Immunologic aspects of infertility in chronic endometritis

Over the past decades, chronic endometritis (CE) has been the focus of scientists and infertility specialists due to its potential association with reproductive disorders. The pathogenesis of CE is conventionally associated with the impairment of endometrial commensal microbiota and pathogenic microflora entering the uterus through the cervical canal. A necessary prerequisite for preserving female reproductive health is the balance between the microbiota and local immunity of the endometrium. To date, no unified concept of the immunopathogenesis of infertility associated with CE has been established, which precludes the ability to fully resolve reproductive disorders arising from this condition. An analysis of current published data on the association between CE and infertility and reproductive losses illustrates the necessity to expand the ideas about the role of immune disorders in the pathogenesis of CE and the possibility of optimizing diagnostic tools for CE using local and systemic immunity indicators. In light of the aforementioned considerations, the aim of this paper is to provide a comprehensive review of recent published data on the local immunity of the endometrium in both healthy and chronically inflamed states, as well as to elucidate the immunological mechanisms underlying infertility associated with CE.

endometrium, local immunity, systemic immunity, chronic endometritis, infertility, reproductive losses. FOR CITATION: Kolesnikova N.V ., Filippov E.F. Immunologic aspects of infertility in chronic endometritis. Russian Medical Inquiry. 2024;8(3):155–162 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-3-6. ВВедение Эндометрий представляет собой специализированную совокупность клеток, подвергающихся циклической транс- формации в течение овариально-менструального цикла (ОМЦ) под воздействием половых стероидных гормонов — эстрадиола и прогестерона [1]. Хронический эндометрит (ХЭ) характеризуется поверхностными отечными измене - ниями эндометрия с нарушением созревания эпителиаль - ных и стромальных клеток и повышенной инфильтрацией эндометрия плазматическими клетками (ПК) [2]. О связи ХЭ с репродуктивными проблемами свидетельствует его наличие у 15% бесплодных женщин, прошедших циклы экс- тракорпорального оплодотворения (ЭКО), у 42% пациенток с неудачами имплантации [3], а также у 57,8% женщин с тремя или более привычными невынашиваниями бере - менности в прошлом [4]. Систематизация и анализ данных современной научной литературы о связи ХЭ с инфертиль- ностью демонстрируют необходимость оптимизации мето- дов скрининга ХЭ перед проведением ЭКО с целью улучше- ния репродуктивных исходов [5]. Благодаря появлению методов секвенирования в на- стоящее время опровергнута ранее сформулирован - ная гипотеза о «стерильной матке» и в патогенезе ХЭ доказана роль аномальной пролиферации условно-пато - DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-3-6 РМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024 Аллергология. Иммунология / Allergology. Immunology 156 Обзоры / Review Articles генных бактерий микробиоты эндометрия ( Enterococcus faecalis, Mycoplasma spp., Ureaplasma spp., Chlamydia spp., Escherichia coli, Streptococcus spp.) [6], а также восхо - дящих по цервикальному каналу инфекционных пато - генов [7]. Об активном взаимодействии микробиоты эндометрия и факторов локального иммунитета свидетель- ствует то, что микробы-комменсалы не только защищают эндометрий от инфекции, конкурируя с патогенными бак- териями, но и взаимодействуют с иммунокомпетентны- ми клетками эндометрия, способствуя их развитию, со - зреванию и функционированию; а иммунокомпетентные клетки не только обеспечивают иммунную защиту от ге- нетически чужеродных клеток, но и усиливают барьерную функцию эндометрия, способствуя его ангиогенезу и ре- парации [8]. Между тем сегодня появляется все больше сведений о том, что дисбиоз эндометрия и инфекционные патогены являются лишь триггерами патогенеза ХЭ, тог - да как первостепенная патогенетическая роль принадле - жит нарушениям локального иммунитета эндометрия [9], что подтверждается наличием иммунного дисбаланса эн - дометрия в отсутствие инфекционных патогенов и при- знаков дисбиоза эндометрия у некоторых бесплодных па - циенток с ХЭ [10]. Кроме того, о роли иммунопатогенеза в развитии хронического воспаления эндометрия свиде - тельствуют гистологически обнаруживаемые в биоптатах эндометрия ПК, признанные сегодня «золотым стандар - том» диа гностики ХЭ, а также выраженная инфильтрация эндометрия воспалительными клетками врожденного им - мунитета, что зачастую снижает точность данного эталон - ного метода [11]. Вышеизложенное явилось основанием к поиску и си- стематизации результатов клинико-экспериментальных исследований особенностей локального иммунитета эндо - метрия в физиологических условиях (фазы ОМЦ, физио- логическая беременность), а также его взаимосвязи с ХЭ и развитием инфертильности. локальный иММунитет ЭндоМетрия В норМе Строго контролируемое воспаление эндометрия яв - ляется ключевым механизмом физиологических процес - сов, связанных с репродукцией (менструация, овуляция, имплантация и беременность), что подтверждается фи - зиологической инфильтрацией эндометрия нейтрофиль - ными гранулоцитами (НГ) [12, 13]. Присутствие иммуно - компетентных клеток и гуморальных иммунных факторов в эндометрии необходимо для защиты от инфекционных патогенов при их проникновении в полость матки восхо - дящим путем через цервикальный канал, а также для пол- ноценной реализации процесса имплантации и развития эмбриона при физиологической беременности [14]. Кроме НГ в нормальном эндометрии присутствуют и другие виды клеток врожденного иммунитета — макрофаги (МФ), ден - дритные клетки (ДК), тучные клетки, естественные лимфо - циты-киллеры эндометрия матки (мNK), а также некоторое количество Т- и В-лимфоцитов адаптивного иммунитета (см. рисунок). Количество, тип и активация клеток локального имму - нитета эндометрия во многом зависят от гормонального фона [16], а также от нормальной микрофлоры матки [17], взаимодействующей с клетками врожденного иммуни - тета через их Toll-подобные рецепторы (TLR) [18]. Так, превалирующие лактобактерии микробиоты эндометрия способны усиливать фагоцитарную функцию лейкоцитов и регулировать продукцию провоспалительных цитоки - нов иммунными клетками и их цитотоксичность [18, 19]. При этом нормальная микробиота обеспечивает прочность эпителиального барьера эндометрия, включающего вну - триэпителиальные лимфоциты, а также антимикробные пептиды (АМП) и секреторный IgA в поверхностном слое слизи, что предотвращает прямой контакт патогенов с эпи- телием и оказывает бактерицидное действие на резидент- ные бактерии [20]. /uni0418/uni043C/uni043C/uni0443/uni043D/uni043D/uni044B/uni0439 /uni0431/uni0430/uni0440/uni044C/uni0435/uni0440 Immune barrier /uni042D/uni043D/uni0434/uni043E/uni043C/uni0435/uni0442/uni0440/uni0438/uni0439 Endometrium /uni0421/uni0442/uni0440/uni043E/uni043C/uni0430 /uni044D/uni043D/uni0434/uni043E/uni043C/uni0435/uni0442/uni0440/uni0438/uni044F Endometrial stroma /uni042D/uni043F/uni0438/uni0442/uni0435/uni043B/uni0438/uni0439 /uni044D/uni043D/uni0434/uni043E/uni043C/uni0435/uni0442/uni0440/uni0438/uni044F Endometrial epithelium /uni0416/uni0438/uni0434/uni043A/uni043E/uni0441/uni0442/uni044C /uni044D/uni043D/uni0434/uni043E/uni043C/uni0435/uni0442/uni0440/uni0438/uni044F Endometrial fluid /uni0421/uni043B/uni0438/uni0437/uni0438/uni0441/uni0442/uni044B/uni0439 /uni0431/uni0430/uni0440/uni044C/uni0435/uni0440 Mucosal barrier /uni041F/uni043E/uni043B/uni043E/uni0441/uni0442/uni044C /uni043C/uni0430/uni0442/uni043A/uni0438 Uterine cavity /uni041F/uni0430/uni0442/uni043E/uni0433/uni0435/uni043D/uni043D/uni044B/uni0435 /uni0431/uni0430/uni043A/uni0442/uni0435/uni0440/uni0438/uni0438 Pathogenic bacteria /uni041B/uni0430/uni043A/uni0442/uni043E/uni0444/uni043B/uni043E/uni0440/uni0430 / Lactoflora /uni0421/uni0438/uni043C/uni0431/uni0438/uni043E/uni0442/uni0438/uni043A/uni0438 / Symbiotics /uni041F/uni0438/uni0442/uni0430/uni0442/uni0435/uni043B/uni044C/uni043D/uni044B/uni0435 /uni0432/uni0435/uni0449/uni0435/uni0441/uni0442/uni0432/uni0430 /uni0434/uni043B/uni044F /uni043C/uni0438/uni043A/uni0440/uni043E/uni0431/uni043E/uni0432 / Nutrients for microbes /uni042D/uni043F/uni0438/uni0442/uni0435/uni043B/uni0438/uni043E/uni0446/uni0438/uni0442/uni044B Epithelial cells /uni041F/uni0440/uni043E/uni0442/uni0438/uni0432/uni043E/uni0432/uni043E/uni0441/uni043F/uni0430/uni043B/uni0438/uni0442/uni0435/uni043B/uni044C/uni043D/uni044B/uni0435 /uni0446/uni0438/uni0442/uni043E/uni043A/uni0438/uni043D/uni044B / Anti-inflammatory cytokines /uni0410/uni041C/uni041F / AMPs /uni0426/uni0438/uni0442/uni043E/uni043A/uni0438/uni043D/uni044B / Cytokines /uni041C/uni0435/uni0442/uni0430/uni0431/uni043E/uni043B/uni0438/uni0442/uni044B / Metabolites /uni0421/uni043B/uni0438/uni0437/uni044C (/uni043C/uni0443/uni0446/uni0438/uni043D) / Mucus (mucin) PRR /uni0410/uni041F/uni041A / APCs /uni041D/uni0430/uni0438/uni0432/uni043D/uni044B/uni0435 /uni0422-/uni043A/uni043B/uni0435/uni0442/uni043A/uni0438 Naive T cells Th1 Th2 Th17 Treg /uni0410/uni043A/uni0442/uni0438/uni0432/uni0430/uni0446/uni0438/uni044F /uni0438/uni043C/uni043C/uni0443/uni043D/uni043D/uni044B/uni0445 /uni043A/uni043B/uni0435/uni0442/uni043E/uni043A Immune cell activation /uni0411/uni0430/uni043B/uni0430/uni043D/uni0441 /uni0446/uni0438/uni0442/uni043E/uni043A/uni0438/uni043D/uni043E/uni0432 Cytokine balance /uni041C/uni0430/uni043A/uni0440/uni043E/uni0444/uni0430/uni0433/uni0438 / Macrophages /uni0412-/uni043A/uni043B/uni0435/uni0442/uni043A/uni0438 / B cells/uni0422/uni043A/uni0430/uni043D/uni0435/uni0432/uni044B/uni0435 /uni0431/uni0430/uni0437/uni043E/uni0444/uni0438/uni043B/uni044B Tissue basophils /uni041D/uni0413 / NG /uni043CNK / uNK /uni0410/uni041F/uni041A — /uni0430/uni043D/uni0442/uni0438/uni0433/uni0435/uni043D/uni043F/uni0440/uni0435/uni0437/uni0435/uni043D/uni0442/uni0438/uni0440/uni0443/uni044E- /uni0449/uni0438/uni0435 /uni043A/uni043B/uni0435/uni0442/uni043A/uni0438, /uni041D/uni0413 — /uni043D/uni0435/uni0439/uni0442/uni0440/uni043E/uni0444/uni0438/uni043B/uni044C- /uni043D/uni044B/uni0435 /uni0433/uni0440/uni0430/uni043D/uni0443/uni043B/uni043E/uni0446/uni0438/uni0442/uni044B, /uni043CNK — NK-/uni043A/uni043B/uni0435/uni0442/uni043A/uni0438 /uni043C/uni0430/uni0442/uni043A/uni0438, /uni0410/uni041C/uni041F — /uni0430/uni043D/uni0442/uni0438/uni043C/uni0438/uni043A/uni0440/uni043E/uni0431/uni043D/uni044B/uni0435 /uni043F/uni0435/uni043F/uni0442/uni0438/uni0434/uni044B, PRR — /uni043F/uni0430/uni0442/uni0442/uni0435/uni0440/uni043D/uni0440/uni0430/uni0441/uni043F/uni043E/uni0437/uni043D/uni0430/uni044E/uni0449/uni0438/uni0439 /uni0440/uni0435/uni0446/uni0435/uni043F/uni0442/uni043E/uni0440 APCs — antigen-presenting cells, NG — neutrophilic granulocytes, uNK — uterine NK cells, AMPs — antimicrobial peptides, PRR — pattern- recognition receptor Рисунок. Локальный иммунитет эндометрия [15] Figure. Local immunity of the endometrium [15] РМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024 Аллергология. Иммунология / Allergology. Immunology 157 Обзоры / Review Articles Среди клеток врожденного иммунитета эндометрия наиболее многочисленны НГ , которые постепенно со - зревают в пролиферативной и секреторной фазах ОМЦ, обеспечивая иммунную защиту при распознавании пато - ген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs) патогенных бактерий и паттернов тканевого повреждения (DAMPs), а также участвуют в ремоделировании эндоме - трия, децидуализации и имплантации трофобласта при фи- зиологической беременности [21]. Максимальное увеличе- ние в эндометрии числа НГ в поздней секреторной фазе ОМЦ обусловлено прогрессирующим повышением кон - центрации их основного хемокина — IL-8, который дости - гает максимума в менструальной фазе цикла [22]. При этом на фоне выраженного снижения уровней прогестерона и эстрадиола вследствие регрессии желтого тела эластаза нейтрофилов способствует повреждению и десквамации функционального слоя эндометрия, а при проникновении инфекционных патогенов через поврежденный эпители - альный барьер НГ обеспечивают противоинфекционную защиту, вовлекая в этот процесс МФ и совместно осущест- вляя фагоцитоз патогенов и продуцируя провоспалитель- ные цитокины (IFN-γ, IL-12 и TNF-α) [23, 24]. Активность мононуклеарных фагоцитов (МНФ) в сли - зистой оболочке матки, достигающих 10% от общего чис - ла лейкоцитов, также подчинена гормональным влияниям эстрадиола и прогестерона: эстрогены активируют МНФ че- рез спе ци фические рецепторы, а при отсутствии таковых к прогестерону стимуляция МНФ осуществляется че - рез рецепторы к глюкокортикоидам [16, 25]. Продуциру - емый активированными МФ IL-1 β усиливает продукцию АМП (β-дефензины-2) эпителием эндометрия [26], а IFN-γ и TGF-β участвуют в локальном иммунитете матки и в про- цессе ее децидуализации при физиологической беремен - ности [27]. Известно, что физиологические циклические изменения ДК эндометрия важны для локальных регуляторных меха - низмов, связанных с менструальной фазой ОМЦ и имплан- тацией, а их нарушения могут способствовать развитию инфертильности [28]. Как наиболее эффективные анти - генпрезентирующие клетки барьерных тканей, ДК в эндо- метрии также находятся под влиянием эстрогенов, кото - рые увеличивают их содержание в пролиферативной фазе ОМЦ [29], а в процессе децидуализации способствуют фор- мированию их толерогенного фенотипа, отличающегося сниженной экспрессией костимулирующих молекул (CD83 и CD86) и повышенной экспрессией TLR3- и TLR4-рецепто- ров врожденного иммунитета [30, 31]. Роль тучных клеток в локальном иммунитете эндоме - трия связана с их высвобождаемыми протеазами — трип - сином и химотрипсином, участвующими в активации воспаления, в то время как секретируемые продукты мета- болизма арахидоновой кислоты, гистамин, гепарин, а так- же различные провоспалительные цитокины и факто- ры роста могут участвовать в патогенезе отека эндометрия при ХЭ [32]. Одну из популяций лимфоцитов в эндометрии составля- ют NК-клетки с повышенной экспрессией CXCR3-рецепто- ров к хемокинам (CXCL10 и CXCL11), повышенный уровень которых в эндометрии является следствием стимулирую - щего влияния эстрадиола и прогестерона [33]. По совре- менным представлениям NК-клетки являются разновидно- стью трех классов лимфоцитов врожденного иммунитета (innate lymphocyte cells, ILC): к первому классу относят ILC1 и NК-клетки, ко второму — ILC2, а к третьему — ILC3 и клет- ки-индукторы лимфоидной ткани (LTI) [34]. При этом в лю- теиновой фазе ОМЦ популяция ILC1 в эндометрии отсут- ствует, содержание ILC2 незначительно снижено, тогда как ILC3 обнаруживаются в достаточно большом количе - стве [35]. Между тем повышенное содержание отдельных популяций ILC и изменения их секреторного профиля, за - висимые от микроокружения, свидетельствуют об их зна- чимой патогенетической роли в развитии осложнений бе - ременности [36]. В пролиферативной фазе ОМЦ у здоровых женщин ре- продуктивного возраста CD56-позитивные мNK составля - ют лишь 2% от всех лейкоцитов эндометрия, во время позд- ней секреторной фазы ОМЦ их число возрастает до 17%, тогда как в конце I триместра физиологической беремен - ности эта популяция доминирует среди лейкоцитов эндо - метрия, составляя более 70%. Однако особенностью мNK при физиологической беременности является снижение их цитотоксической активности до полного подавления начиная с ранней стадии физиологической беременности, что создает благоприятную среду для имплантации [37]. Кроме того, вырабатывая ряд цитокинов (IFN- γ, TNF- α, IL-8, IL-10, TGF- β1), мNK регулируют инвазию трофобла - стов и участвуют в ремоделировании сосудов матки при ге- стационном процессе [38]. Несмотря на относительную редуцированность лим - фоцитов адаптивного иммунитета в эндометрии, они вы- полняют важные функции и имеют своеобразный субпо - пуляционный состав. Так, если среди Т-лимфоцитов периферической крови в норме превалирует популяция CD4+Т-клеток-хелперов, то среди CD3 +Т-клеток эндоме - трия популяция Т-хелперов составляет лишь 33%, а пре- обладают цитотоксические CD8 +Т-клетки (66%), кото - рые у небеременных женщин репродуктивного возраста в норме поддерживают активность цитолиза на проли- феративной стадии ОМЦ, а на ранних сроках гестации цитотоксическая активность CD8 +Т-киллеров снижается для поддержания иммунной толерантности к фетальным антигенам, но сохраняется их способность развивать им - мунный ответ на инфекционные патогены [39]. Несмотря на низкое содержание Т-хелперов в эндоме- трии, их субпопуляционный состав весьма разнообразен: Th1 составляют 5–30%, Th2 — 5%, Treg — 5% и Th17 — 2% [40]. При этом Th2-цитокины участвуют в индукции иммунологической толерантности во время беременности, тогда как провоспалительный TNF-α, секретируемый наи - более многочисленными Th1, может усиливать воспаление с нарушением имплантации эмбриона, а патологическое увеличение соотношения Th1 и Th2 может привести к на- рушению секреции эстрогенов и прогестерона с последу- ющим функциональным нарушением рецептивности эндо- метрия [41]. Между тем регуляторные CD4 +CD25+Т-хелперы с им- муносупрессивной активностью (Treg), эффективно по - давляя синтез IFN- γ и TNF-α Th1-клетками, а также огра - ничивая цитотоксическую активность Т- и NK-клеток, поддерживают необходимую иммунную толерантность при физиологической беременности [42], чем объясня - ется их повышенное содержание в эндометрии при не- осложненном гестационном процессе [43]. Представляют интерес данные и о том, что наиболее высокий уровень Treg в периферической крови наблюдается в поздней фолликулярной фазе ОМЦ, т. е. на пике продукции эстро - РМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024 Аллергология. Иммунология / Allergology. Immunology 158 Обзоры / Review Articles генов [44], тогда как в эндометрии их максимальное со - держание имеет место в лютеиновую фазу, совпадая с пи- ком продукции прогестерона [45]. Т-хелперы 17-го типа (Th17) представляют собой субпопуляцию провоспалительных Т-хелперных клеток, участвующих в индукции иммунного ответа, направленно - го против внеклеточных микробов, однако известно, что их повышенное содержание и чрезмерная активность в матке препятствуют формированию иммунной толерантности во время беременности [46]. Таким образом, двойствен - ная роль Th17 в эндометрии при беременности заключается в том, что в период до имплантации эмбриона их деятель - ность направлена на его защиту от инфекционных патоге- нов путем создания неблагоприятной среды для микробов внутри содержимого маточной трубы и полости матки, тог- да как активированные Th17, проявляя агрессивность в от- ношении трофобласта, играют негативную роль в процессе имплантации [47]. Что касается В-лимфоцитов, то в норме эти клетки в эндометрии встречаются в ограниченном количестве (менее 1%), но в результате их пролиферации и дифферен- цировки образуются ПК, обеспечивающие локальный гу - моральный иммунный ответ на патогены [48]. Таким образом, иммунная система эндометрия, адапти- рованная к фазам ОМЦ, уникальна по сравнению с ло- кальным иммунитетом других барьерных тканей, однако проникновение патогенных бактерий в эндометрий суще - ственно ослабляет барьерную функцию слизистой оболоч- ки матки, вызывает нарушение иммунного реагирования на местном уровне, тем самым способствуя патологиче - ским воспалительным изменениям в эндометрии. локальный иММунитет при ХроническоМ Воспалении ЭндоМетрия В отличие от физиологического иммунного воспале - ния эндометрия, связанного с ОМЦ, в условиях нарушения имплантации при маточной форме бесплодия наблюдает - ся избыточное воспаление (фенотип ХЭ) и аутоиммунное воспаление (пролиферативный фенотип) [49]. ХЭ пред - ставляет собой инфекционно-воспалительный процесс, сопровождающийся нарушением структуры и функции эндометрия и приводящий к инфертильности, невына - шиванию беременности и неудачным попыткам ЭКО [50]. При этом декомпенсация регуляторных механизмов им - мунного гомеостаза, поддерживающая персистенцию ло - кального инфекционного процесса, является следствием длительной стимуляции иммунокомпетентных клеток эн - дометрия инфекционным возбудителем [51]. Наряду с тем, что при ХЭ общее число Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+) и Т-киллеров (CD8+), а также со- отношение CD4+ и CD8+ не отличаются от этих показателей у здоровых женщин, увеличение числа моноцитов/макро - фагов (CD14 +), мNK (CD56 +) и активированных Т-клеток, экспрессирующих маркеры апоптоза (СD95) в пролифера - тивной фазе ОМЦ, является прогностически неблагопри - ятным фактором для имплантации и нормального разви - тия трофобласта при гестационном процессе [14, 51]. Известно, что развитие ХЭ сопровождается патоло - гической инфильтрацией эндометрия ПК, образующи - мися из В-клеток после проникновения патогенных бак - терий в эндометрий и под влиянием хемокинов CXCL13, CXCL1 [2]. Выявленная связь между ХЭ и усилением экс - прессии CXCL13 и CXCL1 в эндометрии позволяет предпо- ложить патогенетическую роль данных хемокинов при ХЭ, заключающуюся в избирательном рекрутировании в эндо- метрий циркулирующих B-лимфоцитов, играющих клю - чевую роль в поддержании хронического воспаления [50]. В этой связи CD20 +В-лимфоциты в эндометрии являются высокочувствительным и высокоспе ци фичным инфор - мативным биомаркером ХЭ, иммуногистохимическое определение которого повышает вероятность выявления ХЭ на ранней клинической стадии, а их количественная оценка используется для диа гностики и контроля эффек - тивности лечения заболевания. При этом пороговым диа- гностическим уровнем СD20+В-лимфоцитов в эндометрии является в 5 раз большее их количество (5 кл/5 мм 2), чем в норме, а также обнаружение в эндометрии 1 кл/5 мм2 ПК, несущих спе ци фический рецептор СD138 [52]. Наряду с этим при ХЭ усиливается продукция плазмо - цитами IgM, IgA1, IgA2, IgG1 и IgG2 [53], что может при - вести к ослаблению локального иммунитета (ввиду его функциональной перегруженности), аутоиммунному по - вреждению эндометрия со снижением его рецептивности и, как следствие, к нарушению процессов плацентации, ин- вазии и формирования хориона как важной причине репро- дуктивных потерь и бесплодия [54, 55]. Кроме того, извест- но, что цитокины, продуцируемые В-клетками (IL-6, IL-10, GM-CSF, IL-17), способствуют персистенции хронических воспалительных заболеваний эндометрия [56]. Поскольку одним из наиболее важных условий физио - логической беременности является баланс Th17 и Treg [57], то отмечаемое при ХЭ нарушение функции Treg (снижение синтеза TGF-β и IL-10) сопровождается воспалением эндо- метрия, его фиброзом и неудачами имплантации эмбрио - нов [58]. Наряду с этим при ХЭ снижена продукция IL-11, спо - собствующего индуцированной прогестероном децидуа - лизации стромальных клеток эндометрия [59], продукция CCL-хемокинов, привлекающих из плазмы NK-клетки, про- дуцирующие фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), необ- ходимый для ремоделирования спиральных артерий матки и поддерживающий имплантацию трофобласта [60]. Поскольку дисбаланс цитокинов является самостоя - тельным фактором, способствующим нарушениям пла - центации, инвазии и формирования хориона [54], важно отметить, что при ХЭ наблюдается сдвиг баланса противо - воспалительных цитокинов Treg (IL-10 и TGF-β1) в сторону провоспалительных цитокинов Th17 (IL-17) [58], а также локальное высвобождение провоспалительных медиато - ров (NО, IL-1β, IL-2, IL-6 и TNF-α), факторов роста и хемо- кинов, что формирует в эндометрии особую воспалитель - ную микросреду, располагающую даже к онкогенезу [61]. О роли гиперпродукции провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка в развитии бесплодия при ХЭ свиде- тельствуют также данные об их способности усиливать об- разование активной протромбиназы, приводящей к тром- бозам, обусловливающим прерывание беременности на ее начальном этапе, и к первичной плацентарной недостаточ- ности [62]. Важную роль в повреждении клеток эндометрия при ХЭ играют активированные фагоцитирующие клетки врожден- ного иммунитета (НГ и МНФ): секретируемые ими при фа- гоцитозе провоспалительные цитокины запускают процесс перекисного окисления липидов [63, 64], а белки гранул, ядра и цитоплазмы в составе модифицированного хрома - РМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024 Аллергология. Иммунология / Allergology. Immunology 159 Обзоры / Review Articles тина при чрезмерном нетозе повреждают клетки эндоме - трия и усиливают воспалительный процесс [65]. Особая роль в патогенезе ХЭ принадлежит TLR-4- рецепторам как сигнальным трансдукторам врожденного иммунного ответа на патогены, поскольку TLR4-зависи - мая активация внутриклеточного NF-kB-пути активации способствует изменениям воспалительного характера [66]. В этой связи резкое увеличение экспрессии TLR4 на клетках эндометрия и уровня внутриклеточной мРНК TNF-α и IL-1β пропорционально прогрессированию ХЭ позволяет считать перспективными данные показатели как для диа гностики, так и для контроля эффективности лечения ХЭ [67]. Известно, что характер изменения иммунореактивно - сти эндометрия зависит от морфологического типа ХЭ. Так, при гиперпластическом типе ХЭ наблюдается наибо - лее выраженная иммунодепрессия, которая характеризу - ется микробной персистенцией, лимфо- и моноцитопени - ей и подавлением бактерицидной активности фагоцитов; при гипопластическом варианте ХЭ снижение IgМ- и IgА- антителогенеза, цитотоксичности мNK и микробицидной функции НГ сочетается с проапоптотической активностью иммунных клеток; при смешанном типе ХЭ наблюдают - ся гиперреактивность фагоцитарной и микробицидной активности лейкоцитов, повышенный IgМ-антителогенез и увеличение числа CD3 +, CD4+, CD16+-лимфоцитов [68]. В этой связи интерес представляет недавно предложен - ный дифференцированный подход к диа гностике ХЭ на основе комбинации провоспалительных маркеров локального иммунитета эндометрия с морфологически - ми и рецептивными критериями [69]. Для верификации ХЭ авторами использованы в качестве провоспалитель - ных маркеров CD8 +, CD20+, CD4+ и CD138 + (плазмоциты) в биоптатах эндометрия, и по совокупности данных ком - плексного морфологического исследования эндометрия у пациенток с ХЭ выделены 3 варианта прогноза реализа - ции репродуктивного потенциала (А, В, С) (см. таблицу). Предлагаемый авторами диа гностический подход позво - ляет верифицировать нарушения морфофункциональ - ного состояния эндометрия, его влияния на рецепторы к стероидным гормонам, локальный иммунный профиль, ангио- и фиброгенез, что поможет подобрать патогенети - чески обоснованную терапию, нацеленную на реабилита- цию репродуктивной функции пациенток с хроническим воспалением эндометрия [69]. Наряду со сведениями об особенностях локального иммунитета эндометрия при ХЭ современные исследова - ния показывают диа гностическую значимость состояния системного иммунитета при бесплодии, ассоциированном с ХЭ. В частности, в периферической крови при ХЭ име - ет место увеличение количества CD20 +В-лимфоцитов, CD8+T-лимфоцитов и CD138+ПК наряду со снижением со - держания CD3 +T-лимфоцитов, сывороточной концентра - ции IgM, IgA, IgG и показателей фагоцитарной и микроби- цидной функции НГ [70]. Обращает на себя внимание также повышенная экс - прессия рецепторов к IL-7 (CD127) на CD56bright-NK-клет- ках периферической крови более чем в 20 раз по сравне- нию с NK-клетками эндометрия [71]. Таблица. Риск бесплодия при различных вариантах ХЭ [69] Table. Infertility risk in different types of chronic endometritis [69] Вариант ХЭ Type of CE Морфология эндометрия Morphology of endometrium Экспрессия рецепторов эстроге- нов и прогестерона в железах Expression of estrogen and pro- gesterone receptors in the glands Локальный иммунитет Local immunity Риск бесплодия Risk of infertility Вариант А. Слабовыражен - ный ХЭ Type A. Mild CE Соответствие фазе ОМЦ. Мононуклеарная инфильтрация стромы Consistent with the phase of OMC. Mononuclear infiltration of the stroma Соответствие морфологии Corresponds to morphology Увеличение количе- ства CD8-, CD20-, CD4-, CD138-клеток в 2–3 раза Increase in the count of CD8-, CD20-, CD4-, CD138- cells by 2–3 times Минималь - ный Minimal Вариант В. Умеренно выра - женный и/или выраженный ХЭ Type B. Moderate CE Соответствие фазе ОМЦ, или изменения в преде - лах одной фазы. Мононуклеарная инфильтрация с крупноочаго- выми скоплениями и/или фолликулоподобными инфильтратами. Фибропластические изменения и/или очаговый фиброз стромы Consistent with the phase of OMC, or changes within the same phase. Mononuclear infiltration with large focal clusters and/ or follicle-like infiltrates. Fibroplastic changes and/or focal stromal fibrosis Соответствие морфологии. В стромальном компоненте эндоме- трия экспрессия снижена Consistent with morphology. Expression in the stromal component of the endometrium is reduced Увеличение количе- ства CD8-, CD20-, CD4-, CD138-клеток в 3–4 раза Increase in the count of CD8-, CD20-, CD4-, CD138- cells by 3–4 times Существен- ный Significant Вариант С. Выраженный ХЭ Type C. Severe CE Вариабельная гистологическая картина. Мононуклеарная инфильтрация с крупноочаго- выми скоплениями и/или фолликулоподобными инфильтратами. Фиброз стромы и склероз сосудов Variable histologic presentation. Mononuclear infiltration with large focal clusters and/ or follicle-like infiltrates. Stromal fibrosis and vascular sclerosis В стромальном компоненте эндоме- трия экспрессия снижена Expression is reduced in the stromal component of the endometrium Увеличение количества CD8-, CD20-, CD4-, CD138-клеток в 5 раз и более Increase in the count of CD8-, CD20-, CD4-, CD138- cells by 5 or more times Высокий High РМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024 Аллергология. Иммунология / Allergology. Immunology 160 Обзоры / Review Articles Обобщая данные о роли локальных иммунных факто - ров в патогенезе ХЭ, можно заключить, что ХЭ может вли- ять на женскую фертильность с помощью разных механиз- мов — от триггерных эффектов измененной микробиоты до воспаления с его вторичными последствиями. заключение Воспаление эндометрия является ключевой частью его физиологии, отличающейся тонко регулируемым балан - сом между про- и противовоспалительными механизмами и участвующей во всех репродуктивных процессах. Инфек- ционные патогены больше не рассматриваются как един- ственные агенты, вызывающие ХЭ, поскольку нарушение локального иммунитета любой этиологии может привести к ХЭ, ассоциированному с ослаблением противоинфекци- онного иммунитета и развитием инфертильности. Целесообразны дальнейшие исследования локального и системного иммунитета при хроническом воспалении эн- дометрия (с учетом механизмов патологической активации и супрессии иммунитета), которые позволят значительно оптимизировать иммунодиа гностику ХЭ с целью улучше - ния профилактики, диа гностики и лечения заболевания и решения проблем инфертильности. Литература / References 1. Paulson R.J. Introduction: Endometrial receptivity: evaluation, induction and inhibition. Fertil Steril. 2019;111(4):609–610. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2019.02.029. 2. Cicinelli E., Matteo M., Trojano G. et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Am J Reprod Immun. 2017;79(1):e12782. DOI: 10.1111/aji.12782. 3. Romero R., Espinoza J., Mazor M. Can endometrial infection/ inflammation explain implantation failure, spontaneous abortion, and preterm birth after in vitro fertilization? Fertil Steril. 2004;82:799–804. 4. Zolghadri J., Momtahan M., Aminian K. et al. The value of hysteroscopy in diagnosis of chronic endometritis in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;155:217–220. 5. Локшин В.Н., Куценко И.И., Боровиков И.О. и  др. Хронический эндометрит и  инфертильность — исходы экстракорпорального оплодотворения (систематический обзор и  метаанализ). Кубанский научный медицинский вестник. 2023;30(5):15–40. DOI: 10.25207/1608- 6228-2023-30-5-15-40. Lokshin V.N., Kutsenko I.I., Borovikov I.O. et al. Chronic endometritis and infertility — outcomes of in vitro fertilization (systematic review and meta- analysis). Kuban Scientific Medical Bulletin. 2023;30(5):15–40 (in Russ.). DOI: 10.25207/1608-6228-2023-30-5-15-40. 6. Cicinelli E., De Ziegler D., Nicoletti R. et al. Poor reliability of vaginal and endocervical cultures for evaluating microbiology of endometrial cavity in women with chronic endometritis. Gynecol Obstet Investig. 2009;68:108–115. 7. Радзинский В.Е., Петров Ю.А., Полина М.Л. Хронический эндоме - трит: современные аспекты. Кубанский научный медицинский вест - ник. 2017;24(5):69–74. Radzinsky V.E., Petrov Yu.A., Polina M.L. Chronic endometritis: modern aspects. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2017;24(5):69–74 (in Russ.). 8. Agostinis C., Mangogna A., Bossi F. et al. Uterine immunity and microbiota: A shifting paradigm. Front Immunol. 2019;10:2387. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02387. 9. Buzzacarini G., Vitagliano А., Andrisani А. et al. Chronic endometritis and altered embryo implantation: a unified pathophysiological theory from a systematic literature review. Assist Reprod Genet. 2020;37(12):2897–2911. DOI: 10.1007/s10815-020-01955-8. 10. Zeng S., Liu X., Liu D., Song W. Research update for the immune microenvironment of chronic endometritis. J Reprod Immunol. 2022;152:103637. 11. Liu Y., Phil M., Chen X. et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure. Fertil Steril. 2018;109:832–839. 12. Chen L., Deng H., Cui H. et al. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs. Oncotarget. 2018;9:7204–7218. 13. Maybinand J., Critchley H. Menstrual physiology: implications for endometrial pathology and beyond. Human Reprod Update. 2015;21:748–761. 14. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., Вересова В.Н. Иммуноморфологические особенности эндометрия у женщин с хроническим эндометритом. Бюл - летень экспериментальной биологии и  медицины. 2006;141(1):113–115. Sukhykh G.T., Shurshalina A.V., Veresova V.N. Immunomorphological features of the endometrium in women with chronic endometritis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2006;141(1):113–115 (in Russ.). 15. Zhu N., Yang S., Liu O. et al. The "Iron Triangle" of regulation of uterine microecology: endometrial microbiota, immunity and endometrium. Front Immunal. 2022;13:928475. DOI: 10.3389/fimmu.2022.928475. 16. Vallvé-Juanico J., Houshdaran S., Giudice L.C. The endometrial immune environment of women with endometriosis. Hum Reprod Update. 2019;25:564–591. DOI: 10.1093/humupd/dmz018. 17. Al-Nasiry S., Ambrosino E., Schlaepfer M. et al. The interplay between reproductive tract microbiota and immunological system in human reproduction. Front Immunol. 2020;11:378. DOI: 10.3389/ fimmu.2020.00378. 18. Li H., Zang Y., Wang C. et al. The interaction between microorganisms, metabolites, and immune system in the female genital tract microenvironment. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:609488. DOI: 10.3389/fcimb.2020.609488. 19. Azad M.A.K., Sarker M., Wan D. Immunomodulatory effects of probiotics on cytokine profiles. BioMed Res Int. 2018;23:8063647. DOI: 10.1155/2018/8063647. 20. Molina N.M., Sola-Leyva A., Saez-Lara M.J. et al. New opportunities for endometrial health by modifying uterine microbial composition: Present or future? Biomolecules. 2020;10:593. DOI: 10.3390/biom10040593. 21. Turner J.R. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat Rev Immunol. 2009;9:799–809. DOI: 10.1038/nri2653. 22. Armstrong G., Maybin J., Murray A. et al. Endometrial apoptosis and neutrophil infiltration during menstruation exhibits spatial and temporal dynamics that are recapitulated in a mouse model. Sci Rep. 2017;7:17416. DOI: 10.1038/s41598-017-17565-x. 23. Cousins F.L., Kirkwood P.M., Saunders P.T., Gibson D.A. Evidence for a dynamic role for mononuclear phagocytes during endometrial repair and remodelling. Sci Rep. 2016;6:36748. DOI: 10.1038/srep36748. 24. Reis Machado J., da Silva M.V., Cavellani C.L. et al. Mucosal immunity in the female genital tract, HIV/AIDS. BioMed Res Int. 2014;2014:350195. DOI: 10.1155/2014/350195. 25. Яманова М.В., Салмина А.Б. Эндокринное бесплодие: клеточная и молекулярная патология имплантации. М.: Медика; 2009. Yamanova M.V., Salmina A.B. Endocrine infertility: cellular and molecular pathology of implantation. M.: Medika; 2009 (in Russ.). 26. Pioli P.A., Weaver L.K., Schaefer T.M. et al. Lipopolysaccharide- induced IL-1 beta production by human uterine macrophages up-regulates uterine epithelial cell expression of human beta-defensin 2. J Immunol. 2006;176:6647–6655. DOI: 10.4049/jimmunol.176.11.6647. 27. Ni N., Li Q. TGF β superfamily signaling and uterine decidualization. Reprod Biol Endocrinol. 2017;15:84. DOI: 10.1186/s12958-017-03030. 28. Schulke L., Manconi F., Markham R., Fraser I.S. Endometrial dendritic cell populations during the normal menstrual cycle. Hum Reprod. 2008;23:1574–1580. DOI: 10.1093/humrep/den030. 29. Worbs T., Hammerschmidt S.I., Förster R. Dendritic cell migration in health and disease. Nat Rev Immunol. 2017;17:30–48. DOI: 10.1038/ nri.2016.116. 30. Gori S., Soczewski E., Fernández L. et al. Decidualization process induces maternal monocytes to tolerogenic IL-10-Producing dendritic cells (DC-10). Front Immunol. 2020;11:1571. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01571. 31. Laganà A.S., Garzon S., Götte M. et al. The pathogenesis of endometriosis: Molecular and cell biology insights. Int J Mol Sci. 2019;20:5615. DOI: 10.3390/ijms20225615. 32. Menzies F.M., Shepherd M.C., Nibbs R.J., Nelson S.M. The role of mast cells and their mediators in reproduction, pregnancy and labour. Hum Reprod Update. 2011;17:383–396. DOI: 10.1093/humupd/dmq053. РМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024 Аллергология. Иммунология / Allergology. Immunology 161 Обзоры / Review Articles 33. Sentman C.L., Meadows S.K., Wira C.R., Eriksson M. Recruitment of uterine NK cells: induction of CXC chemokine ligands 10 and 11 in human endometrium by estradiol and progesterone. J Immunol. 2004;173(11):6760– 6766. DOI: 10.4049/jimmunol.173.11.6760. 34. Spits H., Artis D., Colonna M. et al. Innate lymphoid cells — a proposal for uniform nomenclature. Nat Rev Immunol. 2013;13(2):145–149. 35. Doisne J.M., Balmas E., Boulenouar S. et al. Composition, development, and function of uterine innate lymphoid cells. J Immunol. 2015;195(8):3937– 3945. DOI: 10.4049/jimmunol.1500689. 36. Михайлова В.А. Лимфоциты врожденного иммунитета эндоме - трия и децидуальной оболочки. Иммунология. 2019;40(3):83–92. DOI: 10.24411/0206-4952-2019-1. Mikhailova V.A. Lymphocytes of innate immunity of the endometrium and decidual membrane. Immunology. 2019;40(3):83–92 (in Russ.). DOI: 10.24411/0206-4952-2019-1. 37. Faas M.M., de Vos P. Uterine NK cells and macrophages in pregnancy. Placenta. 2017;56:44–52. DOI: 10.1016/j.placenta.2017.03.001. 38. Soares M.J., Chakraborty D., Kubota K. et al. Adaptive mechanisms controlling uterine spiral artery remodeling during the establishment of pregnancy. Int J Dev Biol. 2014;58:247–259. DOI: 10.1387/ijdb.140083ms. 39. Van der Zwan A., Bi K., Norwitz E.R. et al. Mixed signature of activation and dysfunction allows human decidual CD8+ T cells to provide both tolerance and immunity. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115:385–390. DOI: 10.1073/pnas.1713957115. 40. Tilburgs T., Claas F.H., Scherjon S.A. Elsevier trophoblast research award lecture: unique properties of decidual T cells and their role in immune regulation during human pregnancy. Placenta. 2010;31:82–86. DOI: 10.1016/j.placenta. 41. Lu X., Cui J., Cui L. et al. The effects of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation on endometrial receptivity are associated with Th1/Th2 balance change and uNK cell expression of uterine in autoimmune premature ovarian failure mice. Stem Cell Res Ther. 2019;10:214. DOI: 10.1186/s13287-019-1313-y. 42. Inada K., Shima T., Ito M., Ushijima A. Helios-Positive functional regulatory T cells are decreased in decidua of miscarriage cases with normal fetal chromosomal content. J Reprod Immunol. 2015;107:10–19. DOI: 10.1016/j.jri.2014.09.053. 43. Winger E.E., Reed J.L., Ashoush S. et al. Elevated preconception CD56+16+ and ⁄ or Th1:Th2 levels predict benefit from IVIG therapy in subfertile women undergoing IVF. Am J Reprod Immunol. 2011;66:394– 403. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2011.01018.x. 44. Arruvito L., Sanz M., Banham A.H., Fainboim L. Expansion of CD4+CD25+ and FOXP3+ regulatory T-cells during the follicular phase of the menstrual cycle: implications for human reproduction. J Immunol. 2007;178:2572–2578. DOI: 10.4049/jimmunol.178.4.2572. 45. Хонина Н.А., Селедцова Н.В., Тихонова М.В. и  др. Содержание регуляторных Т-клеток в  периферической крови и  эндометриаль - ной ткани в динамике менструального цикла. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2012;3(85):208–211. Honina N.A., Seledtsova N.V., Tikhonova M.V. et al. The content of regulatory T cells in peripheral blood and endometrial tissue in the dynamics of the menstrual cycle. Bulletin of the All-Russian Scientific Research Center of the Russian Academy of Sciences. 2012;3(85):208–211 (in Russ.). 46. Zhu Chen X., Liu M., Yuan Y. et al. Treg/Th17 cell imbalance and IL-6 profile in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion. Reprod Sci. 2017;24:882–890. DOI: 10.1177/1933719116670517. 47. Wang W., Sun N., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. Profiles of T helper (Th) cells during pregnancy and habitual pregnancy losses: Th1/Th2/ Th9/Th17/Th22/Tfh cells. Front Immunol. 2020;11:2025. DOI: 10.3389/ fimmu.2020.0202. 48. Calame K.L., Lin K.-I., Tunyapline C. Regulatory mechanism that determine the development and function of plasma cells. Ann Rev Immunol. 2003;21:205–209. DOI: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141138. 49. Полина М.Л., Радзинский В.Е., Михалева Л.М. и  др. Иммуноло - гические аспекты нарушений имплантации при  маточной форме бесплодия. Акушерство и  гинекология: новости, мнения, обучение. 2023;11:6–17. DOI: 10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-6-17. Polina M.L., Radzinsky V.E., Mikhaleva L.M. et al. Immunological aspects of implantation disorders in the uterine form of infertility. Obstetrics and gynecology: news, opinions, training. 2023;11:6–17 (in Russ.). DOI: 10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-6-17. 50. Kitaya K., Yasuo T. Immunohistochemistrical and clinicopathological characterization of chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2011;66:410–415. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2011.01051.x. 51. Базина М.И., Сыромятникова С.А., Егорова А.Т., Кириченко А.К. Иммуноморфологические особенности эндометрия у женщин с нару - шением репродуктивной функции. Сибирское медицинское обозрение. 2013;2:62–66. Bazina M.I., Syromyatnikova S.A., Egorova A.T., Kirichenko A.K. Immunomorphological features of the endometrium in women with reproductive disorders. Siberian Medical Review. 2013;2:62–66 (in Russ.). 52. Эллиниди В.Н., Хромов-Борисов Н.Н., Феоктистов А.А. и  др. CD20+B-лимфоциты — высокоинформативный биомаркер для ран - ней диа гностики хронического эндометрита. Медицинская иммуно - логия. 2019;21(3):451–456. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-3-451-456. Ellinidi V.N., Khromov-Borisov N.N., Feoktistov A.A. et al. CD20+B lymphocytes are a highly informative biomarker for early diagnosis of chronic endometritis. Medical immunology. 2019;21(3):451–456 (in Russ.). DOI: 10.15789/1563-0625-2019-3-451-456. 53. Kitaya K., Tada Y., Hayashi T. et al. Comprehensive endometrial immunoglobulin subclass analysis in infertile women suffering from repeated implantation failure with or without chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2014;72:386–391. DOI: 10.1111/aji.12277. 54. Козырева Е.В., Давидян Л.Ю., Кометова В.В. Хронический эндоме - трит в аспекте бесплодия и невынашивания беременности. Ульянов - ский медико-биологический журнал. 2017;2:56–63. Kozyreva E.V., Davidyan L.Yu., Kochetova V.V. Chronic endometritis in the aspect of infertility and miscarriage. Ulyanovsk Medical and Biological Journal. 2017;2:56–63 (in Russ.). 55. Liang Y., Wen Y., Wei Y. et al. Mechanism of chronic endometritis affecting reproductive prognosis. Chin J Pract Gynecol Obstetrics. 2020;36:1214–1218. DOI: 10.19538/j.fk2020120121. 56. Patel B.G., Rudnicki M., Yu J. et al. Progesterone resistance in endometriosis: origins, consequences and interventions. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017;96:623–632. DOI: 10.1111/aogs.13156. 57. Polese B., Gridelet V., Araklioti E. et al. The endocrine milieu and CD4 T-lymphocyte polarization during pregnancy. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:106. DOI: 10.3389/fendo.2014.00106. 58. Wang W.J., Zhang H., Chen Z.Q. et al. Endometrial TGF- β, IL-10, IL- 17 and autophagy are dysregulated in women with recurrent implantation failure with chronic endometritis. Reprod Biol Endocrinol. 2019;17:2. DOI: 10.1186/s12958-018-0444-9. 59. Dimitriadis E., Menkhorst E., Salamonsen L.A., Paiva P. Review: LIF and IL11 in trophoblast-endometrial interactions during the establishment of pregnancy. Placenta. 2010;31 Suppl:S99–104 . DOI: 10.1016/j.placen - ta.2009.12.027. 60. Di Pietro C., Cicinelli E., Guglielmino M.R. et al. Altered transcriptional regulation of cytokines, growth factors, and apoptotic proteins in the endometrium of infertile women with chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2013;69:509–517. DOI: 10.1111/aji.12076. 61. Qu X., Tang Y., Hua S. Immunological approaches towards cancer and inflammation: a cross talk. Front Immunol. 2018;9:563. DOI: 10.3389/ fimmu.2018.00563. 62. Казачкова Э.А., Хелашвини И.Г., Казачков Е.Л. и др. Хронический эндометрит: Клинико-морфологическая характеристика и  особен - ности рецептивности эндометрия. Уральский медицинский журнал. 2014;4(118):47–52. Kazachkova E.A., Khelashvili I.G., Kazachkov E.L. et al. Chronic endometritis: Clinical and morphological characteristics and features of endometrial receptivity. Ural Medical Journal. 2014;4(118):47–52 (in Russ.). 63. Манухин И.Б., Семенцова Н.А., Митрофанова Ю.Ю. Хронический эндометрит и  невынашивание беременности. Медицинский совет. 2018;7:45–49. Manukhin I.B., Sementsova N.A., Mitrofanova Yu.Yu. Chronic endometritis and miscarriage. Medical advice. 2018;7:45–49 (in Russ.). 64. Teng T.S., Ai-ling J., Xin-Ying J., Yan-Zhang L. Neutrophils and immunity: From bactericidal action to being conquered. J Immunol Res. 2017;9671604:1–14. DOI: 10.1155/2017/9671604. 65. Li H., Liu L., Wang J., Zhao W. The new role of neutrophil extracellular traps in endometritis. Front Immunol. 2023;14:1153851. DOI: 10.3389/ fimmu.2023.1153851. РМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024 Аллергология. Иммунология / Allergology. Immunology 162 Обзоры / Review Articles СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ: Колесникова Наталья Владиславовна — д.б.н., профессор, профессор кафед ры клинической иммунологии, аллерголо- гии и лабораторной диа гностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Мин здрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. им. Митрофана Седина, д. 4; ORCID iD 0000-0002- 9773-3408. Филиппов Евгений Федорович — д.м.н., заведующий ка - федрой клинической иммунологии, аллергологии и лабо- раторной диа гностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Мин здрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. им. Митрофана Седина, д. 4; ORCID iD 0009-0002-6992-8299. Контактная информация: Колесникова Наталья Владис - лавовна, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авто- ров не имеет финансовой заинтересованности в пред- ставленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 29.01.2024. Поступила после рецензирования 21.02.2024. Принята в печать 15.03.2024. ABOUT THE AUTHORS: Natalya V. Kolesnikova — Dr. Sc. (Biol.), Professor, professor of the Department of Clinical Immunology, Allergy, and Laboratory Diagnostics, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9773-3408. Evgeniy F. Filippov — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Clinical Immunology, Allergy, and Laboratory Diagnostics, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0009- 0002-6992-8299. Contact information: Natalya V . Kolesnikova, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interest. Received 29.01.2024. Revised 21.02.2024. Accepted 15.03.2024. 66. Овчарук Э.А. Хронический аутоиммунный эндометрит как одна из  главных причин нарушения репродуктивной функции. Вестник новых медицинских технологий. 2013;1:224–229. Ovcharuk E.A. Chronic autoimmune endometritis as one of the main causes of reproductive dysfunction. Bulletin of new medical technologies. 2013;1:224–229 (in Russ.). 67. Yu J., Li L., Xie J. et al. The Toll-like receptor-4 pathway is necessary for the pathogenesis of chronic human endometritis. Exp Ther Med. 2014;8(6):1896–1900. DOI: 10.3892/etm.2014.1990. 68. Марченко Л.А., Чернуха Г.Е., Якушевская О.В. Клинические и ми - кробиологические аспекты хронического эндометрита у  женщин ре - продуктивного возраста. Антибиотики и химиотерапия. 2016;2:45–52. Marchenko L.A., Chernukha G.E., Yakushevskaya O.V. Clinical and microbiological aspects of chronic endometritis in women of reproductive age. Antibiotics and chemotherapy. 2016;2:45–52 (in Russ.). 69. Толибова Г.Х., Траль Т.Г. Хронический эндометрит — затянувша - яся дискуссия. Уральский медицинский журнал. 2023;22(2):142–152. DOI: 10.52420/2071-5943-2023-22-2-142-152. Tolibova G.H., Tral T.G. Chronic endometritis is a protracted discussion. Ural Medical Journal. 2023;22(2):142–152 (in Russ.). DOI: 10.52420/2071- 5943-2023-22-2-142-152. 70. Данусевич И.Н., Козлова Л.С., Сутурина Л.В. и др. Состояние ос - новных звеньев иммунной системы у  женщин с  репродуктивными нарушениями на  фоне хронического эндометрита и  при его отсут - ствии. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2012;3(85):часть 2:72–74. Danusevich I.N., Kozlova L.S., Suturina L.V. et al. The state of the main links of the immune system in women with reproductive disorders against the background of chronic endometritis and in its absence. Bulletin of the All-Russian Scientific Research Center of the Russian Academy of Sciences. 2012;3(85):part 2:72–74 (in Russ.). 71. Allan D.S.J., Cerdeira A.S., Ranjan A. et al. Transcriptome analysis reveals similarities between human blood CD3(-) CD56bright cells and mouse CD127(+) innate lymphoid cells. Sci Rep. 2017;7(1):3501. DOI: 10.1038/ s41598-017-03256-0.