Forme soluble du récepteur de type 2 de l’IL-2

NOUVELLES MAGAZINE 1097m/s n° 12, vol. 29, décembre 2013 DOI : 10.1051/medsci/20132912012 1Endocrinologie de la reproduction, Centre de recherche, hôpital Saint-François d’Assise, CHUQ ; 2Département d’obstétrique et gynécologie, Faculté de médecine, Université Laval, 10, rue de l’Espinay, local D0-711, Québec (Québec), G1L 3L5, Canada. [email protected] > L’endométriose est une pathologie gynécologique hormono-dépendante et inflammatoire dont la prévalence est de 5 à 15 % chez les femmes en période de reproduction. Elle est caractérisée par une croissance ectopique du tissu endomé- trial, principalement dans la cavité pel- vienne, mais la non spécificité des signes cliniques rend son diagnostic difficile. L’endométriose représente un facteur de risque majeur pour la santé des femmes et engendre des problèmes d’infertilité et de douleurs chez près de 50 %, ce qui justifie la recherche de nouvelles stratégies dia- gnostiques et thérapeutiques [1]. Approches thérapeutiques disponibles dans l’endométriose Seules deux possibilités de traitement peuvent être proposées aux patientes atteintes d’endométriose. 1. Une approche médicamenteuse sous la forme d’un traitement médical à base d’analgésiques allant des anti-inflam- matoires non stéroïdiens (AINS) aux opioïdes ; ou d’un blocage de la fonc- tion ovarienne et de la production d’œs- trogènes à l’aide de contraceptifs hor- monaux combinés, de progestatifs (par exemple : Lutenyl ®, Surgestone®, Luteran® ou Mirena ® [liste non exhaustive]), du Danazol, un dérivé d’hormones mâles, mais rarement utilisé de nos jours en rai- son de ses effets secondaires, ou de subs- tituts de la GnRH comme le Décapeptyl ® et l’Enantone® (liste non exhaustive), qui induisent cependant une ménopause pré- maturée. La médication hormonale peut seulement soulager la douleur, n’améliore pas le taux de fécondité et peut, dans certains cas, retarder la conception. De plus, ces approches thérapeutiques ne sont pas dénuées d’effets secondaires handicapants (citons les nausées, maux de tête, éruptions cutanées, bouffées de chaleur, saignements irréguliers, prise de poids, apparition d’acné, etc.). 2. La deuxième approche est une chirur- gie plus radicale par hystérectomie ou plus conservatrice par excision laparos- copique ou par une ouverture chirurgi- cale complète. Mais son caractère invasif et le coût très élevé pour les patientes représentent les principaux freins. Qui plus est, quelle que soit l’approche thé- rapeutique, le taux de récidive reste encore très élevé (20 % à 50 %). D’où la nécessité de concevoir d’autres traite- ments plus efficaces [2]. Le récepteur sILR2 fortement réprimé dans le cas de l’endométriose Nous avons rapporté précédemment une augmentation significative du rapport des taux d’interleukine 1 (IL1) et de la forme soluble du récepteur de type 2 (sIL1R2) de cette cytokine (IL1/sIL1R2) dans le liquide péritonéal de patientes ayant une endomé- triose comparées à des femmes sans endo- métriose [3, 4]. De plus, la baisse du taux de sIL1R2 était plus prononcée aux stades initiaux de la maladie [5, 6]. L’IL1 est une importante cytokine pro-inflammatoire qui exerce ses effets biologiques par l’intermé- diaire du récepteur de type 1 (IL1R1) aussi appelé le récepteur de signalisation. Cette combinaison IL1-IL1R1 est complétée par une protéine accessoire appelée IL1RAcP , indispensable à la transduction du signal induit par l’IL1. D’autre part, l’activité de l’IL1 est aussi régie par un récepteur antagoniste (IL1RA) qui inhibe l’activation cellulaire induite par l’IL1 en bloquant son accès à l’IL1R1. Ce système de contrôle est consolidé par un autre inhibiteur naturel spécifique et puissant, IL1R2. Toutefois, à l’inverse du récepteur IL1R1, l’IL1R2 est considéré comme un leurre puisqu’il n’a pas de propriétés de signalisation. Le récepteur membranaire comme la forme soluble de l’IL1R2 - qui résulte d’un clivage protéoly- tique du domaine extracellulaire du récep- teur - peuvent capturer et donc moduler l’activité de l’IL1 [7, 8]. Le rôle de ce récepteur est de contrebalancer l’activité de l’IL1 en piégeant les deux formes, active et inactive. De ce fait, la biodisponibilité et les effets de la cytokine se trouvent régulés. Compte tenu des nombreuses acti- vités attribuées au système IL1 (réponse pro-inflammatoire, remodelage, tissulaire, angiogenèse, croissance, etc.), une ano- malie du contrôle local de ces activités, notamment par le dysfonctionnement du taux de sIL1R2, pourrait être associée au développement de l’endométriose. L’antagoniste shrIL12 bloque le développement de l’endométriose in vivo Dans un récent travail publié dans la revue American Journal of Pathology, nous avons montré que la forme soluble humaine recombinante (shr) de l’IL1R2 - sIL1R2 - inhibait efficacement la capacité du tissu endométrial à envahir, croître et se disséminer dans la cavité péritonéale de l’hôte, et bloquait les voies pro-angio- géniques, anti-apoptotiques et pro- téolytiques [9]. En effet, des injections Forme soluble du récepteur de type 2 de l’IL-2 Un candidat potentiel pour traiter l’endométriose Khaled Khoufache1, Ali Akoum1,2 NOUVELLE Decembre_Nouvelles.indd 1097Decembre_Nouvelles.indd 1097 10/12/2013 13:03:4610/12/2013 13:03:46 m/s n° 12, vol. 29, décembre 2013 1098 RÉFÉRENCES 1. Giudice LC. Clinical practice. Endometriosis. N Engl J Med 2010 ; 362 : 2389-98. 2. Farquhar C. Endometriosis. Br Med J 2007 ; 334 : 249-53. 3. Akoum A, Al-Akoum M, Lemay A, et al. Imbalance in the peritoneal levels of interleukin 1 and its decoy inhibitory receptor type II in endometriosis women with infertility and pelvic pain. Fertil Steril 2008 ; 89 : 1618-24. 4. Kondera-Anasz Z, Sikora J, Mielczarek-Palacz A, et al. Concentrations of interleukin (IL)-1alpha, IL-1 soluble receptor type II (IL-1 sRII) and IL-1 receptor antagonist (IL-1 Ra) in the peritoneal fluid and serum of infertile women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005 ; 123 : 198-203. 5. Akoum A, Lawson C, Herrmann-Lavoie C, et al. Imbalance in the expression of the activating type I and the inhibitory type II interleukin 1 receptors in endometriosis. Hum Reprod 2007 ; 22 : 1464-73. 6. Lawson C, Bourcier N, Al-Akoum M, et al. Abnormal interleukin 1 receptor types I and II gene expression in eutopic and ectopic endometrial tissues of women with endometriosis. J Reprod Immunol 2008 ; 77 : 75-84. 7. Orlando S, Sironi M, Bianchi G, et al. 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Cet essai devrait être facilité par les résultats d’une étude de phase I évaluant l’inno- cuité et la tolérance de la forme shrIL1R2 chez 28 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ; cette étude n’a pas révélé d’événements graves, de toxicités limitant la dose, de réactions au site d’injection ou de développement d’anticorps neutra- lisants contre l’IL1R2. De plus, les para- mètres pharmacocinétiques indiquaient une biodisponibilité de 65 % et une demi- vie sérique de 58 heures [10]. Ces résultats plaident en faveur de l’im- plication d’un déficit de sIL1R2 chez les femmes développant une endométriose. Cette voie pourrait donc constituer une cible thérapeutique de choix dans cette maladie. ‡ shrIL1R2, a potential candidate to treat endometriosis LIENS D’INTÉRÊT Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’inté- rêt concernant les données publiées dans cet article. répétées de sIL1R2 (5 μg/kg) par voie intra-péritonéale à des souris modèles d’endométriose entraînent une baisse significative du nombre et du volume des lésions par rapport à l’injection d’un placebo (solution saline). L’étude molé- culaire de ces lésions a révélé une diminu- tion des récepteurs d’adhésion (intégrines α v et β) indispensables à l’attachement des lésions aux tissus de l’hôte. D’autre part, nous avons noté après administra- tion de sIL1R2 une inhibition du processus de protéolyse indispensable au caractère invasif des lésions via le rétablissement du rapport entre les métalloprotéases MMP2 et MMP9 et leurs protéines régula- trices dites TIMP1 et TIMP2 ( tissue inhi- bitor of metalloproteinases ). De plus, sIL1R2 stimulait l’apoptose visiblement via un rééquilibrage du rapport Bax/Bcl2 en faveur de Bax, un facteur pro-apop- totique, et au détriment de Bcl2, dont l’action est anti-apoptotique. Enfin, la molécule shrIL1R2 inhibait aussi le VEGF (vascular endothelial growth factor), fac- teur angiogénique majeur. Cette étude offre une preuve que la forme shrIL1R2 peut altérer la croissance ectopique de L’insomnie c’est 11 Français sur 55 11 personne âgée sur 33 qui en souffrent Une étude sur les liens entre stress, traumatismes et insomnies. Une réflexion philosophique et sociétale sur les conditions de travail et de vie d’aujourd’hui. Une analyse d’un mal fréquent mais encore peu compris. Ouvrage disponible sur : www.edition-sciences.com STRESS, TRAUMATISMES ET INSOMNIESSTRESS, TRAUMATISMES ET INSOMNIES de Jean-Pierre FRESCO ISBN : 978-2‐8425‐4175‐0 14 € Decembre_Nouvelles.indd 1098Decembre_Nouvelles.indd 1098 10/12/2013 13:03:4610/12/2013 13:03:46