{"paper_id":"3448a09f-6111-4fd6-8c3c-2802a9c36ab1","body_text":"NOUVELLES MAGAZINE\n 1097m/s n° 12, vol. 29, décembre 2013\nDOI : 10.1051/medsci/20132912012\n1Endocrinologie de la reproduction, Centre de recherche,\nhôpital Saint-François d’Assise, CHUQ ;\n2Département d’obstétrique et gynécologie,\nFaculté de médecine, Université Laval, 10, rue de l’Espinay, \nlocal D0-711, Québec (Québec), G1L 3L5, Canada.\nali.akoum@crsfa.ulaval.ca\n> L’endométriose est une pathologie \ngynécologique hormono-dépendante et \ninflammatoire dont la prévalence est de \n5 à 15 % chez les femmes en période de \nreproduction. Elle est caractérisée par une \ncroissance ectopique du tissu endomé-\ntrial, principalement dans la cavité pel-\nvienne, mais la non spécificité des signes \ncliniques rend son diagnostic difficile. \nL’endométriose représente un facteur de \nrisque majeur pour la santé des femmes et \nengendre des problèmes d’infertilité et de \ndouleurs chez près de 50 %, ce qui justifie \nla recherche de nouvelles stratégies dia-\ngnostiques et thérapeutiques [1].\nApproches thérapeutiques disponibles \ndans l’endométriose\nSeules deux possibilités de traitement \npeuvent être proposées aux patientes \natteintes d’endométriose. \n1. Une approche médicamenteuse sous \nla forme d’un traitement médical à base \n d’analgésiques allant des anti-inflam-\nmatoires non stéroïdiens (AINS) aux \nopioïdes ; ou d’un blocage de la fonc-\ntion ovarienne et de la production d’œs-\ntrogènes à l’aide de contraceptifs hor-\nmonaux combinés, de progestatifs (par \nexemple : Lutenyl\n®, Surgestone®, Luteran® \nou Mirena ® [liste non exhaustive]), du \nDanazol, un dérivé d’hormones mâles, \nmais rarement utilisé de nos jours en rai-\nson de ses effets secondaires, ou de subs-\ntituts de la GnRH comme le Décapeptyl\n® \net l’Enantone® (liste non exhaustive), qui \ninduisent cependant une ménopause pré-\nmaturée. La médication hormonale peut \nseulement soulager la douleur, n’améliore \npas le taux de fécondité et peut, dans \ncertains cas, retarder la conception. De \nplus, ces approches thérapeutiques ne \nsont pas dénuées d’effets secondaires \nhandicapants (citons les nausées, maux \nde tête, éruptions cutanées, bouffées de \nchaleur, saignements irréguliers, prise de \npoids, apparition d’acné, etc.).\n2. La deuxième approche est une chirur-\ngie plus radicale par hystérectomie ou \nplus conservatrice par excision laparos-\ncopique ou par une ouverture chirurgi-\ncale complète. Mais son caractère invasif \net le \ncoût très élevé pour les patientes \nreprésentent les principaux freins. Qui \nplus est, quelle que soit l’approche thé-\nrapeutique, le taux de récidive reste \nencore très élevé (20 % à 50 %). D’où la \nnécessité de concevoir d’autres traite-\nments plus efficaces [2].\nLe récepteur sILR2 fortement réprimé \ndans le cas de l’endométriose\nNous avons rapporté précédemment une \naugmentation significative du rapport des \ntaux d’interleukine 1 (IL1) et de la forme \nsoluble du récepteur de type 2 (sIL1R2) de \ncette cytokine (IL1/sIL1R2) dans le liquide \npéritonéal de patientes ayant une endomé-\ntriose comparées à des femmes sans endo-\nmétriose [3, 4]. De plus, la baisse du taux \nde sIL1R2 était plus prononcée aux stades \ninitiaux de la maladie [5, 6]. L’IL1 est une \nimportante cytokine pro-inflammatoire qui \nexerce ses effets biologiques par l’intermé-\ndiaire du récepteur de type 1 (IL1R1) aussi \nappelé le récepteur de signalisation. Cette \ncombinaison IL1-IL1R1 est complétée par \nune protéine accessoire appelée IL1RAcP , \nindispensable à la transduction du signal \ninduit par l’IL1. D’autre part, l’activité \nde l’IL1 est aussi régie par un récepteur \nantagoniste (IL1RA) qui inhibe l’activation \ncellulaire induite par l’IL1 en bloquant son \naccès à l’IL1R1. Ce système de contrôle est \nconsolidé par un autre inhibiteur naturel \nspécifique et puissant, IL1R2. Toutefois, \nà l’inverse du récepteur IL1R1, l’IL1R2 est \nconsidéré comme un leurre puisqu’il n’a pas \nde propriétés de signalisation. Le récepteur \nmembranaire comme la forme soluble de \nl’IL1R2 - qui résulte d’un clivage protéoly-\ntique du domaine extracellulaire du récep-\nteur - peuvent capturer et donc moduler \nl’activité de l’IL1 [7, 8]. Le rôle de ce \nrécepteur est de contrebalancer l’activité \nde l’IL1 en piégeant les deux formes, active \net inactive. De ce fait, la biodisponibilité \net les effets de la cytokine se trouvent \nrégulés. Compte tenu des nombreuses acti-\nvités attribuées au système IL1 (réponse \npro-inflammatoire, remodelage, tissulaire, \nangiogenèse, croissance, etc.), une ano-\nmalie du contrôle local de ces activités, \nnotamment par le dysfonctionnement du \ntaux de sIL1R2, pourrait être associée au \ndéveloppement de l’endométriose.\nL’antagoniste shrIL12 bloque \nle développement de l’endométriose \nin vivo\nDans un récent travail publié dans la revue \nAmerican Journal of Pathology, nous avons \nmontré que la forme soluble humaine \nrecombinante (shr) de l’IL1R2 - sIL1R2 - \ninhibait efficacement la  capacité du \ntissu endométrial à envahir, croître et se \n disséminer dans la cavité péritonéale de \nl’hôte, et bloquait les voies pro-angio-\ngéniques, anti-apoptotiques et pro-\ntéolytiques [9]. En effet, des injections \nForme soluble du récepteur\nde type 2 de l’IL-2\nUn candidat potentiel pour traiter \nl’endométriose\nKhaled Khoufache1, Ali Akoum1,2\nNOUVELLE\nDecembre_Nouvelles.indd   1097Decembre_Nouvelles.indd   1097 10/12/2013   13:03:4610/12/2013   13:03:46\n\nm/s n° 12, vol. 29, décembre 2013 1098\nRÉFÉRENCES\n 1. Giudice LC. Clinical practice. Endometriosis. N Engl J \nMed 2010 ; 362 : 2389-98.\n 2. Farquhar C. Endometriosis. Br Med J 2007 ; 334 : 249-53.\n 3. Akoum A, Al-Akoum M, Lemay A, et al. Imbalance in the \nperitoneal levels of interleukin 1 and its decoy inhibitory \nreceptor type II in endometriosis women with infertility \nand pelvic pain. Fertil Steril 2008 ; 89 : 1618-24.\n 4. Kondera-Anasz Z, Sikora J, Mielczarek-Palacz A, et \nal. Concentrations of interleukin (IL)-1alpha, IL-1 \nsoluble receptor type II (IL-1 sRII) and IL-1 receptor \nantagonist (IL-1 Ra) in the peritoneal fluid and serum \nof infertile women with endometriosis. Eur J Obstet \nGynecol Reprod Biol 2005 ; 123 : 198-203.\n 5. Akoum A, Lawson C, Herrmann-Lavoie C, et al. \nImbalance in the expression of the activating type I \nand the inhibitory type II interleukin 1 receptors in \nendometriosis. Hum Reprod 2007 ; 22 : 1464-73.\n 6. Lawson C, Bourcier N, Al-Akoum M, et al. Abnormal \ninterleukin 1 receptor types I and II gene expression in \neutopic and ectopic endometrial tissues of women with \nendometriosis. J Reprod Immunol 2008 ; 77 : 75-84.\n 7. Orlando S, Sironi M, Bianchi G, et al. Role of \nmetalloproteases in the release of the IL-1 type II \ndecoy receptor. J Biol Chem 1997 ; 272 : 31764-9.\n 8. Bossu P , Visconti U, Ruggiero P , et al. Transfected type \nII interleukin-1 receptor impairs responsiveness of \nhuman keratinocytes to interleukin-1. Am J Pathol \n1995 ; 147 : 1852-61.\n 9. Khoufache K, Kibangou Bondza P , Noria Harir, et \nal. Soluble human IL-1 receptor type 2 inhibits \nectopic endometrial tissue implantation and \ngrowth : identification of a novel potential target for \nendometriosis treatment. Am J Pathol 2012 ; 181 : \n1197-205.\n 10. Caldwell J, et al. Results of a phase 1 safety and \npharmacokinetic study of interleukin-1 receptor in \nrheumatoid arthritis. Proc Eur League against Rheum \n2002 (abstract FR10098).\ntissu endométrial, son remodelage et sa \nsurvie in vivo. Il est donc intéressant d’en-\nvisager de tester cette molécule chez des \npatientes souffrant d’endométriose. Cet \nessai devrait être facilité par les résultats \nd’une étude de phase I évaluant l’inno-\ncuité et la tolérance de la forme shrIL1R2 \nchez 28 patients atteints de polyarthrite \nrhumatoïde ; cette étude n’a pas révélé \nd’événements graves, de toxicités limitant \nla dose, de réactions au site d’injection \nou de développement d’anticorps neutra-\nlisants contre l’IL1R2. De plus, les para-\nmètres pharmacocinétiques indiquaient \nune biodisponibilité de 65 % et une demi-\nvie sérique de 58 heures [10].\nCes résultats plaident en faveur de l’im-\nplication d’un déficit de sIL1R2 chez les \nfemmes développant une endométriose. \nCette voie pourrait donc constituer une \ncible thérapeutique de choix dans cette \nmaladie. ‡\nshrIL1R2, a potential candidate to \ntreat endometriosis\nLIENS D’INTÉRÊT\nLes auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’inté-\nrêt concernant les données publiées dans cet \narticle.\nrépétées de sIL1R2 (5 μg/kg) par voie \nintra-péritonéale à des souris modèles \nd’endométriose entraînent une baisse \nsignificative du nombre et du volume \ndes lésions par rapport à l’injection d’un \nplacebo (solution saline). L’étude molé-\nculaire de ces lésions a révélé une diminu-\ntion des récepteurs d’adhésion (intégrines \nα v et β) indispensables à l’attachement \ndes lésions aux tissus de l’hôte. D’autre \npart, nous avons noté après administra-\ntion de sIL1R2 une inhibition du processus \nde protéolyse indispensable au caractère \ninvasif des lésions via le rétablissement \ndu rapport entre les métalloprotéases \nMMP2 et MMP9 et leurs protéines régula-\ntrices dites TIMP1 et TIMP2 ( tissue inhi-\nbitor of metalloproteinases ). De plus, \nsIL1R2 stimulait l’apoptose visiblement \nvia un rééquilibrage du rapport Bax/Bcl2 \nen faveur de Bax, un facteur pro-apop-\ntotique, et au détriment de Bcl2, dont \nl’action est anti-apoptotique. Enfin, la \nmolécule shrIL1R2 inhibait aussi le VEGF \n(vascular endothelial growth factor), fac-\nteur angiogénique majeur. Cette étude \noffre une preuve que la forme shrIL1R2 \npeut altérer la croissance ectopique de \nL’insomnie c’est \n11 Français sur 55\n11 personne âgée sur 33\nqui en souffrent\nUne étude\nsur les liens entre stress, \ntraumatismes et insomnies.\nUne réflexion \nphilosophique et sociétale\nsur les conditions de travail \net de vie d’aujourd’hui.\nUne analyse \nd’un mal fréquent mais \nencore peu compris.\nOuvrage disponible sur : \nwww.edition-sciences.com\nSTRESS, TRAUMATISMES ET INSOMNIESSTRESS, TRAUMATISMES ET INSOMNIES\nde Jean-Pierre FRESCO\nISBN : 978-2‐8425‐4175‐0\n14 €\nDecembre_Nouvelles.indd   1098Decembre_Nouvelles.indd   1098 10/12/2013   13:03:4610/12/2013   13:03:46","source_license":"CC0","license_restricted":false}