Analgesia para raspagem endometrial em mulheres com subfertilidade: ensaio clínico controlado com alocação aleatória das participantes

e Métodos: Estudo controlado, duplo -cego, com alocação aleatória de mulheres em três grupos paralelos, na proporção de 1 :1:1. Foram convidadas a participar desta pesquisa mulheres com idade ≥18 anos em tratamento para infertilidade no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo e que realizaram raspagem endometrial para aume ntar as chances de gravidez. Foram inclusas 150 mulheres. As mulheres de todos os grupos receberam dois comprimidos: um grupo recebeu Ibuprofeno 600 mg + Lorazepam 1mg (I+L); outro grupo, Ibuprofeno 600 mg + placebo (I+P); e o último grupo recebeu dois pla cebos (P+P). A injúria endometrial foi realizada aproximadamente uma hora após essas intervenções. O principal parâmetro avaliado foi a dor máxima durante o procedimento, mensurado por meio de uma escala visual analógica (EVA) de 100 mm e outra escala verb al numérica (EVN) de 11 pontos (0 a 10). Os desfechos secundários foram a dor logo após a procedimento aplicando EVA e EVN e a aceitação de um novo procedimento avaliado por uma escala de Likert de cinco pontos sobre a afirmação “Eu repetiria este procedim ento”. Os valores obtidos entre os grupos foram comparados por meio de ANOVA e Kruskal-Wallis e por χ². Resultados: Cento e cinquenta mulheres aceitaram participar do estudo, sendo randomizadas 50 em cada grupo. Essas mulheres receberam a intervenção proposta (I+L, I+P ou P+P) e foram submetidas à injúria endometrial, aproximadamente uma hora após a administração da intervenção. Não se observou diferença significativa entre os grupos na dor máxima durante o procedimento, mensurada por EVA, EVN, ou pela média entre essas medidas EVA/EVN. Também não se verificou diferença significativa entre os grupo s na dor mensurada logo após o procedimento ou na aceitação de um novo procedimento. Conclusões: Durante o procedimento de injúria endometrial não houve diferença na quantificação da dor entre os grupos estudados. O uso de Ibuprofeno isolado ou associado a o Lorazepam não foi eficaz em reduzir o nível da dor ou mudar a aceitação do procedimento, quando comparado com placebo. Palavras-chave: Injúria endometrial. Infertilidade. Dor. Ibuprofeno. Lorazepan. Técnicas de reprodução assistida. Estimulação ovariana.

Abstract LEITE, S. P. Analgesia for endometrial scratching in women with subfertility: a randomized controlled clinical trial . 2017. 58f. Thesis (Doctoral). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Ribeirão Preto, 2017.

To assess whether the use of Ibuprofen associated with lorazepam or alone reduces the maximum pain associated with endometrial scraping. Additionally, we will evaluate if it reduces pain soon after the p rocedure and the rejection to a new procedure. Materials and Methods: A double -blind controlled study with random allocation of women in three parallel groups, at a ratio of 1: 1: 1. Women who were ≥ 18 years old who underwent infertility treatment at HC -FMRP-USP and who underwent endometrial scaling to increase their chances of pregnancy were invited to participate in this study. 150 women were included in the stud y Women of all groups received two tablets: one group received Ibuprofen 600 mg + lorazepam 1mg (I + L); the other group ibuprofen 600 mg + placebo (I + P); and the last group received two 2 placebos (P + P). The endometrial injury was performed approximat ely one hour after the use of these interventions. The main parameter evaluated was the maximum pain during the procedure, measured by a visual analogue scale (EVA) of 100 mm and a numerical verbal scale (EVN) of 11 points (0 to 10). Secondary outcomes were pain right after the procedure using EVA and EVN and acceptance of a new procedure rated by a 5 -point Likert scale on the statement "I would repeat this procedure." The values obtained between the groups were compared by ANOVA and Kruskal-Wallis and by χ ². Results: One hundred and fifty women accepted to participate in the study, and 50 women in each group were randomized. These women received the proposed intervention (I + L, I + P or P + P) and were submitted to endometrial injury approximately one hour after the intervention. There was no significant difference between the groups in the maximum pain during the procedure measured by VAS, EVN, or by the mean between these VAS/EVN measures. We also did not observe a significant difference between the group s in the pain measured immediately after the procedure or in the acceptance of a new procedure.

During the endometrial injury procedure, no difference was observed in the quantification of pain between the groups studied. Use of ibuprofen alon e or in combination with lorazepam was not effective in reducing the level of pain or changing the acceptability of the procedure when compared to placebo. Key words: Endometrial injury. Infertility. Pain. Ibuprofen. Lorazepan. Assisted reproductive techniques. Ovarian stimulation. Lista de Figuras Lista de Figuras Figura 1 - Sensibilização dos neurônios periféricos à injúria tecidual ............... 25 Figura 2 - Sistema noceptivo e percepção de dor ............................................ 26 Figura 3 - Sistema de supressão da dor ........................................................... 26 Figura 4 - Gráfico dotplot, distribuição de pontos referentes à idade entre linhas horizontais, representantes da média e do desvio padrão ..... 37 Figura 5 - Gráfico dotplot, distribuição dos pontos referentes ao peso entre linhas horizontais, representantes da média e do desvio padrão ..... 37 Figura 6 - Gráfico dotplot, distribuição dos pontos referentes à altura (cm), entre linhas horizontais, representantes da média e do desvio padrão .............................................................................................. 38 Figura 7 - Gráfico dotplot, distribuição de pontos referentes ao IMC (Kg/m²), entre linhas horizontais, representantes da média e do desvio padrão ................................................................................... 38 Figura 8 - Gráfico dotplot da distribuição dos pontos d a dor máxima EVA entre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 .............................................................................. 40 Figura 9 - Gráfico dotplot da distribuição dos pontos d a dor máxima EVA entre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 .............................................................................. 40 Figura 10 - Gráfico dotplot da média entre dor máxima EVA e dor máxima EVN, com distribuição dos pontos e ntre linh as horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 ....................... 41 Figura 11 - Gráfico dotplot da distribuição dos pontos d a dor EVA relatada após cinco minutos do final do procedimento, e ntre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 .... 43 Figura 12 - Gráfico dotplot da distribuição dos pontos da dor EVN relatada após cinco minutos, e ntre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 ...................................................... 43 Figura 13 - Gráfico dotplot com distribuição dos pontos da mé dia de dor EVA e EVN após cinco minutos, e ntre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 ....................... 44 Figura 14 - Gráfico dotplot com distribuição dos pontos da resposta concordante em repetir o procedimento, entre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 .... 44 Lista de Tabelas Lista de Tabelas Tabela 1 - Definição para anestesia geral e do nível analgesia/sedação ............... 25 Tabela 2 - Características sociodemográficas dos grupos de estudo ..................... 36 Tabela 3 - Distribuição dos valores encontrados nos desfechos primário e secundário, entre os grupos estudados ................................................. 39 Tabela 4 - Distribuição dos valores encontrados no desfecho secundário: dor após cinco minutos do procedimento .................................................... 41 Tabela 5 - Análise da concordância em repetir o procedimento nos grupos .......... 42 Lista de Siglas e Abreviaturas Lista de Siglas e Abreviaturas AA- Ácido araquidônico AINE- Anti-inflamatório não esteroidal ASA- American Society of Anesthesiology COX- Ciclo-oxigenase DST- Doença sexualmente transmissível EO- Estimulação ovariana ESCA- Esterilidade sem causa aparente EVA- Escala visual analógica EVN- Escala verbal numérica FIV- Fertilização in vitro FRI- Falha repetida de implantação GABA- Ácido-gama-amino-butírico GABA-A- Receptor A do ácido-gama-amino-butírico HCFMRP-USP- Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicia de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo HIV- Human immunodeficiency virus. IO- Indução ovulatória IUI- Inseminação intrauterina Paulo ICSI- Injeção intracitoplasmática de espermatozoide PG- Prostaglandina SD- Desvio padrão TCLE- Termo de Consentimento Livre e Escalrecido TRA- Técnicas de reprodução assistida SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 18 1.1. Infertilidade ................................ ................................ ................................ ............... 19 1.2. Importância da receptividade endometrail e implantação ................................ .......... 20 1.3. Injúria endometrial ................................ ................................ ................................ .... 21 1.4. Efeitos adversos ................................ ................................ ................................ ....... 21 1.5. Mecanismos d dor e injúria ................................ ................................ ....................... 22 1.6. Iimportância da redução da dor para injúria ................................ .............................. 23 1.6.1. Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) ................................ ........................ 23 1.6.2. Benzodiazepínicos................................ ................................ ........................... 24 1.7. Validade do uso da escala analógica de dor: escala verbal analógica/numérica de dor e escala likert para avaliar a rejeição a novo tratamento ............................... 27 2. OBJETIVOS .......................................................................................................... 28 3. MATERIAL E MÉTODOS ..................................................................................... 30 3.1. Desenho do estudo ................................ ................................ ................................ ... 31 3.2. Participantes ................................ ................................ ................................ ............. 31 3.3. Intervenções ................................ ................................ ................................ ............. 31 3.4. Caracterização das pacientes ................................ ................................ ................... 32 3.5. Desfechos estudados ................................ ................................ ................................ 32 3.5.1. Desfecho primário................................ ................................ ............................ 32 3.5.2. Desfechos secundários ................................ ................................ ................... 32 3.6. Dimensionamento amostral ................................ ................................ ....................... 33 3.7. Randomização ................................ ................................ ................................ .......... 33 3.8. Mascaramento (blinding) ................................ ................................ ........................... 34 3.9. Métodos estatísticos ................................ ................................ ................................ .. 34 3.10. Aspectos estatísticos ................................ ................................ ............................... 34 4. RESULTADOS ...................................................................................................... 35 4.1. Desfecho pçrimário ................................ ................................ ................................ ... 39 4.2. Desfecho secundário ................................ ................................ ................................ . 41 5. DISCUSSÃO ......................................................................................................... 45 5.1. Principais resultados ................................ ................................ ................................ . 46 5.2. Limitações deste estudo ................................ ................................ ............................ 46 5.3. Comparação com outros estudos ................................ ................................ .............. 47 6. CONCLUSÕES ..................................................................................................... 49 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 51 1- Introdução Introdução | 19 1.1 Infertilidade Subfertilidade/infertilidade são termos equivalentes (1,2). Sinalizam dificuldade acima da encontrada pela maioria dos casais para engravidar, uma condição comum que atinge entre 7% e 15% dos casais em idade reprodutiva (3-5). As causas mais comuns de subfertilidade são: fatores de origem masculina (30%), desordens ovulatórias (25%), dano tubário (20%), alterações uterinas ou peritoneais (10%); sendo q ue em cerca de 40% dos casos podem ser encontradas alterações, tanto no homem quanto na mulher, enquanto que em aproximadamente 25% dos casos não é possível identificar uma causa específica para a dificuldade de engravidar (ESCA - Esterilidade sem causa aparente) (6). Havendo permeabilidade tubá ria e aceitável qualidade seminal, é possível engravidar espontaneamente. Cinquenta por cento desses casais engravidam em três anos (7), utilizando técnicas de reprodução assistida (TRA), ou não ; indução ovulatória (IO) para coito programado e/ou inseminação intrauterina (IUI) (8-10). Desses, 15% buscam TRA envolvendo estimulação ovariana e transfer ência embrionária ou de gametas intrauterinas, fertilização in vitro (FIV) e injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) (8). Situações especiais também necessitam da assistência reprodutiva, IUl ou TRA: indivíduos portadores de infecção viral (HIV, hepatite C, hepatite B), que não desejam manter relações sexuais desprotegidas (risco de DST), casais com pessoas do mesmo sexo, mulher desejosa de conceber de forma independente, pessoas com necessidades especiais que impeçam relações vaginais, casos de doenças ligadas ao sexo, preservação de fertilidade (tratamentos quimioterapia ou radioterápico) e transplante entre irmãos (2). Todos os tratamentos envolvem repetidas tentativas. A exemplificar, o Centro de Reprodução Humana do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (HCFMRP -USP) permite aos casais seis ciclos de IUI, de pendendo da idade da paciente, associação de fatores, condições financeiras, ansiedade do casal, tempo e causa de infertilidade. Para tratamentos com TRA são permitidos três ciclos. Introdução | 20 Os tratamentos são psico -afetivamente desgastantes e financeiramente dispendiosos. Os c asais experimentam grandes angústias (11-13). Vinte e três por cento interrompem o tratamento prematuramente devido a carga ansiogênica (14), 1/3 não engravidam (15) e outros não se adaptam à não maternidade (16-18). As chances de sucesso são baixas: 30 -40% de gravidez clínica e 20 -30% de nascidos vivos por ciclo iniciado (19,20). A chave do sucesso está diretamente relacionada ao adequado processo implantacional, à qualidade embrionária e receptividade endometrial (21,22). 1.2 Importância da receptividade endometrial e implantação O endométrio é receptivo ao embrião na fase lútea (19º ao 23º dia do ciclo menstrual, janela de implantação ou início da descidualização) (7). A implantação embrionária bem -sucedida depende da qualidade do blastocisto, da receptividade endomet rial e sua sincronização com a embriogênese. O estrogênio e progesterona regem as etapas do processo (aposição, adesão e invasão), mediadas por ação enzimática das células do endométrio e blastocisto. Esse mecanismo é pouco elucidado (23-26). Ocorrem modificações celulares estromais endometriais, glandulares, vasculares e do sistema imunológico (7), reguladoras da expressão molecular inflamatória (27) e facilitadoras da implantação. Acredita-se que a receptividade endometrial inadequada é responsável po r dois terços das transferências embrionárias mal sucedidas (28). São consideradas falhas repetidas de implantação (FRI) a ausência de gravidez clínica após três ciclos de T RA com transferência embrionária a fresco (ao mesmo ciclo do tratamento) ou congelado, com taxa acumulativa de transferências de ao menos quatro embriões em mulheres abaixo 40 anos de idade (29,30). Apenas 32% das transferências a fresco resultam em gravidez clínica, mesmo que elevadas as taxas de fertilização em cultivo embrionário (2). Dados recentes reforçam que a implantação ainda é um passo limitante ao sucesso das TRA (31), associando diretamente a FRI à inadequada função endometrial, aos fatores ansiogênicos (28) e ao desejo de não engravidar (13). Introdução | 21 1.3 Injúria endometrial “Lesão intencional”, intervenção na cavidade endometrial, descrita há mais de uma década por Barash, em TRA, impactando melhores taxas de implantação, gravidez clínica e nascidos vivos (25). Mostra -se promissora, particularmente para FRI (21,32-34). Estudos recentes trazem resultados sobre injúria, receptividade endometrial (35,36) e seus benefícios (37-42). O trauma mecânico desencadeia mudanças endometriais induzidas por citocinas, favoráveis à implantação e descidualização (41). As taxas de implantação são menores em ciclos de EO d o que em ciclos naturais, ou ciclos de doação oocitária. A cicatrização pós -injúria parece reduzir a velocidade da preparação endometrial adequando -o para a transferência embrionária nesses ciclos de EO (42). A “Pipelle” é utilizada para instrumentação da cavidade na maioria dos estudos, com ou sem orientação ultrassonográfica (42). Através do canal endocervical se transpõe o orifício interno do colo uterino até o fundo da cavidade endometrial e processa -se o vácuo, iniciando movimentos rotacionais (3 60º). Desliza-a do fundo até o orifício interno do colo, sem retirá -la; percorre pontos da cavidade, em média, por 30 segundos, e então é retirada. A sucção gera pequenas amostras de tecido de pontos endometriais ocasionando a “injuria/lesão” endometrial (38). Existe heterogeneidade quanto ao método, à duração, frequência e repetição do procedimento (43), inclusive em qual fase realizar: lútea (43,44), folicular do ciclo anterior (39,42), ou no mesmo ciclo de EO (37,42). Hoje, a injúria é vista de forma benéfica, sendo mais uma intervenção empregada em clínicas em todo o mundo (37,38,44,45), particularmente em casos classificados como FRI (21,37), mas também para procedimentos de baixa complexidade como IO, coito programado e IUI (7). 1.4 Efeitos adversos Fibras nervosas têm expressão na camada funcional do endométrio e podem contribuir para o estímulo doloroso durante a manipulação da cavidade (46). Estudos Introdução | 22 atuais, revisionais, já publicados ou em andamento, associam injúria endometrial à dor como efeito adverso (37,47-49), e suas consequências, inclusive o reflexo vaso - vagal (40). A dor ocasiona rec usa por parte das pacientes em repetir o procedimento, a despeito do potencial benéfico: chance de gravidez. Nastri et al. (37), em 2015, desenvolveram um estudo relacionando dor à injúria, porém sem evidências de qualidade . Dess e modo, parece importante identificar formas que minimizem a dor da injúria. 1.5 Mecanismo de dor e injúria A lesão tissular, injúria, desenca deia uma reação inflamatória, biologicamente adaptativa, facilitando o reparo tecidual. Rompendo a parede celular libera-se a ação dos mediadores químicos e estimuladores de fibras sensoriais e simpáticas. Há vasodilatação e extravasamento de proteínas plasmáticas e células inflamatórias. Os mastócitos, macrófagos, linfócitos e plaquetas se agrupam a mediadores inflamatórios, hidrogênio, norepinefrina, bradicinina, histamina, potássio, citocinas, serotonina, fator de crescimento neural, óxido nítrico e prod utos das vias ciclo - oxigenase, lipo-oxigenase, ácido araquidônico (AA) (leucotrienos, prostaglandinas e tromboxane (50) (Figura 1). Este “composto sensibilizador” despolariza a membrana neuronal gerando impulsos elétricos conduzidos por fibras de alto limiar, ”C” e “Aδ” (Delta) ao corno posterior da medula espinhal. A transmissão continua até o tronco encefálico gerando re spostas neurovegetativas e de estruturação espacial da dor. No córtex encefálico é processada a percepção dolorosa, e no sistema límbico é interpretada como uma sensação sofrível e desconfortável (51) (Figura 2). Os estímulos doloroso s, emociona is ou cognitivo s, aumentam a síntese de neurotransmissores serotoninérgicos, de encefalina (morfinas endógenas) e serotoninas (opiáceos endógenos) no sistema nervoso central. Projetados na substância cinzenta da medula espinhal e das estruturas encefálicas, inibem o sistema nociceptivo, neutralizando a dor (52) (Figura 3). Introdução | 23 1.6 Importância da redução da dor para a injúria A dor aguda é resultado do trauma a um tecido, desencadeando manifestações inflamatórias. Torna -se fundamental conhecer o manejo das substâncias moduladoras desses fatores inflamatórios para controle da dor. A biópsia endometrial é um procedimen to ambulatorial simples, barato e seguro, inicialmente indicada para diagnóstico em casos de sangramento vaginal na pós-menopausa (53,54) e não requer intervenção anestésica como a curetagem uterina (38). A percepção a dor em procedime ntos ginecológicos se origina na manipulação do colo e/ou corpo uterino, principalmente ao transpor o orifício interno do colo. Acentua -se ao pinçar o colo com “pozzi” para fixação e/ou tração (55-57), atenua-se durante o fluxo menstrual, pois o colo dilatado facilita a instrumentação, reduzindo o número de tentativas (38). As diretrizes da “Sociedade Americana de Anestesiologia” (ASA) permite ao clínico oferecer a seus pacientes os benefícios da sedação e analgesia durante procedimentos desagradáveis, aliviando a ansiedade, o desconfor to ou a dor, minimizando os riscos associados; sendo utilizada a a nestesia local isolada ou associada a medicamentos orais e/ou intramusculares . Pacientes ambulatoriais são classificadas em categorias I ou II, para risco anestésico; consideradas saudáveis ou com problemas médicos leves e pontuais (58,59) (Tabela 1). 1.6.1 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) São considerados a principal ferramenta no tratamento da dor. O Ibuprofeno é amplamente utilizado nesse controle (60), em todo mundo, tanto em dor aguda como crônica (61). Seu principal mecanismo de ação ocorre por meio da inibição específica da ciclo -oxigenase (COX) e consequente redução da conversão do AA em prostaglandinas (PG). Atua perifericamente e no sistema nervoso central (62,63); reduz a atividade uterina e a dor ao inibir a COX em suas isoforma (COX -1 fisiológica e COX -2 inflamatória), impedi ndo a circulação de PG e, portanto, sua ação sensibilizadora para os nociceptores periféricos. As COX -1 e COX -2 estão Introdução | 24 presentes na maioria dos tecidos. Há um provável tipo, COX -3, presente principalmente no córtex cerebral, que parece sofrer suas influênci as (56). Sua ação é dose/resposta limitada, e 1.200 mg/dia é a dose máxima recomendada para adultos (63). Essencialmente, os AINEs são convertidos em metabólitos inativos pelo fígado e são, predominantemente, excretados pela urina. Efeitos adversos associam-se ao seu uso crônico: sangramento de trato gastroin testinal superior por inibição da agregação plaquetária, lesão hepática e renal aguda e insuficiência cardíaca. No entanto, esses efeitos são reduzidos se usados em curto prazo (64). Além do estímulo doloroso, a ansiedade prévia ao procedimento afeta a percepção dolorosa durante e após o procedimento. Altos níveis de ansiedade necessitam de maior quantidade de analgesia e, potencialmente, se beneficiariam do uso de ansiolíticos (65). 1.6.2 Benzodiazepínicos Possuem efeitos amnésicos, anticonvulsivantes, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, mas não analgésicos diretos. Seu mecanismo de ação (hipnótica e ansiolítica) se processa no sistema inibitório de neurotransmissã o, junto ao ácido - gama-amino-butírico (GABA), particularmente ao receptor GABA -A, abrindo os canais de cloro e, consequentemente , facilitando o influxo do ânion para dentro do neurônio, hiperpolarizando a célula e inibindo sua atividade (51). O Lorazepam é um benzodiazepínico de ação intermediária, tem meia-vida de 12 a 40 horas. Alguns serviços utilizam 1 a 2 mg para ansiólise (54). Como feitos adversos citam -se: fraqueza muscular, náuseas, vômitos, dores abdominais, articulares e torácicas, além de incontinência urinária e diarreia. Todos são tempo e dose dependente do uso da medicação (66). Estudos recentes utilizam ansiolíticos associados a analgésico antes de procedimentos dolorosos (67,68), sendo o Lorazepam frequentemente utilizado com essa finalidade, inclusive associado ao Ibuprofeno (49,69). Introdução | 25 Figura 1 - Sensibilização dos neurônios periféricos à injúria tecidual Fonte: (Adaptado de Klaumann, Wouk, Sillas, 2008) (70). Tabela 1 - Definição para anestesia geral e do nível analgesia/sedação Sedação mínima ansiólise Sedação consciente moderada Sedação profunda Anestesia geral Capacidade de resposta Responsivo ao estimulo verbal Responsivo ao estímulo intencional verbal ou tátil Resposta após estimulação repetida ou dolorosa Inconsciente. Não desperta mesmo ao estímulo doloroso Via respiratória Não afeta Não requer intervenção Não requer intervenção Requer Ventilação espontânea Não afeta Adequado Eventualmente inadequado Inadequado com frequência Função cardíaca Não afeta Usualmente preservado Usualmente preservado Pode estar prejudicado Fonte: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/931219/. Introdução | 26 Figura 2 - Sistema noceptivo e percepção da dor Fonte: (Adaptado de Recognition and alleviation of pain in laboratory animals) (71) Figura 3 - Sistema de supressão da dor Fonte: (Adaptado de Recognition and alleviation of pain in laboratory animals) (71) Introdução | 27 1.7 Validade do uso da escala analógica de dor: escala verbal analógica/numérica de dor e escala de Likert para avaliar a rejeição a um novo tratamento. A quantificação da dor é sempre dependente da interpretação pessoal do estímulo doloroso. No entanto, existem maneiras de padronizar e quantificar a dor, como os sistemas comparativos (72), constituídos por questionários e índices como a escala visual analógica (EVA) e a escala numérica verbal (EVN), formas simples e comprovadamente validadas. Ao escolher a EVA, uma linha de 10 cm é desenhada. Em uma extremidade está o ponto refer ente à ausência de dor e na outra, a referência à pior dor possível (73). Sua precisão melhora quando se associa outra escala, como a EVN. Nela, o sujeito classifica a dor em uma escala de 0 -10, verbalmente (74). Para procedimentos envolvendo biópsia endometrial, pacientes toleram a dor, classificam-na entre cinco e sete pontos em EVA. Valores acima de 6 sugerem a necessidade de alívio da dor (75-77). Sabendo-se da reincidência de tratamentos com TRA ; considerando, principalmente, as FRI, pretendeu-se, ainda, avaliar a rejeição a novo procedimento, por meio de uma escala de Likert de cinco pontos, método bastante u tilizado para analisar a opinião pessoal, inclusive em relação à dor (78,79). 2. Objetivos Objetivos | 29 O objetivo principal deste estudo foi avaliar se o uso de Ibuprofeno associado com Lorazepan, ou isoladamente, pode reduzir a dor associada à raspagem endometrial e/ou à rejeição a um novo procedimento. 3. Material e Métodos

e Métodos | 31 3.1 Desenho do estudo Ensaio clínico randomizado, controlado, duplo -cego, com alocação aleatória dos sujeitos da pesquisa em três grupos paralelos, na proporção de 1:1:1. 3.2 Participantes Foram convidadas a participar desta pesquis a mulheres com idade ≥ 18 anos em tratamento para infertilidade no HCFMRP -USP e que realizaram raspagem endometrial para aumentar as chances de gravidez. Foram consideradas elegíveis mulheres que não utilizaram AINE, benzodiazepíni cos ou antidepressivos nas últimas 24 horas antes do procedimento , e aceitaram participar do estudo após leitura, explanação e assinatura de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). As mulheres inclusas foram alocadas aleatoriamente em três grup os. Não foram adotados critérios de exclusão, pois a intenção foi analisar todas as participantes alocadas a fim de respeitar o princípio da intenção de tratamento (ITT). 3.3 Intervenções Após a alocação, cada paciente recebeu duas cápsulas e as ingeriu de imediato, com três a quatro copos de água. No grupo Ibuprofeno + Lorazepan (I+L), foram oferecidas uma cápsula contendo Ibuprofeno 600 mg e outra com Lorazepam 1 mg. No grupo Ibuprofeno, uma cápsula continha Ibuprofeno 600 mg e a outra placebo (I+P); e no grupo placebo as duas cápsulas eram de placebos (P+P). Todas as cápsulas tinham a mesma aparência. Entre uma e duas horas depois da ingestão das cápsulas, a participante foi levada à sala de exames, onde após trocar a roupa e ser posicionada (posição para exame ginecológica), iniciou-se o exame especular. A raspagem endometrial foi realizada com uma cânula de polipropileno ( pipelle de Cornier®, Laboratoire C.C.D., Paris, França), que foi introduzida suavemente através do colo do útero, percorrendo a cavi dade endometrial até ao fundo uterino, em média 6 a 7 cm. O pistão foi, então, puxado para trás até travar e criar uma pressão

e Métodos | 32 negativa. Neste ponto, a cânula foi movimentada para frente e para trás, em amplitude de 3 -4 cm, realizando movimentos de rotação de modo a incluir toda a cavidade uterina, durante aproximadamente 30 segundos. Após o t érmino do procedimento, a paciente preencheu os formulários para estudo dos desfechos. 3.4 Caracterizações das pacientes Os seguintes parâmetros foram avaliados no dia da alocação: idade, índice de massa corporal, número de ciclos de EO controlada e transferências realizadas previamente, número de gestações e partos prévios e escolaridade. 3.5 Desfechos estudados Os desfechos foram avaliados logo após o procedimento , antes de a participante deixar a sala de exame. 3.5.1 Desfecho primário Foi solicitado às participantes julgarem a dor máxima durante o procedimento pela EVA de 100 mm, sendo que na marca 0 mm está escrito “Nenhuma dor” e na marca 100 mm está escrito “Maior dor possível”. Pela escala verbal de dor, foi solicitado às participantes classificarem a dor máxima durante o procedimento numa escala de 0-10. Considerou-se a média do valor observado nas duas escalas como a dor máxima durante o procedimento. 3.5.2 Desfechos secundários Foi solicitado às participantes julgarem a dor sentida no momento de responder ao questionário pela EVA de 100 mm, sendo que na marca 0 mm estava escrito “Nenhuma dor” e na marca 100 mm “Maior dor possível”; e pela escala verbal de dor, solicitou-se que as mesmas classificassem a dor no momento de responder ao questionário, em uma escala de 0 -10. Considerou-se a média do valor observado nas duas escalas como a dor perceptível logo após o procedimento.

e Métodos | 33 A rejeição à repetição do proc edimento foi avaliada pela escala de Likert de cinco pontos com a seguinte afirmativa: “Eu repetiria este procedimento”. As participantes foram instruídas a marcar uma dessas cinco alternativas: (1) Concordo plenamente; (2) Concordo; (3) Não concordo nem d iscordo; (4) Discordo; (5) Discordo plenamente. O resultado dessa escolha foi transformado em escala numérica (de 1 a 5) e tratado como uma variável contínua: quanto maior o resultado, maior a rejeição a repetir o procedimento. 3.6 Dimensionamento amostral Considerando o desvio padrão esperado para dor associada à raspagem endometrial medida por uma escala visual analógica sem o uso de analgesia ser de aproximadamente 2,5; considerado p < 0,05 como nível de significância estatística, seria necessário avaliar 50 participantes por grupo, para obter poder de 80% de identificar uma diferença de 1,4 pontos na escala de dor, considerada como mínima mudança clinicamente relevante para dor me nsurada desta forma (79). Desta forma decidimos incluir um total de 150 mulheres, 50 por grupo. 3.7 Randomização Geração da sequência aleatória: foi criada, por meio do site (random.org), uma tabela de correspondência aleatória entre os números 1 -150, com 50 números para cada grupo. Mecanismo de ocultação da alocação: Para cada número confeccionou-se um envelope opaco, lacrado e numerado contendo as duas cápsula s referentes ao grupo alocado. As pacientes incluídas receberam os números de 1 a 150 por ordem de entrada no estudo. Este número foi associado ao seu nome durante todo o estudo. No momento da inclusão, a participante recebeu um envelope com seu número para ingestão do medicamento. Implementação: A manufatura das cápsulas e sua guarda em envelopes opacos foi realizada pela Farmácia do HCFMRP -USP. A geração da sequência de alocação, a guarda da tabela e a numeração dos envelopes fora m realizadas por um pesquisador (CON), que não participou da alocação das participantes. Os d emais

e Métodos | 34 pesquisadores envolvidos na alocação, realizaram a intervenção e obtiveram os questionários e escalas (WPM e SPL) sem conhecimento do grupo para qual cada participante foi alocada. A alocação ocorreu no momento da inclusão da paciente no estudo, com ingestão do medicamento na sequência. 3.8 Mascaramento (blinding) As participantes, os médicos assistentes e pesquisadores envolvidos na realização da raspagem endometrial, na obtenção d os questionários e da escala de dor não tiveram conhecimento da alocação até o término do estudo. 3.9 Métodos estatísticos Foram realizadas comparações múltiplas para os dados amostrais paramétricas e não paramétricas. A ver testes adequados. Todas as va riáveis contínuas foram sumarizadas através de mediana e intervalo interquartil. A variável rejeição à repetição do procedimento foidescrito através de frequências absolutas e relativas. As comparações entre os grupos de estudos para o desfecho EVA e EVN foram realizadas através de teste não paramétrico de Kruskall Wallis com um pós - teste de Dunn. O teste qui -quadrado foi utilizado para comparar proporções de respostas entre os grupos em relação à rejeição à repetição do procedimento. 3.10 Aspectos éticos No Setor de Reprodução Humana do HCFMRP -USP, as mulheres são, atualmente, submetidas à raspagem endometrial sem a utilização de qualquer tipo de analgesia. Muitas dessas mulheres se queixam de dor após a realização do procedimento. Assim, foi proposto ava liar o efeito de dois esquemas de analgesia para essa situação. Todas as mulheres elegíveis foram convidadas a participar do estudo e assinaram o TCLE, que foi lido e esclarecido por um dos pesquisadores envolvidos na pesquisa. Este projeto foi aprovado pe lo Comitê de Ética do HCFMRP-USP. 4. Resultados Resultados | 36 Cento e cinquenta pacientes aceitaram participar do estudo, sendo randomizadas em três grupos. Todas receberam a intervenção proposta (I+L, I+P ou P+P) e aproximadam ente uma hora após esta intervenção, todas foram submetidas à injúria endometrial. Foram realizadas 150 injúrias endometriais de acordo com a indicação e o critério clínico (estar iniciando ciclo em tratamento com TRA). Foram obtidas 150 respostas dos ques tionários aplicados pela EVA (dor máxima durante o procedimento e dor após) e pela EVN (dor máxima durante o procedimento e dor após), assim como resposta ao questionário de L ikert de cinco pontos sobre a afirmação “Eu repetiria este procedimento”. Os dado s de todas as pacientes randomizadas foram inclusos na análise estatística. A caracterização das participantes está descrita na Tabela 2. Apenas em relação à variável altura notou-se diferença no limite da significância estatística. Tabela 2 - Características sociodemográficas dos grupos de estudo I+L I+P P+P Variável Média (DP) Média (DP) Média (DP) P-valor* Idade 35,4 (4) 36,1 (3,8) 35,4 (4,2) 0,63 Peso 67,9 (11,1) 68 (10,3) 72,9 (12,9) 0,05 Altura 161,7 (6,2) 162 (7,4) 164,8 (6,3) 0,04 IMC 26 (4,2) 26 (4,4) 26,8 (4) 0,58 Escolaridade n (%) 0,38** Fundamental 7 (14%) 5 (0,1%) 5 (1%) Medio 27 (54%) 24 (,48%) 19 (38%) Superior 16 (32%) 21 (42%) 26 (52%) *P-valor referente a análise de variância ; **P-valor referente ao teste qui -quadrado; I+L= (Ibubrofeno+Lorazepan); I+P= (Ibubrofeno+Placebo); P+P= (Placebo+Placebo). Analisando os gráficos representativos da distribuição das características antropodemográficas das participantes, ficou clara sua distribuição homogênea, inclusive comparativamente entre os grupos (Figuras 4 a 7). Resultados | 37 Figura 4 - Gráfico dotplot, distribuição d os pontos referente s à idade entre linhas horizontais, representativas da média e do desvio padrão. Figura 5 - Gráfico dotplot, distribuição do s pontos referentes ao peso entre linhas horizontais, representativas da média e do desvio padrão Resultados | 38 Figura 6 - Gráfico dotplot, distribuição dos pontos referentes à altura (cm), entre linhas horizontais, representativas da média e do desvio padrão Figura 7 - Gráfico dotplot, distribuição dos pontos referentes ao IMC (Kg/m²), entre linhas horizontais, representativas da média e do desvio padrão Resultados | 39 4.1 Desfecho primário A avaliação do desfecho p rimário está demonstrada na Tabela 3. Para a análise estatística da dor máxima e a média de dor máxima em todos os grupos de estudo, assim como a resposta das participantes na pesquisa de rejeição à repetição do procedimento, foi utilizado o teste não para métrico de Kruskall Walil (p-valor). A variabilidade dos dados encontrados entre os grupos está representada na Tabela 3 e nas Figuras 8 a 10. Os valores encontrados para cada análise se concentraram sobre a mediana, se estendendo aos percentis 25 e 75. A diferença entre esses quartis (Q1 -Q3) representa a medida de variabilidade entre os valores encontrados nos desfechos primário e secundário nos grupos estudados. Tabela 3 - Distribuição dos valores encontrados nos desfechos primário e secundário entre os grupos estudados I+L I+P P+P Variável Mediana (Q1-Q3) Mediana (Q1-Q3) Mediana (Q1-Q3) P-valor* Dor máxima (EVA) 3,7 (1,3-6,0) 4,8 (2,8-6,6) 3,3 (1,2-5,9) 0,18 Dor máxima (EVN) 5,0 (2,0-7,0) 5,0 (3,0-7,0) 4,0 (2,0-7,0) 0,43 Dor máxima (Média) 4,2 (2,0-6,1) 5,0 (2,9-6,9) 3,9 (2,1-6,1) 0,33 Dor após 5 min (EVA) 0,3 (0,0-1,4) 0,7 (0,0-2,7) 1,1 (0,0-2,9) 0,09 Dor após 5 min (EVN) 0,0 (0,0-2,0) 0,5 (0,0-3,3) 1,0 (0,0-2,3) 0,17 Dor após 5 min (Média) 0,2 (0,0-1,7) 0,8 (0,0-2,9) 1,1 (0,0-2,8) 0,15 Repetir o procedimento 1,0 (1,0-1,0) 1,0 (1,0-2,0) 1,0 (1,0-1,0) 0,1 *P-valor referente ao teste não paramétrico de Kruskall Walil; EVA= escala visual analógica; EVN= Escala verbal numérica; (Q1-Q3)= teste qui-quadrado. Resultados | 40 Figura 8 - Gráfico dotplot da distri buição dos pontos da dor máxima EVA e ntre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 Figura 9 - Gráfico dotplot da distribuição dos pontos da dor máxima EVN, e ntre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 Resultados | 41 Figura 10 - Gráfico dotplot da média entre dor máxima EVA e dor máxima EVN, com distribuição dos pontos entre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 4.2 Desfecho secundário A avaliação do desfecho secundário (quantificação da dor 5 minutos após o procedimento) está apresentada na Tabela 4. Notou -se que esses valores concentrados sobre a mediana se estenderam aos percentis 25 e 75. A diferença entre quartis (Q1 -Q3) representa a medida desta variabilidade. Tabela 4 - Distribuição dos valores encontrados no desfecho secundário: dor após cinco minutos do procedimento *P-valor referente ao teste não paramétrico de Kruskall Walil; EVA= Escala visual analógica; EVN= Escala verbal numérica; (Q1-Q3)= teste qui-quadrado. I+L I+P P+P Variável Mediana (Q1-Q3) Mediana (Q1-Q3) Mediana (Q1-Q3) P-valor* Dor após 5 min (EVA) 0,3 (0,0-1,4) 0,7 (0,0-2,7) 1,1 (0,0-2,9) 0,09 Dor após 5 min (EVN) 0,0 (0,0-2,0) 0,5 (0,0-3,3) 1,0 (0,0-2,3) 0,17 Dor após 5 min (Média) 0,2 (0,0-1,7) 0,8 (0,0-2,9) 1,1 (0,0-2,8) 0,15 Resultados | 42 A avaliação do desfecho secundário, rejeição em repetir o procedimento, está apresentada na Tabela 5. Agrupando-se os itens 1 e 2 da escala de Likert em relação à concordância em repetir o procedimento não se observou diferença estatística ( p-valor=0,44) entre os grupos de estudo, sendo estes os itens de maior frequência, respostas 1 e 2. Ao analisar os gráficos em dotplot para a medida da dor máxima pela EV A e EVN, cinco minutos após a finalização do procedimento e média entre elas, verificou-se que os limites de concordância foram mais estreitos e homogêneos, próximos de zero, ou seja, mínima dor possível (Figuras 11 a 14). Não houve diferença significativa na avaliação da dor, em relação aos grupos estudados, considerando o teste não paramétrico de Kruskal Wallis. Dessa forma, é possível inferir que as pacientes incluídas neste estudo repetiriam o procedimento, se clinicamente indicado para o tratamento. Tabela 5 - Análise da concordância em repetir o procedimento nos grupos I+L I+P P+P Variável n (%) n (%) n (%) P-valor* Repetir o procedimento (proporção de não 1-2) 1 (02%) 3 (06%) 1 (02%) 0,44 Repetir o procedimento Concordo plenamente 41 (82%) 34 (68%) 42 (84%) 0,45 Concordo 8 (16%) 13 (26%) 7 (14%) Não concordo nem discordo 1 (02%) 1 (02%) 0 (0%) Discordo 0 (0%) 2 (04%) 1 (02%) Descordo plenamente 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) *P-valor referente ao teste qui-quadrado. Resultados | 43 Figura 11 - Gráfico dotplot da distribuição dos pontos da dor EVA, relatada após cinco minutos do final do procedimento, e ntre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 Figura 12 - Gráfico dotplot da distribuição dos pontos da d or EVN, relatada após cinco minutos, e ntre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 Resultados | 44 Figura 13 - Gráfico dotplot com distribuição dos pontos da média de dor EVA e EVN, após cinco minutos, e ntre linhas horizont ais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 Figura 14 - Gráfico dotplot com distribuição dos pontos da resposta concordante em repetir o procedimento, entre linhas horizontais, representativas da mediana e dos percentis 25 e 75 5. Discussão Discussão | 46 5.1 Principais resultados Analisando os resultados deste estudo verificou -se que as opções utilizadas para analgesia à injúria (raspagem) endometrial, apresentaram o mesmo padrão de resposta, tanto para os grupos dor máxima pela EVA ao Ibuprofeno administrado isoladamente (I+P) ou associado ao benzodiazepínico (I+L) como para o grupo que utilizou placebo (P+P), (3,7 vs 4,8 vs 3,3; p=0,18). Da mesma forma, para dor máxima pela EVN, o grupo Ibuprofeno isolado (I+P) apresentou valores estatisticamente próximos ao grupo associado a lorazepan (I+L) e placebo (P+P), (5 vs 5 vs 4; p=0,43). Dados confirmados ao se analisarem as médias, dor máxima EVA, EVN e placebo (5 vs 4,2 vs 3,9; p=0,33). No segundo desfecho, a análise da dor cinco minutos após o procedimento, encontrou-se o mesmo comportamento nos três grupos, tanto em EVA (0,7 vs 0,3 vs 1,1; p=0,09) como em EVN (0,5 vs 0 vs 0,1 P= 0,17), e também confirmada a análise das médias (0,8 vs 0,2 vs 1,1; p=0,15). Os valores de dor nas escalas de quantificação EVA/EVN se concentraram abaixo de seis, podendo ser considerados valores moderados com referência às escalas de dor (81). Assim como a concordância em repetir o procedimento, em sendo clinicamente indicado, mostrou -se homogênea entre os grupos, com valores pela escala de Likert, item 1, concordo em repetir o procedimento (p=0,1). Todos os desfechos a nalisados se mostraram com distribuição homogênea de suas variáveis nos limites entre quartis. 5.2 Limitações deste estudo As limitações do estudo estão associadas à dificuldade em lidar com a dor em procedimentos ginecológicos ambulatoriais, pois ainda não se definiu um método de analgesia ou sedação, com adequado controle da dor considerada moderada e fugaz (49). As avaliações envolveram apenas medicações de controle de dor por via sistêmica e de absorção gastroentérica, de acordo com a proposta de analgesia e Discussão | 47 ansiólise; podendo, a seguir, avaliar a possibilidade de associação com anestésicos locais (absorção transdérmica) (82). Outro ponto de fragilidade questionável é a necessidade de prévia discriminação quanto ao nível de ansiedade, pois algumas mulheres com FRI, procedimentos intrauterinos prévios , ou mesmo portad oras de informações prévias sobre a biópsia endometrial pela Internet, que pode trazer informações ansiogênicas maiores. Cabe também discriminar o número de gestações e tipos de partos, cirurgias de colo uterin o prévias e procedimentos ambulatoriais que en volvam experiência em dor. 5.3 Comparação com outros estudos Embora a avaliação da dor tenha um componente subjetivo, existe a preocupação de se criarem instrumentos para uniformizar o acompanhamento das pacientes com características álgicas em procedimentos ginecológicos ambulatoriais (49). Assim como também há preocupação de minimizar a dor de pacientes em procedimento de raspagem endometrial em cicl os de TRA. Muitos outros pesquisadores se envolveram com estudos em analgesia para intervenções ambulatoriais em ginecologia como histeroscopia diagnóstica ambulatorial, biópsia do colo uterino, biópsia endometrial e inserção de dispositivo intraútero (49,53,54,83,84). Alguns, inclusive, levando em consideração o uso de anestésicos locais isolados (82,85-89), ou associados a outras intervenções (90). No presente estudo, a avaliação de dor em escalas unidirecionais anal ógicas e numéricas revelou valores abaixo daqueles relacionados a moderado nível de dor, previamente aceito e validado (81). Isso demonstra que a dor é um ef eito adverso presente na raspagem endometrial, cuja intensidade parece não ultrapassar valores em escalas de análise da dor, a partir dos quais seria considerada prejudicial (EVA sete a dez) (77), aceita como suportável. Com relação à intensidade de dor na raspagem endometrial, realizada no início do ciclo menstrual, os achados deste estudo são compatíveis àqueles relatos em que parece não haver diferença quanto à intensidade de dor se a raspagem for realizada em outras fases do ciclo, como na fase lútea (48). Discussão | 48 Também o período reprodutivo da vida da mulher influi na percepção da dor à manipulação da cavidade endomet rial. Quando se empregou a Pipelle no período menopausal, a percepção de dor se intensificou. Isto corrobora a característica hipotrófica do endométrio, que também se processa no uso de métodos contraceptivos, em que a maior intensidade é perceptível (91,92). No transcorrer do estudo não houve necessidade de instrumentação do colo com a pinça Pozzi, fator descrito por outros autores como desencadeante de dor, assim como o reflexo vaso -vagal (40,49,82). Independentemente de sua fisiopatologia, pode estar associado a componente doloroso, podendo acometer essas pacientes em tratamento com TRA, ao se submeterem ao procedimento de raspagem da cavidade endometrial ; mas no pres ente estudo não se registrou este efeito colateral. Vários são os estudos relacionando injúria endometrial a IUI, TRA e/ou FRI, porém poucos descrevem seus efeitos adversos (37,55). Já outros autores se referem à dor como suportável, porém não a quantificam (42). Em uma revisão de Lensen et (48), apenas um estudo definiu esta dor em escala visual 6/10 (SD=1,5). Os achados deste estudo atingiram valores em escalas EVA e EVN abaixo de 6 /10. Assim, concluiu-se que a dor à injuria é aceitável na população em tratamento com TRA, não sendo necessária intervenção analgésica, à exceção de casos isolados, em que o Ibuprofeno e/ou os anestésicos locais (82) podem ser empregados. 6. Conclusões Conclusões | 50 Como conclusões deste estudo foi possível afirmar que o procedimento, injúria endometrial, ocasiona dor, porém logo após esse procedimento, a maioria das mulheres não percebe mais a dor. Durante o procedimento de injúria endometrial não se observou diferença na quantificação da dor entre os grupos estudados. O uso de ibuprofeno iso lado ou associado ao Lorazepam não foi eficaz para reduzir o nível de dor ou mudar a aceitação para este procedimento, quando comparado ao placebo. Poucas mulheres se recusaram a repetir o procedimento, o que leva à conclusão de que esta intervenção não é efetiva para modificar a aceitação a um novo procedimento, caso seja clinicamente indicado. Uma vez considerando a possibilidade do emprego da raspagem ao restante da população em tentativas de gestação (IO e IUI), além da população a ser submetida à TRA, devia-se identificar e testar outras intervenções para reduzir a dor relacionada ao procedimento, antes de ser empregada como prática clínica. 7. Referências Bibliográficas1 1Elaboradas de acordo com as Diretrizes para Apresentação de Dissertações e Teses da USP: Documento Eletrônico e Impresso - Parte IV (Vancouver) 3ª ed. São Paulo: SIBi/USP, 2016. Referências Bibliográficas | 52 1. Zegers-Hochschild F, et al. The international glossary on infertility and fertility care, 2017. Fertil Steril. 2017;108(3):393-406. 2. Fertility: Assessment and Treatment for People with Fertility Problems. 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