ASSOCIATION OF I/D POLYMORPHISM OF THE ACE GENE WITH THE PRESENCE/ABSENCE OF UTERINE BLEEDING AND THE CHARACTERISTICS OF LEIOMYOMATOUS NODES IN PATIENTS WITH A COMORBID COURSE OF UTERINE LEIOMYOMA AND GENITAL ENDOMETRIOSIS

АСОЦІАЦІЯ I/D ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНА ACE З НАЯВНІСТЮ/ВІДСУТНІСТЮ МАТКОВИХ КРОВОТЕЧ ТА ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ЛЕЙОМІОМАТОЗНИХ ВУЗЛІВ У ПАЦІЄНТОК ІЗ КОМОРБІДНИМ ПЕРЕБІГОМ ЛЕЙОМІОМИ МАТКИ ТА ГЕНІТАЛЬНОГО ЕНДОМЕТРІОЗУ DOI: https://doi.org/10.24061/2413-0737.28.1.109.2024.8Ключові слова: лейоміома матки; генітальний ендометріоз; непліддя; допоміжні репродуктивні технології; поліморфізм гена АСЕ; кровотеча; лейоміоматозні вузлиАнотація Лейоміома матки (ЛМ) – найпоширеніша доброякісна пухлина, котра призводить до зниження працездатності й втрати дітородної функції в жінок фертильного віку. Мета дослідження – дослідити наявність імовірних асоціацій поліморфного варіанта I/D гена ангіотензинперетворювального ензиму (ACE) з наявністю/відсутністю маткових кровотеч та характеристиками лейоміоматозних вузлів у пацієнток з коморбідним перебігом інтрамуральної ЛМ та генітального ендометріозу. Матеріал і методи. Для 33 пацієнток із коморбідним перебігом інтрамуральної ЛМ та генітального ендометріозу та 30 пацієнток з ізольованою інтрамуральною ЛМ (при цьому 5 пацієнток мали в анамнезі цикли контрольованої оваріальної стимуляції за допомогою допоміжних репродуктивних технологій та встановлений діагноз непліддя) застосовано молекулярно-генетичне дослідження поліморфного варіанта I/D гена ACE згідно зі стандартною операційною процедурою, розробленою в міжкафедральній навчально-дослідній лабораторії ТНМУ імені І.Я. Горбачевського МОЗ України. Результати дослідження. У пацієнток з ізольованою інтрамуральною ЛМ маткові кровотечі вірогідно превалюють в осіб з генотипом DD поліморфного варіанта гена АСЕ відносно осіб з генотипами ID та II (χ2=7,07; р=0,029). При цьому, наявність алеля D у 5,8 раза підвищує ризик розвитку маткової кровотечі. Аналіз домінантної моделі успадкування гена ACE показав, що носії алеля D (генотипу ID+DD) серед пацієнток з ізольованою інтрамуральною ЛМ мають підвищений ризик виникнення маткової кровотечі в 6,3 раза. Аналізуючи взаємозв’язок між максимальним діаметром лейоміоматозного вузла у пацієнток досліджуваних груп та I/D поліморфізмом гена АСЕ у групі з ізольованою інтрамуральною ЛМ виявлено, що максимальний діаметр вузла в носіїв генотипу DD перевищує відповідний показник у носіїв генотипу ІІ на 28,89 % (р<0,001), а максимальний діаметр вузла в носіїв генотипу ID перевищує відповідний показник у носіїв генотипу ІІ на 9,43 % (р=0,032). Крім того, у носіїв алеля D максимальний діаметр вузла на 14,29 % вірогідно перевищує відповідний показник у носіїв алеля I. Щодо взаємозв’язку між кількістю лейоміоматозних вузлів у пацієнток досліджуваних груп та I/D поліморфізмом гена АСЕ встановлено вірогідні відмінності лише у групі з коморбідним перебігом інтрамуральної ЛМ та генітального ендометріозу. При цьому, серед носіїв генотипів ІІ та ID переважають особи із солідарним вузлом, тоді як серед носіїв генотипу DD – особи з множинними вузлами; серед носіїв алеля D розподіл осіб із солідарним вузлом чи множинними вузлами є паритетний, а серед носіїв алеля І – у 72,41 % осіб виявлено солідарний вузол (р=0,045). Крім того, наявність алеля D у 3,09 раза підвищує ризик виникнення множинних вузлів. Висновки. Вперше в українській популяції виявлено, що I/D поліморфізм гена АСЕ (наявність алеля D (генотипу ID+DD)) вірогідно асоціюється з підвищеним ризиком виникнення множинних лейоміоматозних вузлів у пацієнток із коморбідним перебігом інтрамуральної ЛМ та генітального ендометріозу та з підвищеним ризиком виникнення маткової кровотечі і розміром лейоміоматозного вузла в пацієнток з ізольованою інтрамуральною ЛМ. Результати логістичного регресійного аналізу засвідчують, що наявність генотипу DD гена АСЕ асоціюється з розвитком маткових кровотеч та виникненням множинних лейоміоматозних вузлів у пацієнток з інтрамуральною ЛМ незалежно від наявності коморбідного генітального ендометріозу. Посилання Boichuk OH. Leiomioma matky – etiolohiia, patohenez. Likuvannia v reproduktyvnomu periodi zhytti zhinky (ohliad literatury) [Leiomyoma of the uterus - etiology, pathogenesis. Treatment in the reproductive period of a woman's life (literature review)]. Art of Medicine. 2020;2:126-30. (in Ukrainian). Pavone D, Clemenza S, Sorbi F, Fambrini M, Petraglia F. Epidemiology and Risk Factors of Uterine Fibroids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018;46:3-11. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2017.09.004. Yang Q, Ciebiera M, Bariani MV, Ali M, Elkafas H, Boyer TG, et al. Comprehensive Review of Uterine Fibroids: Developmental Origin, Pathogenesis, and Treatment. Endocr Rev. 2022;43(4):678-719. DOI: 10.1210/endrev/bnab039. Neumann B, Singh B, Brennan J, Blanck J, Segars J. The impact of Fibroid Treatments on Quality of Life and Mental Health: A Systematic Review. Fertil Steril. 2024:121(3):400-25. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2024.01.021. Keizer AL, Semmler A, Kok HS, van Kesteren PJM, Huirne JAF, Hehenkamp WJK. Modifiable prognostic factors in uterine fibroid development: a systematic review of literature. Journal Obstetrics and Gynaecology. 2024;44(1):2288225. DOI: 10.1080/01443615.2023.2288225. Katon JG, Plowden TC, Marsh EE. Racial disparities in uterine fibroids and endometriosis: a systematic review and application of social, structural, and political context. Fertil Steril. 2023;119(3):355-63. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2023.01.022. Iizuka T, Yin P, Zuberi A, Kujawa S, Coon JS 5th, Björvang RD, et al. Mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl) phthalate promotes uterine leiomyoma cell survival through tryptophan-kynurenine-AHR pathway activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(47):e2208886119. DOI: 10.1073/pnas.2208886119. Mathew RP, Francis S, Jayaram V, Anvarsadath S. Uterine leiomyomas revisited with review of literature. Abdom Radiol (NY). 2021;46(10):4908-26. DOI: 10.1007/s00261-021-03126-4. Coutinho LM, Assis WA, Spagnuolo-Suoza A, Reis FM. Uterine Fibroids and pregnancy: how do they affect each other? Reprod Sci. 2022;29(8):2145-51. DOI: 10.1007/s43032-021-00656-6. Shevchuk OV, Dubchak AIe, Kornats'ka AH. Vplyv leiomiomy matky na uskladnennia pershoho trymestru vahitnosti [The influence of uterine leiomyoma on complications of the first trimester of pregnancy]. Aktual'ni pytannia pediatrii, akusherstva ta hinekolohii. 2022;2:32-7. (in Ukrainian). Nezhat C, Li A, Abed S, Balassiano E, Soliemannjad R, Nezhat A, et al. Strong association between endometriosis and symptomatic leiomyomas. JSLS. 2016;20:e2016. Khmil' SV, Korda IV, Drozdovs'ka MS, Khmil' MS, Chudiiovych NIa. Leiomioma matky i bezpliddia (ohliad literatury) [Uterine leiomyoma and infertility (literature review)]. Visnyk sotsial'noi hihiieny ta orhanizatsii okhorony zdorov’ia Ukrainy. 2017;4:97-103. (in Ukrainian). Qu Y, Chen L, Guo S, Liu Y, Wu H. Genetic liability to multiple factors and uterine leiomyoma risk: a Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1133260. DOI: 10.3389/fendo.2023.1133260. Khan NH, McNally R, Kim JJ, Wei JJ. Racial Disparity in Uterine Leiomyoma: New Insights of Genetic and Environmental Burden in Myometrial Cells. Molecular Human Reproduction. 2024;30(3):gaae004. Tai AS, Lin RT, Lin YC, Wang CH, Lin SH, Imoto S. Genome-wide causal mediation analysis identifies genetic loci associated with uterine fibroids mediated by age at menarche. Hum Reprod. 2022;37(9):2197-212. DOI: 10.1093/humrep/deac136. Chubei HV. Aktual'ni pytannia etiolohii ta patohenezu leiomiomy matky u zhinok reproduktyvnoho viku [Current issues of etiology and pathogenesis of uterine leiomyoma in women of reproductive age]. Zdorov’ia zhinky. 2015;10:10-5. (in Ukrainian). Kirschen GW, Yanek L, Borahay M. Relationship Among Surgical Fibroid Removal, Blood Pressure, and Biomarkers of Renin-Angiotensin-Aldosterone System Activation. Reprod Sci. 2023;30(9):2736-42. DOI: 10.1007/s43032-023-01215-x. Hsieh YY, Lee CC, Chang CC, Wang YK, Yeh LS, Lin CS. Angiotensin I-converting enzyme insertion-related genotypes and allele are associated with higher susceptibility of endometriosis and leiomyoma. Mol Reprod Dev. 2007;74(7):808-14. DOI: 10.1002/mrd.20474. Kowalczyńska LJ, Ferenc T, Wojciechowski M, Mordalska A, Pogoda K, Malinowski A. Endometriosis and RAS system gene polymorphisms: the association of ACE A2350G polymorphism with endometriosis in Polish individuals. DNA Cell Biol. 2014;33(5):328-35. DOI: 10.1089/dna.2013.2255. Gomaa SH, Zaki AM, El-Attar EA, Mokhtar MM, Swelem MS. Polymorphisms of Renin Angiotensin system genes in uterine leiomyomas among Egyptian females. J Clin Gynecol Obstet. 2015;4(1):170-6. Gultekin GI, Yilmaz SG, Kahraman OT, Atasoy H, Dalan AB, Attar R, et al. Lack of influence of the ACE1 gene I/D polymorphism on the formation and growth of benign uterine leiomyoma in Turkish patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(3):1123-7. DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.3.1123. Kowalczyńska LJ, Ferenc T, Wojciechowski M, Mordalska A, Pogoda K, Malinowski A. ACE I/D polymorphism in Polish patients with endometriosis. Ginekol Pol. 2011;82(2):102-7. ##submission.downloads## Опубліковано Номер Розділ Ліцензія Авторське право (c) 2024 С.О. Вовк-Шульга, С.В. Хміль Ця робота ліцензованаІз Зазначенням Авторства 3.0 Міжнародна. Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі. Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі. Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).