами женщин с НГЭ. В то же время в ПЖ женщин обеих подгрупп с НГЭ по отношению к группе сравнения выявлено увеличение содержания IL-6, IL-10, IL-8 и тенденция к увеличению уровней хемокинов МСР-1 и MIP-1β (рис. 3 на цв. вклейке). Рис. 3. Содержание растворимых факторов в перитонеальной жидкости женщин с разной степенью распространенности эндометриоза. Таким образом, по субпопуляционному составу клеток ПК и уровню цитокинов ПЖ у женщин с НГЭ выявляются признаки наличия воспалительного процесса, в большей степени на локальном уровне, чем на системном. Корреляционный анализ между белковым составом ПЖ и субпопуляционным составом лимфоцитов/моноцитов в ПК показал сильную прямую корреляционную связь (r=0,83; p<0,05) между уровнем в ПЖ регуляторного IL-10 и содержанием в ПК T-лимфоцитов с фенотипом CD3+CD8+. В остальных случаях выявлена значимая прямая связь средней силы (r=0,3—0,7; p<0,05) между содержанием в ПК общего количества лимфоцитов, T-лимфоцитов, T-лимфоцитов с хелперной функцией и TNK-лимфоцитов, NK-клеток с фенотипом CD56bright с уровнем в ПЖ IL-1β, IL-1Rα, IL-4, Eotaxin, RANTES, bFGF, G-CSF, TGF-β1, классических моноцитов с уровнем IL-9, CD200+-лимфоцитов с уровнем TGF-β1. Выявлена обратная связь средней силы содержания CD200+-лимфоцитов с уровнями IL-2, IL-6, IL-8, MIP-1β, IP-10, TNF-α, NK-клеток с фенотипом CD56dim с MIP-1β, TNK-клеток с уровнями IL-8, IL-9, IL-10, IFN-γ, MCP-1, MIP-1β, классических моноцитов с уровнем провоспалительного IL-12(p70) (r=0,3—0,7; p<0,05). Полученные корреляционные связи подтверждают взаимозависимость системного и локального иммунитета. Поскольку большое значение имеет выявление неинвазивных маркеров распространенности процесса, нами проведен анализ особенностей корреляционных связей между содержанием субпопуляций лимфоцитов/моноцитов и уровнем растворимых факторов в ПК пациенток с НГЭ разных подгрупп. Результаты представлены в таблице (см. по ссылке https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Rep_2024_05_Table.pdf). В ПК пациенток подгруппы ЭМ-1 содержание CD3+CD4+-лимфоцитов с хелперной активностью прямо коррелировало с уровнем IL-13 (r>0,7; p<0,05) и обратно с уровнями TGF-β3 и TNF-α (r<–0,7; p<0,05). Содержание обладающих цитотоксической функцией CD3+CD8+-лимфоцитов имело сильную обратную связь с уровнями IL-5 и IL-8 (r<–0,9; p<0,05). Содержание NK-клеток (CD3–CD56+CD16+) обратно коррелировало с уровнем IL-13 (r<–0,6; p<0,05). Выявлена обратная связь содержания субпопуляции CD56brightCD16dim NK-клеток с концентрацией большого числа факторов роста и интерлейкинов (G-CSF, GM-CSF, MIP-1α, MIP-1β, VEGF, IL-12, IL-15, IL-17, IL-2, IL-5, IL-6, IL-9) (r>0,6; p–0,6; p0,6; p0,5; p0,5; p0,6; p0,5; p0,5; p<0,05). Между содержанием субпопуляции классических моноцитов и уровнем растворимых белковых молекул в ПК женщин с распространенной степенью эндометриоза выявлены значимые связи средней силы только с факторами роста TGF-β2 и TGF-β3 (r>0,6; p<0,05), тогда как в ПК женщин группы сравнения определены сильные прямые связи между количеством классических моноцитов и содержанием ряда растворимых факторов: bFGF, IL-10, IL-17, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8, TNF-α, VEGF (r>0,9; p<0,05). В совокупности эти данные демонстрируют наличие взаимосвязи содержания классических моноцитов с уровнем большого числа растворимых иммунорегуляторных молекул в ПК женщин группы сравнения, меньше у пациенток с III—IV стадией эндометриоза, а также отсутствие подобной связи в ПК пациенток с I—II стадией эндометриоза. Принимая во внимание данные о большом значении иммунных факторов в возникновении и развитии эндометриоидных поражений, мы провели сравнительное иммунологическое исследование содержания субпопуляций иммунокомпетентных клеток и уровня цитокинов в ПК и ПЖ женщин с эндометриозом разной степени распространенности. Более высокое содержание лейкоцитов в ПК при статистически значимом увеличении доли нейтрофилов и снижении доли лимфоцитов у женщин с эндометриозом по сравнению с показателями у женщин группы сравнения может свидетельствовать о наличии системного воспалительного процесса при эндометриозе, вне зависимости от степени распространенности процесса. С воспалительным процессом также может быть связано изменение соотношения субпопуляций моноцитов при эндометриозе. У женщин с эндометриозом обеих подгрупп происходило снижение количества классических моноцитов (p1—к=0,04; p2—к=0,04) и увеличение промежуточных моноцитов (p1—к=0,03; p2—к=0,03). Подобное изменение количества и соотношения субпопуляций моноцитов наблюдается при заболеваниях, ассоциирующихся с воспалительным процессом или опухолевым ростом [27, 28]. Моноциты, являясь предшественниками макрофагов, играют важную роль на местном уровне. Снижение количества классических моноцитов можно объяснить перемещением их в ткани, где они дифференцируются в макрофаги или дендритные клетки, что имеет большое значение для роста, развития, васкуляризации и иннервации эндометриоидных очагов [29]. В ПК женщин обеих подгрупп значимо меньшей была доля Treg с фенотипом CD4+CD25+CD127low/– по сравнению с показателями у женщин группы сравнения (p1—к=0,004; p2—к=0,004), тогда как в перитонеальной жидкости наблюдалась только явная тенденция к уменьшению их доли. Допускается, что Treg играют важную роль в патогенезе эндометриоза, поскольку с ними связано нарушение регуляции иммунного ответа [19]. Наши данные позволяют предполагать выраженное системное нарушение регуляции иммунных реакций у женщин с эндометриозом. Предполагается, что перитонеальная жидкость представлена комплексом растворимых факторов и клеточных компонентов, обеспечивающих иммуносупрессивное и стимулирующее влияние на эндометриоидные поражения [30]. Оценка белкового профиля растворимых молекул в ПК женщин с эндометриозом не выявила значимых различий между подгруппами с разной степенью распространенности эндометриоидных поражений и у женщин группы сравнения. В ПЖ обеих подгрупп женщин с эндометриозом (I—II и III—IV степени распространенности) нами определено увеличение уровня хемокинов IL-8, МСР-1 и МСР-1β по сравнению с их содержанием у женщин группы сравнения. IL-8, являющийся хемоаттрактантом для нейтрофилов, активирует ангиогенез и воспаление, влияет на процессы клеточного роста, МСР-1 привлекает и активирует моноциты/макрофаги. По-видимому, повышенная миграция иммунных клеток, обеспечиваемая хемокинами, имеет место в течение всего процесса развития эндометриоза. Сходные данные о значительно более высоких концентрациях IL-8, MCP-1, MIP-3β в ПЖ женщин с эндометриозом, независимо от стадии заболевания, опубликованы G.M. Borrelli и соавт. [31]. Однако результаты наших исследований, согласно данным ROC-анализа, показали высокую диагностическую значимость определения концентрации MCP-1 и MIP-1β в ПЖ женщин с эндометриозом I—II стадии, а IL-8 — в ПЖ. Изучение баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов выявило статистически значимое повышение концентрации провоспалительного Th1-цитокина (IL-6) и противовоспалительного Th2-цитокина (IL-10) в ПЖ женщин с эндометриозом. Наши данные согласуются с результатами других исследователей, которые также нашли увеличение содержания IL-6 у женщин с эндометриозом [32]. Показано, что увеличенные уровни IL-6 в ПЖ отрицательно коррелируют с цитолитической активностью NK-клеток [33]. Измененная локальная продукция иммунными клетками брюшной полости IL-6 как ключевой провоспалительной молекулы может играть важную роль в патогенезе эндометриоза, способствуя появлению и развитию эндометриоидных поражений. Одновременно повышенное содержание IL-6 и IL-10, по-видимому, свидетельствует о хроническом воспалительном процессе в брюшной полости. Однако у женщин с более распространенным эндометриозом обнаружены изменения и в отношении провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-12(р70) к противовоспалительным IL-4 и IL-10 [23]. Ранее нами показано, что при хроническом воспалении, являющемся результатом синтеза провоспалительных и иммуносупрессивных цитокинов и их взаимодействия с иммунными клетками, наблюдаются обострения заболевания [26]. Взаимодействие между цитокинами, ответственными за обострение воспалительных процессов, вызывает возникновение гиперемии, боли, повреждение тканей, образование спаек. По-видимому, увеличение содержания провоспалительных цитокинов может повышать чувствительность периферических нервных окончаний в очагах эндометриоза. Проведенный анализ субпопуляционного состава клеток ПК и уровня цитокинов ПЖ у женщин с НГЭ выявил признаки наличия воспалительного процесса, в большей степени выраженного на локальном уровне. Результаты оценки корреляционных связей между уровнями исследованных клеток и растворимых факторов в ПК у пациенток с ранней стадией эндометриоза указывают на дисфункцию врожденного звена иммунной системы, способствующую развитию гетеротопий, а у пациенток с распространенным процессом — на хронизацию воспалительного процесса. Обращают внимание особенности корреляционных связей между содержанием в ПК субпопуляций лимфоцитов/моноцитов и уровнем растворимых факторов у пациенток с НГЭ. В ПК женщин группы сравнения определены сильные прямые связи между количеством классических моноцитов и рядом растворимых факторов: bFGF, IL-10, IL-17, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8, TNF-α, VEGF, тогда как в ПК пациенток с I—II стадией эндометриоза подобные связи отсутствовали, а в ПК пациенток с распространенной степенью эндометриоза (с III—IV стадией) выявлены значимые связи средней силы только с факторами роста TGF-β2 и TGF-β3. Эти данные демонстрируют существенное нарушение в ПК пациенток с I—II стадией эндометриоза взаимосвязей между содержанием классических моноцитов и уровнем большого числа растворимых иммунорегуляторных молекул. В ПК женщин группы сравнения определяются в основном сильные прямые связи между содержанием исследуемых субпопуляций лимфоидных клеток и уровнем ряда растворимых иммунорегуляторных молекул: цитотоксических TNK (CD3+CD56+CD16+) с MIP-1a, IL-1Rα и IFN-γ; сильные обратные связи цитотоксических NK-клеток (CD56dim CD16bright) с MIP-1β, G-CSF и IL-4. Корреляционные связи в ПК пациенток с I—II стадией эндометриоза значительно отличались от выявленных у женщин группы сравнения. Так, обнаружена прямая связь CD3+CD4+-лимфоцитов-хелперов с IL-13 и обратная связь с TGF-β3 и TNF-α; цитотоксическая субпопуляция T-лимфоцитов (CD3+CD8+) имела сильную обратную связь с IL-5 и IL-8. Цитотоксическая субпопуляция NK-клеток CD56dimCD16bright была обратно связана только с IL-13; регуляторная субпопуляция NK-клеток (CD56brightCD16dim–) обратно связана с концентрацией большого числа факторов роста и интерлейкинов. Содержание регуляторных Treg прямо связано с концентрацией MIP-1α, IL-10, IL-1Rα и IL-4. Указанные различия во взаимосвязях между клеточными элементами и растворимыми иммунорегуляторными молекулами свидетельствуют об иммунном дисбалансе на системном уровне у пациенток с нераспространенной степенью эндометриоза. В ПК женщин с распространенной степенью эндометриоза сильные взаимосвязи отсутствовали. Выявлена прямая связь средней силы между содержанием хелперных CD3+CD4+-лимфоцитов и уровнями факторов роста bFGF и PDGF-bb, между содержанием регуляторных NK-клеток (CD56brightCD16dim) и уровнями GM-CSF, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-9. Интересным представляется факт выявления в ПК пациенток с нераспространенной степенью эндометриоза сильной прямой связи CD200+-клеток только с G-CSF и средней силы — с IFN-γ, тогда как у пациенток с распространенной степенью эндометриоза взаимосвязи CD200+-клеток с широким спектром цитокинов оказались статистически значимыми. Известно, что экспрессия молекул CD200 и его рецептора CD200R связана с постоянной антигенной стимуляцией, возникающей при хроническом воспалении. Активация CD200R стимулирует дифференцировку CD4+T-лимфоцитов в субпопуляцию Treg, повышает активность индоламин-2,3-диоксигеназы, модулирует цитокиновую среду с Th1-направленности на Th2-направленность иммунных реакций и способствует синтезу IL-10 и TGF-β. Таким образом, у женщин с распространенной степенью эндометриоза на системном уровне происходит ослабление взаимосвязей между лимфоидными клетками и уровнем растворимых иммунорегуляторных молекул, что, возможно, связано с хронизацией воспалительного процесса. Патогенез эндометриоза сложен и включает большое количество факторов и процессов, которые происходят одновременно. Возникновение эндометриоза и его дальнейшее прогрессирование обусловлено влиянием множественных эпигенетических факторов, обусловливающих особенности экспрессии генов нейроэндокринной и иммунной систем, влияющих на комплексный ответ организма на сигналы окружающей среды, в том числе и на локальном уровне. Определение содержания иммунокомпетентных клеток и концентрации растворимых иммунорегуляторных молекул в периферической крови и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом выявило признаки иммунного дисбаланса и наличие воспалительного процесса, в большей степени выраженные на локальном уровне по сравнению с системным уровнем. Происходит увеличение продукции хемокинов и цитокинов, индуцирующих воспалительный процесс, а в случае длительной антигенной стимуляции, которая происходит у женщин с распространенной степенью поражения брюшной полости, способствует переключению иммунного ответа с Th1-типа на Th2-тип и приводит к хронизации процесса. Анализ содержания субпопуляций лимфоцитов и моноцитов в периферической крови выявил наличие их сильных взаимосвязей с широким спектром растворимых иммунорегуляторных факторов, которые значительно различаются при эндометриозе разной степени распространенности процесса. Участие авторов: Концепция и дизайн исследования — Кречетова Л.В., Адамян Л.В. Сбор и обработка материала — Короткова Т.Д., Инвияева Е.В. Статистический анализ данных — Кречетова Л.В. Написание текста — Кречетова Л.В., Инвияева Е.В. Редактирование — Ванько Л.В., Адамян Л.В. Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания 2021 8-А21. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Литература / References: - Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. М.: Медицина; 2006. - Horne AW, Saunders PTK. SnapShot: Endometriosis. Cell. 2019; 179:1677. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.033 - Ahn SH, Singh V, Tayade C. Biomarkers in endometriosis: Challenges and opportunities. Fertility and Sterility. 2017;107:523-532. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.01.009 - Agarwal SK, Chapron C, Giudice LC, Laufer MR, Leyland N, Missmer SA, Singh SS, Taylor HS. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2019;220(4):354.e1ee12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.12.039 - Coutinho A Jr, Bittencourt LK, Pires CE, Junqueira F, Lima CM, Coutinho E, Domingues MA, Domingues RC, Marchiori E. MR imaging in deep pelvic endometriosis: a pictorial essay. Radiographics. 2011;31(2):549e567. https://doi.org/10.1148/rg.312105144 - Nisenblat V, Prentice L, Bossuyt PM, Farquhar C, Hull ML, Johnson N. Combination of the non-invasive tests for the diagnosis of endometriosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016; 7(7):Cd012281. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012281 - Wang Y, Nicholes K, Shih IM. The origin and pathogenesis of endometriosis. Annual Review of Pathology. 2020;15:71-95. https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032654 - Signorile PG, Baldi A. New evidences in endometriosis. International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2015;60:19-22. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2014.12.019 - Старцева Н.В. Иммунные механизмы возникновения и развития генитального эндометриоза. Акушерство и гинекология. 1983;12:44-46. - Сухих Г.Т., Марчук С.А., Матвеева Н.К., Волков Н.И., Варданян Л.А. Цитофлюорометрические исследования лимфоцитов периферической крови и клеток перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом. Иммунология репродукции. Тезисы докладов 4-го Всесоюзного симпозиума. Киев; 1990:93-94. - Адамян Л.В., Сухих Г.Т., Ткаченко Э.Р., Куявская Д.В., Торубаров С.Ф. Результаты исследований состояния локального иммунитета у женщин с генитальным эндометриозом до и после комбинированного лечения. В кн.: Эндоскопия в гинекологии. М.: Медицина; 1999. - Sukhikh G, Nikolaeva MF, Volkov NI, Philippova RD. Characterization of lymphocytes subpopulations in the blood and peritoneal fluid of women with endometriosis. 3-d Congress on Endometriosis Abstracts. Belgium; 1992:87. - Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Посисеева Л.В., Шор А.Л., Брагин Б.И. Особенности системного и локального иммунного ответа у женщин с различными формами эндометриоза. Иммунология. 2003;4:242-245. - Айламазян Э.К., Сельков С.А., Ярмолинская М.И. Генитальный эндометриоз: новые подходы к терапии: руководство для врачей. СПб; 1997. - Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В., Назаров С.Б. Иммунные механизмы развития генитального эндометриоза. Иваново; 2007. - Ярмолинская М.И. Цитокиновый профиль перитонеальной жидкости и периферической крови больных с наружным генитальным эндометриозом. Журнал акушерства и женских болезней. 2008;57(3):30-34. - Sourial S, Tempest N, Hapangama DK. Theories on the pathogenesis of endometriosis. International Journal of Reproductive Medicine. 2014;2014:179515. https://doi.org/10.1155/2014/179515 - Ahn SH, Edwards AK, Singh SS, Young SL, Lessey BA, Tayade C. IL-17A Contributes to the Pathogenesis of Endometriosis by Triggering Proinflammatory Cytokines and Angiogenic Growth Factors. Journal of Immunology. 2015;195(6):2591-600. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1501138 - Michel T, Poli A, Cuapio A, Briquemont B, Iserentant G, Ollert M, Zimmer J. Human CD56bright NK Cells: An Update. Journal of Immunology. 2016;196(7):2923-2931. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1502570 - Hanada T, Tsuji S, Nakayama M, Wakinoue S, Kasahara K, Kimura F, Mori T, Ogasawara K, Murakami T. Suppressive regulatory T cells and latent transforming growth factor-β-expressing macrophages are altered in the peritoneal fluid of patients with endometriosis. Reproductive Biology and Endocrinology. 2018;16(1):9. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0325-2 - Xu H, Zhao J , Lu J, Sun X. Ovarian endometrioma infiltrating neutrophils orchestrate immunosuppressive microenvironment. Journal of Ovarian Research. 2020;13(1):44. https://doi.org/10.1186/s13048-020-00642-7 - Вторушина В.В., Короткова Т.Д., Кречетова Л.В., Инвияева Е.В., Ванько Л.В., Адамян Л.В., Сухих Г.Т. Растворимые иммунорегуляторные молекулы в периферической крови и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2021; 6:85-94. - Инвияева Е.В., Короткова Т.Д., Вторушина В.В., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Адамян Л.В. Эффекторные и регуляторные субпопуляции клеток врожденного иммунитета в периферической крови и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2021;6:96-104. - Короткова Т.Д., Кречетова Л.В., Инвияева Е.В., Вторушина В.В., Ванько Л.В., Адамян Л.В. Фенотипическая характеристика субпопуляций клеток врожденного иммунитета в периферической крови женщин с эндометриозом до и после хирургического лечения. Акушерство и гинекология. 2021;10:93-102. - Овакимян А.С., Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Ванько Л.В., Козаченко И.Ф., Яроцкая Е.Л., Адамян Л.В. Содержание IL-1β, IL-8 и субстанции Р в плазме крови и перитонеальной жидкости пациенток с различными формами наружного генитального эндометриоза и хронической тазовой болью. Акушерство и гинекология. 2015;3:79-86. - Павлович С.В., Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Ванько Л.В., Юшина М.Н., Савилова А.М., Макиян З.Н., Яроцкая Е.Л., Хилькевич Е.Г., Чупрынин В.Д., Сухих Г.Т. Особенности профиля секретируемых белков клетками из эндометриоидных очагов и эуктопического эндометрия женщин с наружным генитальным эндометриозом в культуре in vitro. Акушерство и гинекология. 2019;8:90-99. htpps://doi.org/10.18565/aig.2019.8.90-99 - Prat M, Le Naour A, Coulson K, Lemée F, Leray H, Jacquemin G, Rahabi MC, Lemaitre L, Authier H, Ferron G, Barret JM, Martinez A, Ayyoub M, Delord JP, Gladieff L, Tabah-Fisch I, Prost JF, Couderc B, Coste A. Circulating CD14high CD16low intermediate blood monocytes as a biomarker of ascites immune status and ovarian cancer progression. Journal for Immunotherapy of Cancer. 2020;8(1):e000472. https://doi.org/10.1136/jitc-2019-000472 - Калашникова А.А., Ворошилова Т.М.,Чинонова Л.В., Давыдова Н.И., Калинина Н.М. Субпопуляции могоцитов у здоровых лиц и у пациентов с сепсисом. Медицинская иммунология. 2018;20(6):815-824. - Ginhoux F, Jung S. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis. Nature Reviews Immunology. 2014;14(6):392-404. https://doi.org/10.1038/nri3671 - Сельков С.А., Ярмолинская М.И. Эндометриоз как патология регуляторных механизмов. Журнал акушерства и женских болезней. 2017;66(2):9-13. - Borrelli GM, Kaufmann AM, Abrão MS, Mechsner S. Addition of MCP-1 and MIP-3β to the IL-8 appraisal in peritoneal fluid enhances the probability of identifying women with endometriosis. Journal of Reproductive Immunology. 2015;109:66-73. https://doi.org/10.1016/j.jri.2015.01.003 - Li S, Fu X, Wu T, Yang L, Hu C, Wu R. Role of Interleukin-6 and Its Receptor in Endometriosis. Medical Science Monitor. 2017;23: 3801-3807. https://doi.org/10.12659/MSM.905226 - Kang YJ, Jeung IC, Park A, Park YJ, Jung H, Kim TD, Lee HG, Choi I, Yoon SR. An increased level of IL-6 suppresses NK cell activity in peritoneal fluid of patients with endometriosis via regulation of SHP-2 expression. Human Reproduction. 2014;29(10):2176-2189. https://doi.org/10.1093/humrep/deu172 Подтверждение e-mail На [email protected] отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте. Подтверждение e-mail Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.