{"paper_id":"59b59ef9-f4f2-4879-9331-4d094cb8b5d5","body_text":"РМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024\nАллергология. Иммунология / Allergology. Immunology\n155\nОбзоры / Review Articles\nИммунологические аспекты бесплодия при хроническом \nэндометрите\nН.В. Колесникова, Е.Ф. Филиппов\nФГБОУ ВО КубГМУ Мин  здрава России, Краснодар, Российская Федерация\nРЕЗЮМЕ\nВ течение последних десятилетий хронический эндометрит (ХЭ) привлекает внимание ученых и специалистов по лечению бесплодия \nиз-за его потенциальной связи с репродуктивными проблемами. Патогенез ХЭ традиционно связывают с нарушением комменсальной \nмикробиоты эндометрия и с патогенной микрофлорой, проникающей в матку восходящим путем через цервикальный канал. Необхо-\nдимым условием сохранения репродуктивного здоровья женщины является баланс взаимоотношений между микробиотой и локаль-\nным иммунитетом эндометрия, однако до настоящего времени не сформулирована единая концепция иммунопатогенеза бесплодия, \nассоциированного с хроническим воспалением эндометрия, что не позволяет полностью решить репродуктивные проблемы, возника-\nющие при данной патологии. Анализ данных современной научной литературы о связи ХЭ с бесплодием и репродуктивными потерями \nсвидетельствует о необходимости расширения представлений о роли иммунных нарушений в патогенезе данного заболевания и о воз-\nможности оптимизации методов диа гностики ХЭ с помощью показателей локального и системного иммунитета. В связи с этим целью \nнастоящего обзора явилось обобщение данных современной мировой литературы о локальном иммунитете эндометрия в норме и при \nего хроническом воспалении, а также об иммунологических механизмах бесплодия, ассоциированного с ХЭ.\nКЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эндометрий, локальный иммунитет, системный иммунитет, хронический эндометрит, бесплодие, репродуктив -\nные потери.\nДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ:  Колесникова Н.В., Филиппов Е.Ф. Иммунологические аспекты бесплодия при хроническом эндометрите. \nРМЖ. Медицинское обозрение. 2024;8(3):155–162. DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-3-6.\nImmunologic aspects of infertility in chronic endometritis\nN.V . Kolesnikova, E.F . Filippov\nKuban State Medical University, Krasnodar, Russian Federation\nABSTRACT\nOver the past decades, chronic endometritis (CE) has been the focus of scientists and infertility specialists due to its potential association with \nreproductive disorders. The pathogenesis of CE is conventionally associated with the impairment of endometrial commensal microbiota and \npathogenic microflora entering the uterus through the cervical canal. A necessary prerequisite for preserving female reproductive health is the \nbalance between the microbiota and local immunity of the endometrium. To date, no unified concept of the immunopathogenesis of infertility \nassociated with CE has been established, which precludes the ability to fully resolve reproductive disorders arising from this condition. An \nanalysis of current published data on the association between CE and infertility and reproductive losses illustrates the necessity to expand \nthe ideas about the role of immune disorders in the pathogenesis of CE and the possibility of optimizing diagnostic tools for CE using local \nand systemic immunity indicators. In light of the aforementioned considerations, the aim of this paper is to provide a comprehensive review \nof recent published data on the local immunity of the endometrium in both healthy and chronically inflamed states, as well as to elucidate the \nimmunological mechanisms underlying infertility associated with CE.\nKEYWORDS: endometrium, local immunity, systemic immunity, chronic endometritis, infertility, reproductive losses.\nFOR CITATION:  Kolesnikova N.V ., Filippov E.F. Immunologic aspects of infertility in chronic endometritis. Russian Medical Inquiry. \n2024;8(3):155–162 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-3-6.\nВВедение\nЭндометрий представляет собой специализированную \nсовокупность клеток, подвергающихся циклической транс-\nформации в течение овариально-менструального цикла \n(ОМЦ) под воздействием половых стероидных гормонов — \nэстрадиола и прогестерона [1]. Хронический эндометрит \n(ХЭ) характеризуется поверхностными отечными измене -\nниями эндометрия с нарушением созревания эпителиаль -\nных и стромальных клеток и повышенной инфильтрацией \nэндометрия плазматическими клетками (ПК) [2]. О связи \nХЭ с репродуктивными проблемами свидетельствует его \nналичие у 15% бесплодных женщин, прошедших циклы экс-\nтракорпорального оплодотворения (ЭКО), у 42% пациенток \nс неудачами имплантации [3], а также у 57,8% женщин \nс тремя или более привычными невынашиваниями бере -\nменности в прошлом [4]. Систематизация и анализ данных \nсовременной научной литературы о связи ХЭ с инфертиль-\nностью демонстрируют необходимость оптимизации мето-\nдов скрининга ХЭ перед проведением ЭКО с целью улучше-\nния репродуктивных исходов [5].\nБлагодаря появлению методов секвенирования в на-\nстоящее время опровергнута ранее сформулирован -\nная гипотеза о «стерильной матке» и в патогенезе ХЭ \nдоказана роль аномальной пролиферации условно-пато -\nDOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-3-6\n\nРМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024\nАллергология. Иммунология / Allergology. Immunology\n156\nОбзоры / Review Articles\nгенных бактерий микробиоты эндометрия ( Enterococcus \nfaecalis, Mycoplasma spp., Ureaplasma spp., Chlamydia spp., \nEscherichia coli, Streptococcus spp.) [6], а также восхо -\nдящих по цервикальному каналу инфекционных пато -\nгенов [7]. Об активном взаимодействии микробиоты \nэндометрия и факторов локального иммунитета свидетель-\nствует то, что микробы-комменсалы не только защищают \nэндометрий от инфекции, конкурируя с патогенными бак-\nтериями, но и взаимодействуют с иммунокомпетентны-\nми клетками эндометрия, способствуя их развитию, со -\nзреванию и функционированию; а иммунокомпетентные \nклетки не только обеспечивают иммунную защиту от ге-\nнетически чужеродных клеток, но и усиливают барьерную \nфункцию эндометрия, способствуя его ангиогенезу и ре-\nпарации [8]. Между тем сегодня появляется все больше \nсведений о том, что дисбиоз эндометрия и инфекционные \nпатогены являются лишь триггерами патогенеза ХЭ, тог -\nда как первостепенная патогенетическая роль принадле -\nжит нарушениям локального иммунитета эндометрия [9], \nчто подтверждается наличием иммунного дисбаланса эн -\nдометрия в отсутствие инфекционных патогенов и при-\nзнаков дисбиоза эндометрия у некоторых бесплодных па -\nциенток с ХЭ [10]. Кроме того, о роли иммунопатогенеза \nв развитии хронического воспаления эндометрия свиде -\nтельствуют гистологически обнаруживаемые в биоптатах \nэндометрия ПК, признанные сегодня «золотым стандар -\nтом» диа гностики ХЭ, а также выраженная инфильтрация \nэндометрия воспалительными клетками врожденного им -\nмунитета, что зачастую снижает точность данного эталон -\nного метода [11].\nВышеизложенное явилось основанием к поиску и си-\nстематизации результатов клинико-экспериментальных \nисследований особенностей локального иммунитета эндо -\nметрия в физиологических условиях (фазы ОМЦ, физио-  \nлогическая беременность), а также его взаимосвязи с ХЭ \nи развитием инфертильности.\nлокальный иММунитет ЭндоМетрия  \nВ норМе\nСтрого контролируемое воспаление эндометрия яв -\nляется ключевым механизмом физиологических процес -\nсов, связанных с репродукцией (менструация, овуляция, \nимплантация и беременность), что подтверждается фи -\nзиологической инфильтрацией эндометрия нейтрофиль -\nными гранулоцитами (НГ) [12, 13]. Присутствие иммуно -\nкомпетентных клеток и гуморальных иммунных факторов \nв эндометрии необходимо для защиты от инфекционных \nпатогенов при их проникновении в полость матки восхо -\nдящим путем через цервикальный канал, а также для пол-\nноценной реализации процесса имплантации и развития \nэмбриона при физиологической беременности [14]. Кроме \nНГ в нормальном эндометрии присутствуют и другие виды \nклеток врожденного иммунитета — макрофаги (МФ), ден -\nдритные клетки (ДК), тучные клетки, естественные лимфо -\nциты-киллеры эндометрия матки (мNK), а также некоторое \nколичество Т- и В-лимфоцитов адаптивного иммунитета \n(см. рисунок).\nКоличество, тип и активация клеток локального имму -\nнитета эндометрия во многом зависят от гормонального \nфона [16], а также от нормальной микрофлоры матки [17], \nвзаимодействующей с клетками врожденного иммуни -\nтета через их Toll-подобные рецепторы (TLR) [18]. Так, \nпревалирующие лактобактерии микробиоты эндометрия \nспособны усиливать фагоцитарную функцию лейкоцитов \nи регулировать продукцию провоспалительных цитоки -\nнов иммунными клетками и их цитотоксичность [18, 19]. \nПри этом нормальная микробиота обеспечивает прочность \nэпителиального барьера эндометрия, включающего вну -\nтриэпителиальные лимфоциты, а также антимикробные \nпептиды (АМП) и секреторный IgA в поверхностном слое \nслизи, что предотвращает прямой контакт патогенов с эпи-\nтелием и оказывает бактерицидное действие на резидент-\nные бактерии [20].\n/uni0418/uni043C/uni043C/uni0443/uni043D/uni043D/uni044B/uni0439 /uni0431/uni0430/uni0440/uni044C/uni0435/uni0440\nImmune barrier\n/uni042D/uni043D/uni0434/uni043E/uni043C/uni0435/uni0442/uni0440/uni0438/uni0439\nEndometrium\n/uni0421/uni0442/uni0440/uni043E/uni043C/uni0430 /uni044D/uni043D/uni0434/uni043E/uni043C/uni0435/uni0442/uni0440/uni0438/uni044F\nEndometrial stroma\n/uni042D/uni043F/uni0438/uni0442/uni0435/uni043B/uni0438/uni0439 /uni044D/uni043D/uni0434/uni043E/uni043C/uni0435/uni0442/uni0440/uni0438/uni044F\nEndometrial epithelium\n/uni0416/uni0438/uni0434/uni043A/uni043E/uni0441/uni0442/uni044C /uni044D/uni043D/uni0434/uni043E/uni043C/uni0435/uni0442/uni0440/uni0438/uni044F\nEndometrial fluid\n/uni0421/uni043B/uni0438/uni0437/uni0438/uni0441/uni0442/uni044B/uni0439 /uni0431/uni0430/uni0440/uni044C/uni0435/uni0440\nMucosal barrier\n/uni041F/uni043E/uni043B/uni043E/uni0441/uni0442/uni044C /uni043C/uni0430/uni0442/uni043A/uni0438\nUterine cavity\n/uni041F/uni0430/uni0442/uni043E/uni0433/uni0435/uni043D/uni043D/uni044B/uni0435 /uni0431/uni0430/uni043A/uni0442/uni0435/uni0440/uni0438/uni0438 \nPathogenic bacteria\n/uni041B/uni0430/uni043A/uni0442/uni043E/uni0444/uni043B/uni043E/uni0440/uni0430 / Lactoflora\n/uni0421/uni0438/uni043C/uni0431/uni0438/uni043E/uni0442/uni0438/uni043A/uni0438 / Symbiotics\n/uni041F/uni0438/uni0442/uni0430/uni0442/uni0435/uni043B/uni044C/uni043D/uni044B/uni0435 /uni0432/uni0435/uni0449/uni0435/uni0441/uni0442/uni0432/uni0430 \n/uni0434/uni043B/uni044F /uni043C/uni0438/uni043A/uni0440/uni043E/uni0431/uni043E/uni0432 / Nutrients \nfor microbes\n/uni042D/uni043F/uni0438/uni0442/uni0435/uni043B/uni0438/uni043E/uni0446/uni0438/uni0442/uni044B\nEpithelial cells\n/uni041F/uni0440/uni043E/uni0442/uni0438/uni0432/uni043E/uni0432/uni043E/uni0441/uni043F/uni0430/uni043B/uni0438/uni0442/uni0435/uni043B/uni044C/uni043D/uni044B/uni0435 \n/uni0446/uni0438/uni0442/uni043E/uni043A/uni0438/uni043D/uni044B / Anti-inflammatory \ncytokines\n/uni0410/uni041C/uni041F / AMPs\n/uni0426/uni0438/uni0442/uni043E/uni043A/uni0438/uni043D/uni044B / Cytokines\n/uni041C/uni0435/uni0442/uni0430/uni0431/uni043E/uni043B/uni0438/uni0442/uni044B / Metabolites\n/uni0421/uni043B/uni0438/uni0437/uni044C (/uni043C/uni0443/uni0446/uni0438/uni043D) / Mucus (mucin)\nPRR\n/uni0410/uni041F/uni041A / APCs\n/uni041D/uni0430/uni0438/uni0432/uni043D/uni044B/uni0435\n/uni0422-/uni043A/uni043B/uni0435/uni0442/uni043A/uni0438\nNaive T cells\nTh1\nTh2\nTh17\nTreg\n/uni0410/uni043A/uni0442/uni0438/uni0432/uni0430/uni0446/uni0438/uni044F\n/uni0438/uni043C/uni043C/uni0443/uni043D/uni043D/uni044B/uni0445 /uni043A/uni043B/uni0435/uni0442/uni043E/uni043A\nImmune cell\nactivation\n/uni0411/uni0430/uni043B/uni0430/uni043D/uni0441 /uni0446/uni0438/uni0442/uni043E/uni043A/uni0438/uni043D/uni043E/uni0432\nCytokine balance\n/uni041C/uni0430/uni043A/uni0440/uni043E/uni0444/uni0430/uni0433/uni0438 / Macrophages\n/uni0412-/uni043A/uni043B/uni0435/uni0442/uni043A/uni0438 / B cells/uni0422/uni043A/uni0430/uni043D/uni0435/uni0432/uni044B/uni0435 /uni0431/uni0430/uni0437/uni043E/uni0444/uni0438/uni043B/uni044B\nTissue basophils\n/uni041D/uni0413 / NG\n/uni043CNK / uNK\n/uni0410/uni041F/uni041A — /uni0430/uni043D/uni0442/uni0438/uni0433/uni0435/uni043D/uni043F/uni0440/uni0435/uni0437/uni0435/uni043D/uni0442/uni0438/uni0440/uni0443/uni044E-\n/uni0449/uni0438/uni0435 /uni043A/uni043B/uni0435/uni0442/uni043A/uni0438, /uni041D/uni0413 — /uni043D/uni0435/uni0439/uni0442/uni0440/uni043E/uni0444/uni0438/uni043B/uni044C-\n/uni043D/uni044B/uni0435 /uni0433/uni0440/uni0430/uni043D/uni0443/uni043B/uni043E/uni0446/uni0438/uni0442/uni044B, /uni043CNK — \nNK-/uni043A/uni043B/uni0435/uni0442/uni043A/uni0438 /uni043C/uni0430/uni0442/uni043A/uni0438, /uni0410/uni041C/uni041F — \n/uni0430/uni043D/uni0442/uni0438/uni043C/uni0438/uni043A/uni0440/uni043E/uni0431/uni043D/uni044B/uni0435 /uni043F/uni0435/uni043F/uni0442/uni0438/uni0434/uni044B, \nPRR — /uni043F/uni0430/uni0442/uni0442/uni0435/uni0440/uni043D/uni0440/uni0430/uni0441/uni043F/uni043E/uni0437/uni043D/uni0430/uni044E/uni0449/uni0438/uni0439 \n/uni0440/uni0435/uni0446/uni0435/uni043F/uni0442/uni043E/uni0440\nAPCs  —  antigen-presenting \ncells, NG —  neutrophilic \ngranulocytes, uNK — uterine NK \ncells, AMPs — antimicrobial \npeptides, PRR — pattern-\nrecognition receptor\nРисунок. Локальный иммунитет эндометрия [15]\nFigure. Local immunity of the endometrium [15]\n\nРМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024\nАллергология. Иммунология / Allergology. Immunology\n157\nОбзоры / Review Articles\nСреди клеток врожденного иммунитета эндометрия \nнаиболее многочисленны НГ , которые постепенно со -\nзревают в пролиферативной и секреторной фазах ОМЦ, \nобеспечивая иммунную защиту при распознавании пато -\nген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs) \nпатогенных бактерий и паттернов тканевого повреждения \n(DAMPs), а также участвуют в ремоделировании эндоме -\nтрия, децидуализации и имплантации трофобласта при фи-\nзиологической беременности [21]. Максимальное увеличе-\nние в эндометрии числа НГ в поздней секреторной фазе \nОМЦ обусловлено прогрессирующим повышением кон -\nцентрации их основного хемокина — IL-8, который дости -\nгает максимума в менструальной фазе цикла [22]. При этом \nна фоне выраженного снижения уровней прогестерона \nи эстрадиола вследствие регрессии желтого тела эластаза \nнейтрофилов способствует повреждению и десквамации \nфункционального слоя эндометрия, а при проникновении \nинфекционных патогенов через поврежденный эпители -\nальный барьер НГ обеспечивают противоинфекционную \nзащиту, вовлекая в этот процесс МФ и совместно осущест-\nвляя фагоцитоз патогенов и продуцируя провоспалитель-\nные цитокины (IFN-γ, IL-12 и TNF-α) [23, 24].\nАктивность мононуклеарных фагоцитов (МНФ) в сли -\nзистой оболочке матки, достигающих 10% от общего чис -\nла лейкоцитов, также подчинена гормональным влияниям \nэстрадиола и прогестерона: эстрогены активируют МНФ че-\nрез спе ци фические рецепторы, а при отсутствии таковых \nк прогестерону стимуляция МНФ осуществляется че -\nрез рецепторы к глюкокортикоидам [16, 25]. Продуциру -\nемый активированными МФ IL-1 β усиливает продукцию \nАМП (β-дефензины-2) эпителием эндометрия [26], а IFN-γ \nи TGF-β участвуют в локальном иммунитете матки и в про-\nцессе ее децидуализации при физиологической беремен -\nности [27].\nИзвестно, что физиологические циклические изменения \nДК эндометрия важны для локальных регуляторных меха -\nнизмов, связанных с менструальной фазой ОМЦ и имплан-\nтацией, а их нарушения могут способствовать развитию \nинфертильности [28]. Как наиболее эффективные анти -\nгенпрезентирующие клетки барьерных тканей, ДК в эндо-\nметрии также находятся под влиянием эстрогенов, кото -\nрые увеличивают их содержание в пролиферативной фазе \nОМЦ [29], а в процессе децидуализации способствуют фор-\nмированию их толерогенного фенотипа, отличающегося \nсниженной экспрессией костимулирующих молекул (CD83 \nи CD86) и повышенной экспрессией TLR3- и TLR4-рецепто-\nров врожденного иммунитета [30, 31].\nРоль тучных клеток в локальном иммунитете эндоме -\nтрия связана с их высвобождаемыми протеазами — трип -\nсином и химотрипсином, участвующими в активации \nвоспаления, в то время как секретируемые продукты мета-\nболизма арахидоновой кислоты, гистамин, гепарин, а так-\nже различные провоспалительные цитокины и факто-\nры роста могут участвовать в патогенезе отека эндометрия \nпри ХЭ [32].\nОдну из популяций лимфоцитов в эндометрии составля-\nют NК-клетки с повышенной экспрессией CXCR3-рецепто-\nров к хемокинам (CXCL10 и CXCL11), повышенный уровень \nкоторых в эндометрии является следствием стимулирую -\nщего влияния эстрадиола и прогестерона [33]. По совре-\nменным представлениям NК-клетки являются разновидно-\nстью трех классов лимфоцитов врожденного иммунитета \n(innate lymphocyte cells, ILC): к первому классу относят ILC1 \nи NК-клетки, ко второму — ILC2, а к третьему — ILC3 и клет-\nки-индукторы лимфоидной ткани (LTI) [34]. При этом в лю-\nтеиновой фазе ОМЦ популяция ILC1 в эндометрии отсут-\nствует, содержание ILC2 незначительно снижено, тогда \nкак ILC3 обнаруживаются в достаточно большом количе -\nстве [35]. Между тем повышенное содержание отдельных \nпопуляций ILC и изменения их секреторного профиля, за -\nвисимые от микроокружения, свидетельствуют об их зна-\nчимой патогенетической роли в развитии осложнений бе -\nременности [36].\nВ пролиферативной фазе ОМЦ у здоровых женщин ре-\nпродуктивного возраста CD56-позитивные мNK составля -\nют лишь 2% от всех лейкоцитов эндометрия, во время позд-\nней секреторной фазы ОМЦ их число возрастает до 17%, \nтогда как в конце I триместра физиологической беремен -\nности эта популяция доминирует среди лейкоцитов эндо -\nметрия, составляя более 70%. Однако особенностью мNK \nпри физиологической беременности является снижение \nих цитотоксической активности до полного подавления \nначиная с ранней стадии физиологической беременности, \nчто создает благоприятную среду для имплантации [37]. \nКроме того, вырабатывая ряд цитокинов (IFN- γ, TNF- α, \nIL-8, IL-10, TGF- β1), мNK регулируют инвазию трофобла -\nстов и участвуют в ремоделировании сосудов матки при ге-\nстационном процессе [38].\nНесмотря на относительную редуцированность лим -\nфоцитов адаптивного иммунитета в эндометрии, они вы-\nполняют важные функции и имеют своеобразный субпо -\nпуляционный состав. Так, если среди Т-лимфоцитов \nпериферической крови в норме превалирует популяция \nCD4+Т-клеток-хелперов, то среди CD3 +Т-клеток эндоме -\nтрия популяция Т-хелперов составляет лишь 33%, а пре-\nобладают цитотоксические CD8 +Т-клетки (66%), кото -\nрые у небеременных женщин репродуктивного возраста \nв норме поддерживают активность цитолиза на проли-\nферативной стадии ОМЦ, а на ранних сроках гестации \nцитотоксическая активность CD8 +Т-киллеров снижается \nдля поддержания иммунной толерантности к фетальным \nантигенам, но сохраняется их способность развивать им -\nмунный ответ на инфекционные патогены [39].\nНесмотря на низкое содержание Т-хелперов в эндоме-\nтрии, их субпопуляционный состав весьма разнообразен: \nTh1 составляют 5–30%, Th2 — 5%, Treg — 5% и Th17 — \n2% [40]. При этом Th2-цитокины участвуют в индукции \nиммунологической толерантности во время беременности, \nтогда как провоспалительный TNF-α, секретируемый наи -\nболее многочисленными Th1, может усиливать воспаление \nс нарушением имплантации эмбриона, а патологическое \nувеличение соотношения Th1 и Th2 может привести к на-\nрушению секреции эстрогенов и прогестерона с последу-\nющим функциональным нарушением рецептивности эндо-\nметрия [41].\nМежду тем регуляторные CD4 +CD25+Т-хелперы с им-\nмуносупрессивной активностью (Treg), эффективно по -\nдавляя синтез IFN- γ и TNF-α Th1-клетками, а также огра -\nничивая цитотоксическую активность Т- и NK-клеток, \nподдерживают необходимую иммунную толерантность \nпри физиологической беременности [42], чем объясня -\nется их повышенное содержание в эндометрии при не-\nосложненном гестационном процессе [43]. Представляют \nинтерес данные и о том, что наиболее высокий уровень \nTreg в периферической крови наблюдается в поздней \nфолликулярной фазе ОМЦ, т. е. на пике продукции эстро -\n\nРМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024\nАллергология. Иммунология / Allergology. Immunology\n158\nОбзоры / Review Articles\nгенов [44], тогда как в эндометрии их максимальное со -\nдержание имеет место в лютеиновую фазу, совпадая с пи-\nком продукции прогестерона [45].\nТ-хелперы 17-го типа (Th17) представляют собой \nсубпопуляцию провоспалительных Т-хелперных клеток, \nучаствующих в индукции иммунного ответа, направленно -\nго против внеклеточных микробов, однако известно, что их \nповышенное содержание и чрезмерная активность в матке \nпрепятствуют формированию иммунной толерантности \nво время беременности [46]. Таким образом, двойствен -\nная роль Th17 в эндометрии при беременности заключается \nв том, что в период до имплантации эмбриона их деятель -\nность направлена на его защиту от инфекционных патоге-\nнов путем создания неблагоприятной среды для микробов \nвнутри содержимого маточной трубы и полости матки, тог-\nда как активированные Th17, проявляя агрессивность в от-\nношении трофобласта, играют негативную роль в процессе \nимплантации [47].\nЧто касается В-лимфоцитов, то в норме эти клетки \nв эндометрии встречаются в ограниченном количестве \n(менее 1%), но в результате их пролиферации и дифферен-\nцировки образуются ПК, обеспечивающие локальный гу -\nморальный иммунный ответ на патогены [48].\nТаким образом, иммунная система эндометрия, адапти-\nрованная к фазам ОМЦ, уникальна по сравнению с ло-\nкальным иммунитетом других барьерных тканей, однако \nпроникновение патогенных бактерий в эндометрий суще -\nственно ослабляет барьерную функцию слизистой оболоч-\nки матки, вызывает нарушение иммунного реагирования \nна местном уровне, тем самым способствуя патологиче -\nским воспалительным изменениям в эндометрии.\nлокальный иММунитет при ХроническоМ \nВоспалении ЭндоМетрия\nВ отличие от физиологического иммунного воспале -\nния эндометрия, связанного с ОМЦ, в условиях нарушения \nимплантации при маточной форме бесплодия наблюдает -\nся избыточное воспаление (фенотип ХЭ) и аутоиммунное \nвоспаление (пролиферативный фенотип) [49]. ХЭ пред -\nставляет собой инфекционно-воспалительный процесс, \nсопровождающийся нарушением структуры и функции \nэндометрия и приводящий к инфертильности, невына -\nшиванию беременности и неудачным попыткам ЭКО [50]. \nПри этом декомпенсация регуляторных механизмов им -\nмунного гомеостаза, поддерживающая персистенцию ло -\nкального инфекционного процесса, является следствием \nдлительной стимуляции иммунокомпетентных клеток эн -\nдометрия инфекционным возбудителем [51].\nНаряду с тем, что при ХЭ общее число Т-лимфоцитов \n(CD3+), Т-хелперов (CD4+) и Т-киллеров (CD8+), а также со-\nотношение CD4+ и CD8+ не отличаются от этих показателей \nу здоровых женщин, увеличение числа моноцитов/макро -\nфагов (CD14 +), мNK (CD56 +) и активированных Т-клеток, \nэкспрессирующих маркеры апоптоза (СD95) в пролифера -\nтивной фазе ОМЦ, является прогностически неблагопри -\nятным фактором для имплантации и нормального разви -\nтия трофобласта при гестационном процессе [14, 51].\nИзвестно, что развитие ХЭ сопровождается патоло -\nгической инфильтрацией эндометрия ПК, образующи -\nмися из В-клеток после проникновения патогенных бак -\nтерий в эндометрий и под влиянием хемокинов CXCL13, \nCXCL1 [2]. Выявленная связь между ХЭ и усилением экс -\nпрессии CXCL13 и CXCL1 в эндометрии позволяет предпо-\nложить патогенетическую роль данных хемокинов при ХЭ, \nзаключающуюся в избирательном рекрутировании в эндо-\nметрий циркулирующих B-лимфоцитов, играющих клю -\nчевую роль в поддержании хронического воспаления [50]. \nВ этой связи CD20 +В-лимфоциты в эндометрии являются \nвысокочувствительным и высокоспе ци фичным инфор -\nмативным биомаркером ХЭ, иммуногистохимическое \nопределение которого повышает вероятность выявления \nХЭ на ранней клинической стадии, а их количественная \nоценка используется для диа гностики и контроля эффек -\nтивности лечения заболевания. При этом пороговым диа-\nгностическим уровнем СD20+В-лимфоцитов в эндометрии \nявляется в 5 раз большее их количество (5 кл/5 мм 2), чем \nв норме, а также обнаружение в эндометрии 1 кл/5 мм2 ПК, \nнесущих спе ци фический рецептор СD138 [52].\nНаряду с этим при ХЭ усиливается продукция плазмо -\nцитами IgM, IgA1, IgA2, IgG1 и IgG2 [53], что может при -\nвести к ослаблению локального иммунитета (ввиду его \nфункциональной перегруженности), аутоиммунному по -\nвреждению эндометрия со снижением его рецептивности \nи, как следствие, к нарушению процессов плацентации, ин-\nвазии и формирования хориона как важной причине репро-\nдуктивных потерь и бесплодия [54, 55]. Кроме того, извест-\nно, что цитокины, продуцируемые В-клетками (IL-6, IL-10, \nGM-CSF, IL-17), способствуют персистенции хронических \nвоспалительных заболеваний эндометрия [56].\nПоскольку одним из наиболее важных условий физио -\nлогической беременности является баланс Th17 и Treg [57], \nто отмечаемое при ХЭ нарушение функции Treg (снижение \nсинтеза TGF-β и IL-10) сопровождается воспалением эндо-\nметрия, его фиброзом и неудачами имплантации эмбрио -\nнов [58].\nНаряду с этим при ХЭ снижена продукция IL-11, спо -\nсобствующего индуцированной прогестероном децидуа -\nлизации стромальных клеток эндометрия [59], продукция \nCCL-хемокинов, привлекающих из плазмы NK-клетки, про-\nдуцирующие фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), необ-\nходимый для ремоделирования спиральных артерий матки \nи поддерживающий имплантацию трофобласта [60].\nПоскольку дисбаланс цитокинов является самостоя -\nтельным фактором, способствующим нарушениям пла -\nцентации, инвазии и формирования хориона [54], важно \nотметить, что при ХЭ наблюдается сдвиг баланса противо -\nвоспалительных цитокинов Treg (IL-10 и TGF-β1) в сторону \nпровоспалительных цитокинов Th17 (IL-17) [58], а также \nлокальное высвобождение провоспалительных медиато -\nров (NО, IL-1β, IL-2, IL-6 и TNF-α), факторов роста и хемо-\nкинов, что формирует в эндометрии особую воспалитель -\nную микросреду, располагающую даже к онкогенезу [61]. \nО роли гиперпродукции провоспалительных цитокинов \nи С-реактивного белка в развитии бесплодия при ХЭ свиде-\nтельствуют также данные об их способности усиливать об-\nразование активной протромбиназы, приводящей к тром-\nбозам, обусловливающим прерывание беременности на ее \nначальном этапе, и к первичной плацентарной недостаточ-\nности [62].\nВажную роль в повреждении клеток эндометрия при ХЭ \nиграют активированные фагоцитирующие клетки врожден-\nного иммунитета (НГ и МНФ): секретируемые ими при фа-\nгоцитозе провоспалительные цитокины запускают процесс \nперекисного окисления липидов [63, 64], а белки гранул, \nядра и цитоплазмы в составе модифицированного хрома -\n\nРМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024\nАллергология. Иммунология / Allergology. Immunology\n159\nОбзоры / Review Articles\nтина при чрезмерном нетозе повреждают клетки эндоме -\nтрия и усиливают воспалительный процесс [65].\nОсобая роль в патогенезе ХЭ принадлежит TLR-4-  \nрецепторам как сигнальным трансдукторам врожденного \nиммунного ответа на патогены, поскольку TLR4-зависи -\nмая активация внутриклеточного NF-kB-пути активации \nспособствует изменениям воспалительного характера [66]. \nВ этой связи резкое увеличение экспрессии TLR4 на клетках \nэндометрия и уровня внутриклеточной мРНК TNF-α и IL-1β \nпропорционально прогрессированию ХЭ позволяет считать \nперспективными данные показатели как для диа гностики, \nтак и для контроля эффективности лечения ХЭ [67].\nИзвестно, что характер изменения иммунореактивно -\nсти эндометрия зависит от морфологического типа ХЭ. \nТак, при гиперпластическом типе ХЭ наблюдается наибо -\nлее выраженная иммунодепрессия, которая характеризу -\nется микробной персистенцией, лимфо- и моноцитопени -\nей и подавлением бактерицидной активности фагоцитов; \nпри гипопластическом варианте ХЭ снижение IgМ- и IgА-  \nантителогенеза, цитотоксичности мNK и микробицидной \nфункции НГ сочетается с проапоптотической активностью \nиммунных клеток; при смешанном типе ХЭ наблюдают -\nся гиперреактивность фагоцитарной и микробицидной \nактивности лейкоцитов, повышенный IgМ-антителогенез \nи увеличение числа CD3 +, CD4+, CD16+-лимфоцитов [68]. \nВ этой связи интерес представляет недавно предложен -\nный дифференцированный подход к диа гностике ХЭ \nна основе комбинации провоспалительных маркеров \nлокального иммунитета эндометрия с морфологически -\nми и рецептивными критериями [69]. Для верификации \nХЭ авторами использованы в качестве провоспалитель -\nных маркеров CD8 +, CD20+, CD4+ и CD138 + (плазмоциты) \nв биоптатах эндометрия, и по совокупности данных ком -\nплексного морфологического исследования эндометрия \nу пациенток с ХЭ выделены 3 варианта прогноза реализа -\nции репродуктивного потенциала (А, В, С) (см. таблицу). \nПредлагаемый авторами диа гностический подход позво -\nляет верифицировать нарушения морфофункциональ -\nного состояния эндометрия, его влияния на рецепторы \nк стероидным гормонам, локальный иммунный профиль, \nангио- и фиброгенез, что поможет подобрать патогенети -\nчески обоснованную терапию, нацеленную на реабилита-\nцию репродуктивной функции пациенток с хроническим \nвоспалением эндометрия [69].\nНаряду со сведениями об особенностях локального \nиммунитета эндометрия при ХЭ современные исследова -\nния показывают диа гностическую значимость состояния \nсистемного иммунитета при бесплодии, ассоциированном \nс ХЭ. В частности, в периферической крови при ХЭ име -\nет место увеличение количества CD20 +В-лимфоцитов, \nCD8+T-лимфоцитов и CD138+ПК наряду со снижением со -\nдержания CD3 +T-лимфоцитов, сывороточной концентра -\nции IgM, IgA, IgG и показателей фагоцитарной и микроби-\nцидной функции НГ [70].\nОбращает на себя внимание также повышенная экс -\nпрессия рецепторов к IL-7 (CD127) на CD56bright-NK-клет-\nках периферической крови более чем в 20 раз по сравне-\nнию с NK-клетками эндометрия [71].\nТаблица.  Риск бесплодия при различных вариантах ХЭ [69]\nTable. Infertility risk in different types of chronic endometritis [69]\nВариант ХЭ\nType of CE\nМорфология  эндометрия\nMorphology of endometrium\nЭкспрессия рецепторов эстроге-\nнов и прогестерона в железах\nExpression of estrogen and pro-\ngesterone receptors in the glands\nЛокальный иммунитет\nLocal immunity\nРиск  \nбесплодия\nRisk  \nof infertility\nВариант А.\nСлабовыражен -\nный ХЭ\nType A.\nMild CE\nСоответствие фазе ОМЦ. \nМононуклеарная инфильтрация стромы\nConsistent with the phase of OMC.\nMononuclear infiltration of the stroma\nСоответствие морфологии\nCorresponds to morphology\nУвеличение количе-\nства CD8-, CD20-, CD4-, \nCD138-клеток в 2–3 раза\nIncrease in the count of \nCD8-, CD20-, CD4-, CD138-\ncells by 2–3 times\nМинималь -\nный\nMinimal\nВариант В.\nУмеренно выра -\nженный и/или\nвыраженный ХЭ\nType B.\nModerate CE\nСоответствие фазе ОМЦ, или изменения в преде -\nлах одной фазы. \nМононуклеарная инфильтрация с крупноочаго-\nвыми скоплениями и/или фолликулоподобными \nинфильтратами. \nФибропластические изменения и/или очаговый \nфиброз стромы\nConsistent with the phase of OMC, or changes within \nthe same phase. \nMononuclear infiltration with large focal clusters and/\nor follicle-like infiltrates. \nFibroplastic changes and/or focal stromal fibrosis\nСоответствие морфологии.\nВ стромальном компоненте эндоме-\nтрия экспрессия снижена\nConsistent with morphology.\nExpression in the stromal component \nof the endometrium is reduced\nУвеличение количе-\nства CD8-, CD20-, CD4-, \nCD138-клеток в 3–4 раза\nIncrease in the count of \nCD8-, CD20-, CD4-, CD138-\ncells by 3–4 times\nСуществен-\nный\nSignificant\nВариант С.\nВыраженный ХЭ\nType C.\nSevere CE\nВариабельная гистологическая картина. \nМононуклеарная инфильтрация с крупноочаго-\nвыми скоплениями и/или фолликулоподобными \nинфильтратами. \nФиброз стромы и склероз сосудов\nVariable histologic presentation.\nMononuclear infiltration with large focal clusters and/\nor follicle-like infiltrates.\nStromal fibrosis and vascular sclerosis \nВ стромальном компоненте эндоме-\nтрия экспрессия снижена\nExpression is reduced in the stromal \ncomponent of the endometrium\nУвеличение\nколичества CD8-, CD20-, \nCD4-, CD138-клеток \nв 5 раз и более\nIncrease in the count of \nCD8-, CD20-, CD4-, CD138-\ncells by 5 or more times\nВысокий\nHigh\n\nРМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024\nАллергология. Иммунология / Allergology. Immunology\n160\nОбзоры / Review Articles\nОбобщая данные о роли локальных иммунных факто -\nров в патогенезе ХЭ, можно заключить, что ХЭ может вли-\nять на женскую фертильность с помощью разных механиз-\nмов — от триггерных эффектов измененной микробиоты \nдо воспаления с его вторичными последствиями.\nзаключение\nВоспаление эндометрия является ключевой частью его \nфизиологии, отличающейся тонко регулируемым балан -\nсом между про- и противовоспалительными механизмами \nи участвующей во всех репродуктивных процессах. Инфек-\nционные патогены больше не рассматриваются как един-\nственные агенты, вызывающие ХЭ, поскольку нарушение \nлокального иммунитета любой этиологии может привести \nк ХЭ, ассоциированному с ослаблением противоинфекци-\nонного иммунитета и развитием инфертильности.\nЦелесообразны дальнейшие исследования локального \nи системного иммунитета при хроническом воспалении эн-\nдометрия (с учетом механизмов патологической активации \nи супрессии иммунитета), которые позволят значительно \nоптимизировать иммунодиа гностику ХЭ с целью улучше -\nния профилактики, диа гностики и лечения заболевания \nи решения проблем инфертильности.\nЛитература / References\n1. Paulson R.J. Introduction: Endometrial receptivity: evaluation, \ninduction and inhibition. Fertil Steril.  2019;111(4):609–610. DOI: 10.1016/j.\nfertnstert.2019.02.029.\n2. Cicinelli E., Matteo M., Trojano G. et al. Chronic endometritis in patients \nwith unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment \non spontaneous conception. Am J Reprod Immun.  2017;79(1):e12782. DOI: \n10.1111/aji.12782.\n3. Romero R., Espinoza J., Mazor M. Can endometrial infection/\ninflammation explain implantation failure, spontaneous abortion, and \npreterm birth after in vitro fertilization? Fertil Steril.  2004;82:799–804.\n4. Zolghadri J., Momtahan M., Aminian K. et al. The value of hysteroscopy \nin diagnosis of chronic endometritis in patients with unexplained recurrent \nspontaneous abortion. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.  2011;155:217–220.\n5. Локшин В.Н., Куценко И.И., Боровиков И.О. и  др. Хронический \nэндометрит и  инфертильность — исходы экстракорпорального \nоплодотворения (систематический обзор и  метаанализ). Кубанский \nнаучный медицинский вестник.  2023;30(5):15–40. DOI: 10.25207/1608-\n6228-2023-30-5-15-40.\nLokshin V.N., Kutsenko I.I., Borovikov I.O. et al. Chronic endometritis and \ninfertility — outcomes of in vitro fertilization (systematic review and meta-\nanalysis). Kuban Scientific Medical Bulletin.  2023;30(5):15–40 (in Russ.). \nDOI: 10.25207/1608-6228-2023-30-5-15-40.\n6. Cicinelli E., De Ziegler D., Nicoletti R. et al. Poor reliability of vaginal \nand endocervical cultures for evaluating microbiology of endometrial \ncavity in women with chronic endometritis. Gynecol Obstet Investig.  \n2009;68:108–115.\n7. Радзинский В.Е., Петров Ю.А., Полина М.Л. Хронический эндоме -\nтрит: современные аспекты. Кубанский научный медицинский вест -\nник.  2017;24(5):69–74.\nRadzinsky V.E., Petrov Yu.A., Polina M.L. Chronic endometritis: modern \naspects. Kuban Scientific Medical Bulletin.  2017;24(5):69–74 (in Russ.).\n8. Agostinis C., Mangogna A., Bossi F. et al. Uterine immunity and \nmicrobiota: A shifting paradigm. Front Immunol.  2019;10:2387. DOI: \n10.3389/fimmu.2019.02387.\n9. Buzzacarini G., Vitagliano А., Andrisani А. et al. Chronic endometritis \nand altered embryo implantation: a unified pathophysiological theory from \na systematic literature review. Assist Reprod Genet.  2020;37(12):2897–2911. \nDOI: 10.1007/s10815-020-01955-8.\n10. Zeng S., Liu X., Liu D., Song W. Research update for the immune \nmicroenvironment of chronic endometritis. J Reprod Immunol.  \n2022;152:103637.\n11. Liu Y., Phil M., Chen X. et al. Comparison of the prevalence of chronic \nendometritis as determined by means of different diagnostic methods in \nwomen with and without reproductive failure. Fertil Steril. 2018;109:832–839.\n12. Chen L., Deng H., Cui H. et al. Inflammatory responses and \ninflammation-associated diseases in organs. Oncotarget. 2018;9:7204–7218.\n13. Maybinand J., Critchley H. Menstrual physiology: implications \nfor endometrial pathology and beyond. Human Reprod Update.  \n2015;21:748–761.\n14. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., Вересова В.Н. Иммуноморфологические \nособенности эндометрия у женщин с хроническим эндометритом. Бюл -\nлетень экспериментальной биологии и  медицины.  2006;141(1):113–115.\nSukhykh G.T., Shurshalina A.V., Veresova V.N. Immunomorphological \nfeatures of the endometrium in women with chronic endometritis. Bulletin \nof Experimental Biology and Medicine.  2006;141(1):113–115 (in Russ.).\n15. Zhu N., Yang S., Liu O. et al. The \"Iron Triangle\" of regulation of uterine \nmicroecology: endometrial microbiota, immunity and endometrium. Front \nImmunal. 2022;13:928475. DOI: 10.3389/fimmu.2022.928475.\n16. Vallvé-Juanico J., Houshdaran S., Giudice L.C. The endometrial \nimmune environment of women with endometriosis. Hum Reprod Update. \n2019;25:564–591. DOI: 10.1093/humupd/dmz018.\n17. Al-Nasiry S., Ambrosino E., Schlaepfer M. et al. The interplay \nbetween reproductive tract microbiota and immunological system \nin human reproduction. Front Immunol.  2020;11:378. DOI: 10.3389/\nfimmu.2020.00378.\n18. Li H., Zang Y., Wang C. et al. The interaction between microorganisms, \nmetabolites, and immune system in the female genital tract \nmicroenvironment. Front Cell Infect Microbiol.  2020;10:609488. DOI: \n10.3389/fcimb.2020.609488.\n19. Azad M.A.K., Sarker M., Wan D. Immunomodulatory effects of \nprobiotics on cytokine profiles. BioMed Res Int.  2018;23:8063647. DOI: \n10.1155/2018/8063647.\n20. Molina N.M., Sola-Leyva A., Saez-Lara M.J. et al. New opportunities for \nendometrial health by modifying uterine microbial composition: Present \nor future? Biomolecules.  2020;10:593. DOI: 10.3390/biom10040593.\n21. Turner J.R. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. \nNat Rev Immunol. 2009;9:799–809. DOI: 10.1038/nri2653.\n22. Armstrong G., Maybin J., Murray A. et al. Endometrial apoptosis and \nneutrophil infiltration during menstruation exhibits spatial and temporal \ndynamics that are recapitulated in a mouse model. Sci Rep.  2017;7:17416. \nDOI: 10.1038/s41598-017-17565-x.\n23. Cousins F.L., Kirkwood P.M., Saunders P.T., Gibson D.A. Evidence for a \ndynamic role for mononuclear phagocytes during endometrial repair and \nremodelling. Sci Rep. 2016;6:36748. DOI: 10.1038/srep36748.\n24. Reis Machado J., da Silva M.V., Cavellani C.L. et al. Mucosal immunity \nin the female genital tract, HIV/AIDS. BioMed Res Int.  2014;2014:350195. \nDOI: 10.1155/2014/350195.\n25. Яманова М.В., Салмина А.Б. Эндокринное бесплодие: клеточная \nи молекулярная патология имплантации. М.: Медика; 2009.\nYamanova M.V., Salmina A.B. Endocrine infertility: cellular and molecular \npathology of implantation. M.: Medika; 2009 (in Russ.).\n26. Pioli P.A., Weaver L.K., Schaefer T.M. et al. Lipopolysaccharide-\ninduced IL-1 beta production by human uterine macrophages up-regulates \nuterine epithelial cell expression of human beta-defensin 2. J Immunol.  \n2006;176:6647–6655. DOI: 10.4049/jimmunol.176.11.6647.\n27. Ni N., Li Q. TGF β superfamily signaling and uterine decidualization. \nReprod Biol Endocrinol.  2017;15:84. DOI: 10.1186/s12958-017-03030.\n28. Schulke L., Manconi F., Markham R., Fraser I.S. Endometrial dendritic \ncell populations during the normal menstrual cycle. Hum Reprod.  \n2008;23:1574–1580. DOI: 10.1093/humrep/den030.\n29. Worbs T., Hammerschmidt S.I., Förster R. Dendritic cell migration \nin health and disease. Nat Rev Immunol.  2017;17:30–48. DOI: 10.1038/\nnri.2016.116.\n30. Gori S., Soczewski E., Fernández L. et al. Decidualization process \ninduces maternal monocytes to tolerogenic IL-10-Producing dendritic cells \n(DC-10). Front Immunol. 2020;11:1571. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01571.\n31. Laganà A.S., Garzon S., Götte M. et al. The pathogenesis of endometriosis: \nMolecular and cell biology insights. Int J Mol Sci.  2019;20:5615. DOI: \n10.3390/ijms20225615.\n32. Menzies F.M., Shepherd M.C., Nibbs R.J., Nelson S.M. The role of mast \ncells and their mediators in reproduction, pregnancy and labour. Hum \nReprod Update. 2011;17:383–396. DOI: 10.1093/humupd/dmq053.\n\nРМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024\nАллергология. Иммунология / Allergology. Immunology\n161\nОбзоры / Review Articles\n33. Sentman C.L., Meadows S.K., Wira C.R., Eriksson M. Recruitment of \nuterine NK cells: induction of CXC chemokine ligands 10 and 11 in human \nendometrium by estradiol and progesterone. J Immunol. 2004;173(11):6760–\n6766. DOI: 10.4049/jimmunol.173.11.6760.\n34. Spits H., Artis D., Colonna M. et al. Innate lymphoid cells — a proposal \nfor uniform nomenclature. Nat Rev Immunol. 2013;13(2):145–149.\n35. Doisne J.M., Balmas E., Boulenouar S. et al. Composition, development, \nand function of uterine innate lymphoid cells. J Immunol. 2015;195(8):3937–\n3945. DOI: 10.4049/jimmunol.1500689.\n36. Михайлова В.А. Лимфоциты врожденного иммунитета эндоме -\nтрия и децидуальной оболочки. Иммунология.  2019;40(3):83–92. DOI: \n10.24411/0206-4952-2019-1.\nMikhailova V.A. Lymphocytes of innate immunity of the endometrium \nand decidual membrane. Immunology. 2019;40(3):83–92 (in Russ.). DOI: \n10.24411/0206-4952-2019-1.\n37. Faas M.M., de Vos P. Uterine NK cells and macrophages in pregnancy. \nPlacenta. 2017;56:44–52. DOI: 10.1016/j.placenta.2017.03.001.\n38. Soares M.J., Chakraborty D., Kubota K. et al. Adaptive mechanisms \ncontrolling uterine spiral artery remodeling during the establishment of \npregnancy. Int J Dev Biol. 2014;58:247–259. DOI: 10.1387/ijdb.140083ms.\n39. Van der Zwan A., Bi K., Norwitz E.R. et al. Mixed signature of activation \nand dysfunction allows human decidual CD8+ T cells to provide both \ntolerance and immunity. Proc Natl Acad Sci USA.  2018;115:385–390. DOI: \n10.1073/pnas.1713957115.\n40. Tilburgs T., Claas F.H., Scherjon S.A. Elsevier trophoblast research \naward lecture: unique properties of decidual T cells and their role in \nimmune regulation during human pregnancy. Placenta. 2010;31:82–86. \nDOI: 10.1016/j.placenta.\n41. Lu X., Cui J., Cui L. et al. The effects of human umbilical cord-derived \nmesenchymal stem cell transplantation on endometrial receptivity are \nassociated with Th1/Th2 balance change and uNK cell expression of \nuterine in autoimmune premature ovarian failure mice. Stem Cell Res Ther. \n2019;10:214. DOI: 10.1186/s13287-019-1313-y.\n42. Inada K., Shima T., Ito M., Ushijima A. Helios-Positive functional \nregulatory T cells are decreased in decidua of miscarriage cases with \nnormal fetal chromosomal content. J Reprod Immunol.  2015;107:10–19. \nDOI: 10.1016/j.jri.2014.09.053.\n43. Winger E.E., Reed J.L., Ashoush S. et al. Elevated preconception \nCD56+16+ and ⁄ or Th1:Th2 levels predict benefit from IVIG therapy in \nsubfertile women undergoing IVF. Am J Reprod Immunol.  2011;66:394–\n403. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2011.01018.x.\n44. Arruvito L., Sanz M., Banham A.H., Fainboim L. Expansion of \nCD4+CD25+ and FOXP3+ regulatory T-cells during the follicular phase \nof the menstrual cycle: implications for human reproduction. J Immunol.  \n2007;178:2572–2578. DOI: 10.4049/jimmunol.178.4.2572.\n45. Хонина Н.А., Селедцова Н.В., Тихонова М.В. и  др. Содержание \nрегуляторных Т-клеток в  периферической крови и  эндометриаль -\nной ткани в динамике менструального цикла. Бюллетень ВСНЦ СО \nРАМН.  2012;3(85):208–211.\nHonina N.A., Seledtsova N.V., Tikhonova M.V. et al. The content of regulatory \nT cells in peripheral blood and endometrial tissue in the dynamics of the \nmenstrual cycle. Bulletin of the All-Russian Scientific Research Center of the \nRussian Academy of Sciences. 2012;3(85):208–211 (in Russ.).\n46. Zhu Chen X., Liu M., Yuan Y. et al. Treg/Th17 cell imbalance and \nIL-6 profile in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion. \nReprod Sci. 2017;24:882–890. DOI: 10.1177/1933719116670517.\n47. Wang W., Sun N., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. Profiles of T helper \n(Th) cells during pregnancy and habitual pregnancy losses: Th1/Th2/\nTh9/Th17/Th22/Tfh cells. Front Immunol.  2020;11:2025. DOI: 10.3389/\nfimmu.2020.0202.\n48. Calame K.L., Lin K.-I., Tunyapline C. Regulatory mechanism that \ndetermine the development and function of plasma cells. Ann Rev Immunol. \n2003;21:205–209. DOI: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141138.\n49. Полина М.Л., Радзинский В.Е., Михалева Л.М. и  др. Иммуноло -\nгические аспекты нарушений имплантации при  маточной форме \nбесплодия. Акушерство и  гинекология: новости, мнения, обучение.  \n2023;11:6–17. DOI: 10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-6-17.\nPolina M.L., Radzinsky V.E., Mikhaleva L.M. et al. Immunological aspects \nof implantation disorders in the uterine form of infertility. Obstetrics \nand gynecology: news, opinions, training.  2023;11:6–17 (in Russ.). DOI: \n10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-6-17.\n50. Kitaya K., Yasuo T. Immunohistochemistrical and clinicopathological \ncharacterization of chronic endometritis. Am J Reprod Immunol.  \n2011;66:410–415. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2011.01051.x.\n51. Базина М.И., Сыромятникова С.А., Егорова А.Т., Кириченко А.К. \nИммуноморфологические особенности эндометрия у женщин с нару -\nшением репродуктивной функции. Сибирское медицинское обозрение.  \n2013;2:62–66.\nBazina M.I., Syromyatnikova S.A., Egorova A.T., Kirichenko A.K. \nImmunomorphological features of the endometrium in women with \nreproductive disorders. Siberian Medical Review.  2013;2:62–66 (in Russ.).\n52. Эллиниди В.Н., Хромов-Борисов Н.Н., Феоктистов А.А. и  др. \nCD20+B-лимфоциты — высокоинформативный биомаркер для ран -\nней диа  гностики хронического эндометрита. Медицинская иммуно -\nлогия.  2019;21(3):451–456. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-3-451-456.\nEllinidi V.N., Khromov-Borisov N.N., Feoktistov A.A. et al. CD20+B \nlymphocytes are a highly informative biomarker for early diagnosis \nof chronic endometritis. Medical immunology.  2019;21(3):451–456  \n(in Russ.). DOI: 10.15789/1563-0625-2019-3-451-456.\n53. Kitaya K., Tada Y., Hayashi T. et al. Comprehensive endometrial \nimmunoglobulin subclass analysis in infertile women suffering from \nrepeated implantation failure with or without chronic endometritis. Am J \nReprod Immunol. 2014;72:386–391. DOI: 10.1111/aji.12277.\n54. Козырева Е.В., Давидян Л.Ю., Кометова В.В. Хронический эндоме -\nтрит в аспекте бесплодия и невынашивания беременности. Ульянов -\nский медико-биологический журнал.  2017;2:56–63.\nKozyreva E.V., Davidyan L.Yu., Kochetova V.V. Chronic endometritis in \nthe aspect of infertility and miscarriage. Ulyanovsk Medical and Biological \nJournal. 2017;2:56–63 (in Russ.).\n55. Liang Y., Wen Y., Wei Y. et al. Mechanism of chronic endometritis \naffecting reproductive prognosis. Chin J Pract Gynecol Obstetrics.  \n2020;36:1214–1218. DOI: 10.19538/j.fk2020120121.\n56. Patel B.G., Rudnicki M., Yu J. et al. Progesterone resistance in \nendometriosis: origins, consequences and interventions. Acta Obstet \nGynecol Scand.  2017;96:623–632. DOI: 10.1111/aogs.13156.\n57. Polese B., Gridelet V., Araklioti E. et al. The endocrine milieu and CD4 \nT-lymphocyte polarization during pregnancy. Front Endocrinol (Lausanne). \n2014;5:106. DOI: 10.3389/fendo.2014.00106.\n58. Wang W.J., Zhang H., Chen Z.Q. et al. Endometrial TGF- β, IL-10, IL-\n17 and autophagy are dysregulated in women with recurrent implantation \nfailure with chronic endometritis. Reprod Biol Endocrinol.  2019;17:2. DOI: \n10.1186/s12958-018-0444-9.\n59. Dimitriadis E., Menkhorst E., Salamonsen L.A., Paiva P. Review: LIF \nand IL11 in trophoblast-endometrial interactions during the establishment \nof pregnancy. Placenta. 2010;31 Suppl:S99–104 . DOI:  10.1016/j.placen -\nta.2009.12.027.\n60. Di Pietro C., Cicinelli E., Guglielmino M.R. et al. Altered transcriptional \nregulation of cytokines, growth factors, and apoptotic proteins in the \nendometrium of infertile women with chronic endometritis. Am J Reprod \nImmunol. 2013;69:509–517. DOI: 10.1111/aji.12076.\n61. Qu X., Tang Y., Hua S. Immunological approaches towards cancer and \ninflammation: a cross talk. Front Immunol.  2018;9:563. DOI: 10.3389/\nfimmu.2018.00563.\n62. Казачкова Э.А., Хелашвини И.Г., Казачков Е.Л. и др. Хронический \nэндометрит: Клинико-морфологическая характеристика и  особен -\nности рецептивности эндометрия. Уральский медицинский журнал.  \n2014;4(118):47–52.\nKazachkova E.A., Khelashvili I.G., Kazachkov E.L. et al. Chronic \nendometritis: Clinical and morphological characteristics and features \nof endometrial receptivity. Ural Medical Journal.  2014;4(118):47–52 (in \nRuss.).\n63. Манухин И.Б., Семенцова Н.А., Митрофанова Ю.Ю. Хронический \nэндометрит и  невынашивание беременности. Медицинский совет.  \n2018;7:45–49.\nManukhin I.B., Sementsova N.A., Mitrofanova Yu.Yu. Chronic endometritis \nand miscarriage. Medical advice. 2018;7:45–49 (in Russ.).\n64. Teng T.S., Ai-ling J., Xin-Ying J., Yan-Zhang L. Neutrophils and \nimmunity: From bactericidal action to being conquered. J Immunol Res.  \n2017;9671604:1–14. DOI: 10.1155/2017/9671604.\n65. Li H., Liu L., Wang J., Zhao W. The new role of neutrophil extracellular \ntraps in endometritis. Front Immunol.  2023;14:1153851. DOI: 10.3389/\nfimmu.2023.1153851.\n\nРМЖ. Медицинское обозрение. T. 8, № 3, 2024 / Russian Medical Inquiry . Vol. 8, № 3, 2024\nАллергология. Иммунология / Allergology. Immunology\n162\nОбзоры / Review Articles\nСВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:\nКолесникова Наталья Владиславовна — д.б.н., профессор, \nпрофессор кафед ры клинической иммунологии, аллерголо-\nгии и лабораторной диа гностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО \nКубГМУ Мин здрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, \nул. им. Митрофана Седина, д. 4; ORCID iD 0000-0002-\n9773-3408.\nФилиппов Евгений Федорович — д.м.н., заведующий ка -\nфедрой клинической иммунологии, аллергологии и лабо-\nраторной диа гностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ \nМин здрава России; 350063, Россия, г. Краснодар, ул. им. \nМитрофана Седина, д. 4; ORCID iD 0009-0002-6992-8299.\nКонтактная информация:  Колесникова Наталья Владис -\nлавовна, e-mail: nvk24071954@mail.ru.\nПрозрачность финансовой деятельности: никто из авто-\nров не имеет финансовой заинтересованности в пред-\nставленных материалах или методах.\nКонфликт интересов отсутствует.\nСтатья поступила 29.01.2024.\nПоступила после рецензирования 21.02.2024.\nПринята в печать 15.03.2024.\nABOUT THE AUTHORS:\nNatalya V. Kolesnikova — Dr. Sc. (Biol.), Professor, professor  \nof the Department of Clinical Immunology, Allergy, and \nLaboratory Diagnostics, Kuban State Medical University; 4, \nMitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; \nORCID iD 0000-0002-9773-3408.\nEvgeniy F. Filippov — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department \nof Clinical Immunology, Allergy, and Laboratory Diagnostics, \nKuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., \nKrasnodar, 350063, Russian Federation; ORCID iD 0009-\n0002-6992-8299.\nContact information:  Natalya V . Kolesnikova, e-mail: \nnvk24071954@mail.ru.\nFinancial Disclosure: no authors have a financial or property \ninterest in any material or method mentioned.\nThere is no conflict of interest.\nReceived 29.01.2024.\nRevised 21.02.2024.\nAccepted 15.03.2024.\n66. Овчарук Э.А. Хронический аутоиммунный эндометрит как одна \nиз  главных причин нарушения репродуктивной функции. Вестник \nновых медицинских технологий.  2013;1:224–229.\nOvcharuk E.A. Chronic autoimmune endometritis as one of the main \ncauses of reproductive dysfunction. Bulletin of new medical technologies.  \n2013;1:224–229 (in Russ.).\n67. Yu J., Li L., Xie J. et al. The Toll-like receptor-4 pathway is necessary \nfor the pathogenesis of chronic human endometritis. Exp Ther Med.  \n2014;8(6):1896–1900. DOI: 10.3892/etm.2014.1990.\n68. Марченко Л.А., Чернуха Г.Е., Якушевская О.В. Клинические и ми -\nкробиологические аспекты хронического эндометрита у  женщин ре -\nпродуктивного возраста. Антибиотики и химиотерапия.  2016;2:45–52.\nMarchenko L.A., Chernukha G.E., Yakushevskaya O.V. Clinical and \nmicrobiological aspects of chronic endometritis in women of reproductive \nage. Antibiotics and chemotherapy.  2016;2:45–52 (in Russ.).\n69. Толибова Г.Х., Траль Т.Г. Хронический эндометрит — затянувша -\nяся дискуссия. Уральский медицинский журнал.  2023;22(2):142–152. \nDOI: 10.52420/2071-5943-2023-22-2-142-152.\nTolibova G.H., Tral T.G. Chronic endometritis is a protracted discussion. \nUral Medical Journal.  2023;22(2):142–152 (in Russ.). DOI: 10.52420/2071-\n5943-2023-22-2-142-152.\n70. Данусевич И.Н., Козлова Л.С., Сутурина Л.В. и др. Состояние ос -\nновных звеньев иммунной системы у  женщин с  репродуктивными \nнарушениями на  фоне хронического эндометрита и  при его отсут -\nствии. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.  2012;3(85):часть 2:72–74.\nDanusevich I.N., Kozlova L.S., Suturina L.V. et al. The state of the main \nlinks of the immune system in women with reproductive disorders against \nthe background of chronic endometritis and in its absence. Bulletin of the \nAll-Russian Scientific Research Center of the Russian Academy of Sciences.  \n2012;3(85):part 2:72–74 (in Russ.).\n71. Allan D.S.J., Cerdeira A.S., Ranjan A. et al. Transcriptome analysis \nreveals similarities between human blood CD3(-) CD56bright cells and mouse \nCD127(+) innate lymphoid cells. Sci Rep.  2017;7(1):3501. DOI: 10.1038/\ns41598-017-03256-0.","source_license":"CC0","license_restricted":false}