Modern aspects of efficiency and safety of drug therapy in patients with endometriosis

Сайт издательства «Медиа Сфера» содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения. Результаты поиска: 0 Современные аспекты эффективности и безопасности медикаментозной терапии больных с эндометриозом Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2020;20(5): 109‑115 Прочитано: 3487 раз Как цитировать: Эндометриоз — патологический процесс, который формируется на фоне нарушений в гормональном и иммунном гомеостазе и характеризуется доброкачественным разрастанием ткани, сходной по структуре и функции с эндометрием, за пределами нормальной слизистой оболочки матки. В структуре гинекологических заболеваний генитальный эндометриоз занимает третье место, а его частота имеет тенденцию к увеличению [1]. Эндометриоз наблюдается у 7—10% женщин репродуктивного возраста, имеет склонность к омоложению и доминирует в качестве причины хронических тазовых болей у женщин (80%) [2, 3]. Различные клинические проявления, сложности в диагностике, значительные изменения в репродуктивной системе, снижение качества жизни характеризуют его как большую медико-социальную проблему, имеющую колоссальное демографическое значение. Эндометриоз имеет хроническое, прогрессирующее и рецидивирующее течение и является одной из самых частых причин болевого синдрома и бесплодия. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении эндометриоза, данное заболевание до сих пор остается предметом глубочайшего интереса ученых и клиницистов. Совершенствуется техника оперативного лечения эндометриоза, внедряются в практику новые методы медикаментозной терапии, однако число тяжелых форм заболевания, в том числе экстрагенитальной локализации, рецидивов заболевания не снижается. Общепризнано, что эндометриоз — гормонально-зависимое заболевание, характеризующееся наличием эктопических участков эндометрия за пределами матки, однако патофизиология данного заболевания остается невыясненной. Много дискуссий существует и вокруг подходов к лечению больных с различными формами эндометриоза. Хирургические методики продолжают непрерывно совершенствоваться, однако важнейшее место стремительно занимают медикаментозные способы терапии, препараты для которой должны быть не только максимально эффективными, но и максимально безопасными. Основными клиническими проявлениями эндометриоза являются следующие: боль, бесплодие, нарушение менструального цикла, кровотечения. Специфичным и наиболее распространенным симптомом эндометриоза является болевой синдром [4, 5]. Боль может носить различный характер: циклический (дисменорея) и постоянный; может проявляться диспареунией, иррадиировать в поясничную область, промежность, задний проход, крестец, копчик. Боль при эндометриозе разнообразна, зависит в большей мере от локализации процесса, чем от степени его распространения. Оценка интенсивности болевого симптома имеет широкое применение в процессе терапии больных с эндометриозом. При этом используются визуально-аналоговые шкалы боли (ВАШ) и специфические анкеты [6]. Установление правильного диагноза эндометриоза часто проблематично, поскольку симптомы могут быть неспецифическими и связаны с множеством различных условий [7]. Чаще всего его устанавливают или при ультразвуковом исследовании, или при диагностической лапароскопии. В настоящее время неинвазивным тестом для диагностики и оценки эффективности терапии больных с эндометриозом является определение в крови уровней сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР-А), аннексина V, CA-125, гликоделина А, растворимых молекул межклеточной адгезии 1 (slCAM-1) [8, 9]. При выборе метода лечения пациенток с эндометриозом врач сталкивается с трудностями, которые определяются многими факторами: неизученными до конца этиологией и механизмами формирования боли; отсутствием неинвазивных диагностических маркеров эндометриоза; негативным влиянием на качество жизни; вовлечением в патологический процесс окружающих тканей и органов; высокой частотой рецидивирования эндометриоза. В связи с развитием хронического болевого синдрома, порой крайне выраженного, в том числе диспареунии, эндометриоз существенно снижает качество жизни больных, что может привести к развитию тяжелой депрессии и астенизации пациенток. Выбор метода терапии больных с эндометриозом зависит от цели лечения в каждой конкретной клинической ситуации и репродуктивных планов пациентки. Одной из важнейших проблем лечения при эндометриозе является снижение овариального резерва после хирургического удаления эндометриоидных поражений, что в большинстве случаев оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию. Поэтому цель системного лечения больных с эндометриозом в течение всей жизни — максимально эффективное использование медикаментозной терапии, чтобы избежать хирургических вмешательств, особенно повторных. Одобренными препаратами для лечения пациенток с эндометриозом остаются агонисты ГнРГ и гестагены (диеногест). Агонисты ГнРГ имеют высокую эффективность в отношении облегчения боли, поэтому считаются «золотым стандартом» лечения эндометриоза, но их использование может сопровождаться симптомами дефицита эстрогенов: снижением либидо, приливами жара, потливостью, сухостью во влагалище [10]. При этом существует гестаген диеногест, разработанный специально для лечения эндометриоза. Диеногест имеет выраженное антиэстрогенное воздействие на эндометрий, а его способность вызывать секреторную трансформацию эндометрия достоверно выше, чем у множества других прогестагенов. Суточная доза диеногеста 2 мг умеренно снижает уровень эстрадиола и сохраняет его в пределах предложенного «терапевтического окна» (30—40 пг/мл) [11, 12]. В настоящее время не существует универсального и стандартного подхода к лечению эндометриоза, который был бы идеален для всех пациенток. Необходимо проводить лечение эндометриоза с учетом планов и предпочтений каждой пациентки. В связи с вышеизложенным цель нашего исследования — оценить эффективность и безопасность медикаментозной терапии больных с эндометриозом. В поликлиническом отделении ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» выполнено проспективное клиническое исследование, в которое были включены 60 пациенток в возрасте 31,1±4,78 года. Основную группу составили 40 больных в возрасте 31,2±5,15 года с аденомиозом и наружным генитальным эндометриозом различной степени распространения, в контрольную группу вошли 20 пациенток в возрасте 31,2±4,08 года без признаков эндометриоза. Отсутствие эндометриоза у пациенток в контрольной группе подтверждено при оперативном лечении — лапароскопии по поводу неэндометриоз-ассоциированной патологии. Для оценки эффективности и безопасности медикаментозной терапии в зависимости от формы заболевания все пациентки с аденомиозом и наружным генитальным эндометриозом были разделены на 2 группы: 1-ю группу составила 21 пациентка с диффузной формой аденомиоза; во 2-ю группу вошли 19 пациенток с наружно-внутренним генитальным эндометриозом (пациентки с аденомиозом и эндометриоидными кистами). Каждая группа пациенток в зависимости от проводимого лечения с помощью случайного выбора была разделена на 2 подгруппы, одна из которых в качестве лечения получала диеногест в течение 12 мес, а другая получала терапию агонистами ГнРГ в течение 6 мес с последующим назначением диеногеста до 12 мес. Критерии включения в 1-ю и 2-ю группы пациенток: 1. Женщины в возрасте 18—45 лет с различной степенью распространения аденомиоза и наружного генитального эндометриоза. 2. Размер эндометриоидных кист не более 30 мм. 3. Диффузная форма аденомиоза (размеры: до величины матки, соответствующей таковой при 6—7 нед беременности). Критерии исключения для всех групп: 1. Размеры эндометриоидных кист более 30 мм. 2. Диффузно-узловая и узловая форма аденомиоза. 3. Женщины, принимавшие гормональные препараты (КОК, а-ГнРГ, прогестины) менее чем за 6 мес до начала исследования. 4. Пациентки, оперированные по поводу эндометриоза в течение 6 мес до момента исследования. 5. Пациентки с тяжелыми соматическими заболеваниями (системная красная волчанка, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, аллергический дерматит, гломерулонефрит, хроническая болезнь почек, ишемическая болезнь сердца, онкологические заболевания). Для выполнения поставленной цели помимо клинико-анамнестических данных в работе при обследовании женщин были использованы следующие лабораторно-инструментальные методы: 1. Визуально-аналоговая шкала (ВАШ) для оценки интенсивности боли. 2. Ультразвуковое исследование (перед назначением гормональных препаратов, а также на фоне лечения, через 6 мес терапии). 3. Иммуноферментный метод: определение неинвазивных биомаркеров эндометриоза (гликоделина А, СЭФР-А, аннексина V, СА-125, молекул межклеточной адгезии 1 (slCAM-1)), антимюллерова гормона (АМГ) и эстрадиола в сыворотке крови проводилось до лечения и через 6 мес от начала приема диеногеста и агонистов ГнРГ. 4. При статистической обработке использовался критерий Стьюдента в различных вариантах. В результате исследования выявлены различия индекса массы тела у пациенток контрольной и основной групп. Анализ жалоб пациенток с различными формами эндометриоза (табл. 1) показал следующее: дисменорея была чаще выражена у пациенток с аденомиозом — у 19 женщин, что составило 90,48%, однако достоверных различий у пациенток 1-й и 2-й групп выявлено не было, диспареуния чаще проявлялась у пациенток 2-й группы — у 7 (36,84%) пациенток. Таблица 1. Оценка жалоб больных с различными формами эндометриоза | Жалобы | 1-я группа (n=21), абс. (%) | 2-я группа (n=19), абс. (%) | Контрольная группа (n=20), абс. (%) | p | | Меноррагия | 15 (71,4)* | 9 (47,36)* | 2 (10) | 0,001 | | Дисменорея | 19 (90,48)* | 14 (73,68)* | 1 (5) | 0,001 | | Диспареуния | 4 (19,04)* | 7 (36,84)* | 0 (0) | 0,011 | Примечание. * — различия показателей 1-й и 2-й групп и контрольной группы достоверны. Как видно из табл. 2, оперативное лечение по поводу эндометриоза проводилось ранее у 5 (26,31%) пациенток 2-й группы. Из них 2 пациентки получали гормональную терапию в качестве КОК после оперативного лечения в течение 6 мес, однако рецидив эндометриоидных кист через 1 год возник у 4 пациенток, которые перенесли оперативное лечение, в том числе и у пациентки, которая получала гормональную терапию КОК в течение 6 мес. В группе с аденомиозом ранее гормональную терапию (в течение 6 мес) получали 4 (19,05%) пациентки. Таблица 2. Оценка предшествующего лечения пациенток с эндометриозом | Способ лечения и осложнение | 1-я группа (n=21), абс. (%) | 2-я группа (n=19), абс. (%) | Контрольная группа (n=20), абс. (%) | p | | Гормональные препараты (КОК), назначаемые ранее для лечения эндометриоза | 4 (19,05) | 2 (10,53) | 0 (0) | 0,470 | | Оперативное лечение эндометриоза | 0 | 5 (26,31) | 0 (0) | 0,571 | | Рецидив после оперативного лечения эндометриоза | 0 (0) | 4 (21,05) | 0 (0) | 0,263 | В нашем исследовании для лечения больных с аденомиозом и наружно-внутренним генитальным эндометриозом использовались следующие препараты: гестаген диеногест (визанна) и агонисты ГнРГ (Бусерелин-депо). Данный вид гормональной терапии выбран, исходя из понимания механизмов патогенеза эндометриоза. По данным литературы, агонисты ГнРГ имеют разнонаправленное влияние на очаг эндометриоза — антипролиферативное, проапоптотическое, антиангиогенное [5, 13—16], также эффективность агонистов ГнРГ может быть связана с уменьшением чувствительности эндометриоидных очагов к тромбину на фоне их применения, что сопровождается уменьшением воспалительной реакции и прекращением кровотечения. Крайне важно для женщин, страдающих тазовыми болями, что аналоги ГнРГ способны купировать болевой синдром уже к концу первого месяца терапии [17]. На современном фармацевтическом рынке существует гестаген диеногест (визанна), разработанный специально для лечения больных с эндометриозом. Сочетание нескольких механизмов действия, направленных на важнейшие звенья патогенеза эндометриоза, определяет высокую эффективность диеногеста. Диеногест ингибирует овуляцию в минимальной дозе 2 мг/день, оказывает мощный прогестагенный эффект, оказывает проапоптотическое влияние на эндометриоидные клетки, проявляет антипролиферативный, противовоспалительный и антиангиогенный эффекты. Результаты нашего исследования показали, что содержание всех 5 изучаемых неинвазивных биохимических маркеров в периферической крови у пациенток со всеми формами эндометриоза достоверно выше, чем у пациенток контрольной группы, и после проводимой терапии средние их значения, кроме slCAM-1, приблизились к значениям контрольной группы (рис. 1). Рис. 1. Динамика биомаркеров эндометриоза на фоне лечения в сравнении с таковыми в контрольной группе. При сравнении с контрольной группой установлено, что содержание всех 5 изучаемых неинвазивных биохимических маркеров в периферической крови у пациенток со всеми формами эндометриоза значительно выше, чем у пациенток контрольной группы. По полученным данным можно сделать вывод, что при назначении различной гормональной терапии — диеногеста и агонистов ГнРГ происходит достоверное снижение биомаркеров эндометриоза до значений контрольной группы (p=0,000001). В нашем исследовании большое значение придавалось оценке динамики болевого синдрома у пациенток с эндометриозом до лечения и на фоне лечения диеногестом и агонистами ГнРГ. На основании анализа изменений балльной оценки по ВАШ установлено, что у пациенток с аденомиозом средняя оценка по визуально-аналоговой шкале составляла 6,33±1,68 балла, что соответствует выраженной степени болевого синдрома (рис. 2). В группе пациенток с наружно-внутренним эндометриозом средняя оценка по ВАШ составляла 6,68±2,42 балла, что также свидетельствует о достаточно выраженной степени болевого синдрома. Согласно проведенному исследованию, через 6 мес после лечения интенсивность болевого синдрома уменьшилась до 1,0±0,77 балла в группе пациенток с аденомиозом (1-я группа) и до 1,1±0,73 балла во 2-й группе, т.е. почти нивелировался болевой синдром в группах пациенток с аденомиозом и наружно-внутренним эндометриозом. Рис. 2. Оценка болевого синдрома по ВАШ у пациенток с аденомиозом и наружно-внутренним эндометриозом до лечения. Исходя из полученных результатов, средние значения оценки боли по ВАШ у пациенток с аденомиозом и у пациенток с наружно-внутренним эндометриозом достоверно не различались (p=0,595463). Как показано на рис. 3, значения ВАШ у пациенток с эндометриозом вне зависимости от вида получаемой гормональной терапии показали статистически значимое снижение после лечения (p=0,0000001) в обеих группах. Рис. 3. Динамика показателей оценки боли по ВАШ у пациенток с эндометриозом до лечения и после него при разных видах гормонального лечения. Таким образом, обобщая полученные данные, можно сделать вывод, что после проведенного гормонального лечения пациенток с различными формами эндометриоза имеется значительное снижение показателей балльной оценки боли по ВАШ. Причем показатели оценки боли по ВАШ после лечения не имеют статистической разницы в зависимости от вида гормональной терапии. Такая динамика болевого синдрома свидетельствует о высокой эффективности гормонального лечения. Учитывая длительное применение гормональной терапии с целью лечения больных с эндометриозом различной степени распространения, нами изучена динамика объема матки у пациенток с аденомиозом до гормонального лечения и после него, а также объема эндометриоидных кист яичников у пациенток с наружно-внутренним эндометриозом (рис. 4). Рис. 4. Динамика объема матки и эндометриоидных кист на фоне лечения обследованных пациенток. У всех пациенток с эндометриозом выявлено достоверное уменьшение объема матки после лечения (вне зависимости от вида гормональной терапии) по сравнению с таковым до лечения (p=0,000109), также отмечено достоверное уменьшение объема эндометриом яичников на фоне двух видов эмпирической терапии (диеногест, p=0,008356; а-ГнРГ, p=0,04788). У 5 пациенток диагностированы двусторонние эндометриомы. 2 пациентки в качестве лечения получали а-ГнРГ (Бусерелин-депо), 3 пациентки — диеногест. Объем эндометриом через 6 мес после двух видов гормональной терапии уменьшился в 2 раза. Поскольку эндометриоз — эстрогензависимое заболевание, необходимо применение терапии, приводящей к гипоэстрогении. Гормональная терапия эндометриоза направлена на подавление функции яичников и снижение уровня эстрадиола (E2) в крови, что приводит к уменьшению очагов эндометриоза. Современный взгляд на консервативную терапию эндометриоза основан на теории «терапевтического окна» Barbieri и заключается в создании эстрогенного дефицита с уровнями эстрадиола около 30 пг/мл и не выше 40 пг/мл, при которых не стимулируется рост эндометриоидных очагов. Нами был проведен анализ динамики показателей эстрогенов до лечения гормональными препаратами и через 6 мес на фоне лечения (табл. 3). Таблица 3. Динамика уровня эстрадиола у пациенток 1-й и 2-й групп с эндометриозом (n=40) до лечения и после него и в зависимости от вида гормональной терапии (диеногест и а-ГнРГ) | Показатель | M±m | n | p | | Уровень эстрадиола до лечения, пг/мл | 70,53±4,10* | || | Уровень эстрадиола через 6 мес лечения, пг/мл | 33,3±1,43* | 40 | 0,0000001* | | Прием диеногеста, n=20 | ||| | Уровень эстрадиола до лечения, пг/мл | 74,06±7,3* | || | Уровень эстрадиола через 6 мес лечения, пг/мл | 37,95±2,16* | 20 | 0,000008* | | Прием а-ГнРГ, n=20 | ||| | Уровень эстрадиола до лечения, пг/мл | 67,01±3,79* | || | Уровень эстрадиола через 6 мес лечения, пг/мл | 28,65±1,18* | 20 | 0,0000001* | Примечание. * — достоверность различия показателей эстрадиола до лечения и после него. Установлено достоверное снижение уровня эстрадиола у пациенток с эндометриозом на фоне лечения гормональными препаратами в течение 6 мес. Содержание эстрадиола соответствовало «терапевтическому окну». Учитывая множество споров о неблагоприятном влиянии а-ГнРГ на овариальный резерв пациентки, нами было изучено содержание АМГ у пациенток с эндометриозом, получавших лечение а-ГнРГ (табл. 4). Таблица 4. Динамика уровня АМГ у пациенток 1-й и 2-й групп с эндометриозом (n=40) в результате лечения диеногестом и а-ГнРГ | Показатель | M±m | n | p | | Уровень АМГ до лечения, пмоль/л | 4,95±0,56 | || | Уровень АМГ через 6 мес лечения, пмоль/л | 4,86±0,59 | 40 | 0,756659 | | Прием диеногеста, n=20 | ||| | Уровень АМГ до лечения, пмоль/л | 5,38±0,85 | || | Уровень АМГ через 6 мес лечения, пмоль/л | 4,78±0,77 | 20 | 0,170540 | | Прием а-ГнРГ, n=20 | ||| | Уровень АМГ до лечения, пмоль/л | 4,52±0,76 | || | Уровень АМГ через 6 мес лечения, пмоль/л | 4,95±0,90 | 20 | 0,228098 | Установлено, что у пациенток с эндометриозом, получавших лечение а-ГнРГ, отмечалось незначительное повышение уровня АМГ после 6 мес гормональной терапии, однако этот результат статистически недостоверен (p=0,228098). Опасения по поводу того, что после длительного приема агонистов ГнРГ у пациентки может истощиться овариальный резерв, необоснованны. Неблагоприятное влияние на овариальный резерв оказывают возраст больной, генетические и неблагоприятные экзогенные факторы, операции на яичниках, аутоиммунные заболевания. Длительное применение агонистов ГнРГ подавляет гонадотропную функцию аденогипофиза, что сопровождается снижением уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и стероидогенной активности яичников, вызывая стойкий, но полностью обратимый после прекращения действия препарата эффект. Уже много лет эндометриоз без преувеличения является одной из самых сложных и обсуждаемых проблем гинекологии и служит предметом пристального внимания клиницистов. Несмотря на то что симптомы эндометриоза хорошо известны, диагностика заболевания занимает достаточно много времени и достигает, по некоторым данным, 4—7 лет [18]. Симптомы эндометриоза, особенно боль, оказывают крайне выраженное отрицательное влияние на качество жизни: физический, эмоционально-психический и социальный комфорт. В последние годы большое количество исследований было сосредоточено на поиске неинвазивных биомаркеров (сосудистый эндотелиальный фактор роста — СЭФР, гликоделин, аннексин V, водорастворимые внутриклеточные молекулы адгезии 1 и СА-125) для диагностики и оценки эффективности терапии больных с эндометриозом [7]. Результаты нашего исследования показывают, что вне зависимости от вида проводимой терапии (диеногест и а-ГнРГ) интенсивность болевого синдрома по ВАШ нивелировалась к 3-му месяцу лечения, а сам синдром купировался к 6-му месяцу. При общей оценке влияния терапии на объем матки и эндометриом по результатам УЗИ отмечено достоверное его уменьшение. На фоне терапии диеногестом и агонистами ГнРГ уровни эстрадиола в крови достоверно снижались и находились в пределах «терапевтического окна» к 6-му месяцу терапии. Значение АМГ практически не менялось, а на фоне терапии агонистами ГнРГ отмечена тенденция к его повышению. Помимо общепринятого определения уровня СА-125 для диагностики эндометриоза могут быть использованы значения СЭФР-А, slCAM-1, гликоделина, аннексина V. Вне зависимости от формы эндометриоза их уровни достоверно превышали таковые в контрольной группе. На фоне всех видов терапии вне зависимости от формы эндометриоза к 6-му месяцу лечения достоверно снижались уровни биомаркеров эндометриоза (СЭФР-А, гликоделина, аннексина V и СА-125), что позволяет использовать их значения в контроле эффективности терапии больных с эндометриозом. Участие авторов: Концепция и дизайн исследования — В.Е. Балан, Е.В. Тихомирова, С.А. Орлова Сбор и обработка материала — С.А. Орлова, Е.В. Тихомирова, Ю.П. Титченко Статистическая обработка — С.А. Орлова, Ю.П. Титченко Написание текста — С.А. Орлова, Е.В. Тихомирова Редактирование — В.Е. Балан, Е.В. Тихомирова Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Participation of authors: Concept and design of the study — V.E. Balan, E.V. Tikhomirova, S.A. Orlova Data collection and processing — S.A. Orlova, E.V. Tikhomirova, Yu.P. Titchenko Statistical processing of the data — S.A. Orlova, Yu.P. Titchenko Text writing — S.A. Orlova, E.V. Tikhomirova Editing — V.E. Balan, E.V. Tikhomirova Authors declare lack of the conflicts of interests. Литература / References: - Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. СПб: Эко-Вектор; 2017:16-21. - Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина. 2006:320. - Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007:683-714. - Champaneria R, Daniels JP, Raza A. Psychological therapies for chronic pelvic pain: systematic review of randomized controlled trials. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012;91(3):281-286. - Koninckx PR. Chronic pelvic pain in gynaecology. June 23, 2011 https://www.obgyn.net/laparoscopy/chronic-pelvic-pain-gynaecology - Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. СПб: Издательство Н-Л. 2002:452. - Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D’Hooghe T, Dunselman G, Greb R, Hummelshoj L, Prentice A, Saridogan E on Behalf of the ESHRE Special Interest Group for Endometriosis Endometrium Guideline Development Group. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2005;20:2698-2704. - Балан В.Е., Орлова С.А., Титченко Ю.П., Ананьев В.А. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов (ГнРГ) и их применение в лечении эндометриоза. Медицинский алфавит. Современная гинекология. 2016;27(290):6-10. - Vodolazkaia A, El-Aalamat Y, Popovic D, Mihalyi A, Bossuyt X, Kyama CM. Evaluation of a panel of 28 biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Hum Reprod. 2012;27:2698-2711. - Hadfield R, Maroon H, Barlow D, Kennedy S. Delay in the diagnosis of endometriosis: a survey of women from the USA and the UK. Hum Reprod. 1996;11:878-880. - Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol. 1927;14:422-469. - Chapron C, Bourret A, Chopin N, Dousset B, Leconte M, Amsellem-Ouazana D, de Ziegler D, Borghese B. Surgery for bladder endometriosis: long-term results and concomitant management of associated posterior deep lesions. Hum Reprod. 2010;4:884-889. - Эндометриоз: Диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации. Под ред. Л.В. Адамян. 2013:9-37. - Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med. 2009;360:268-279. - Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol. 1927;14:422-469. - Herbert D, Lucke JC, Dobson AJ. Depression: an emotional obstacle to seeking medical advice for infertility. Fertil Steril. 2010;94(5):1817-1821. - Matalliotakis IM, Vassiliadis S, Goumenou AG, Athanassakis I, Koumantakis G, Neonaki M, Koumantakis E. Soluble ICAM-I levels in the serum of endometrotic patients appear to be endependent of medical treatment. J Reprod Immunol. 2001;51:9-19. - Hadfield R, Maroon H, Barlow D, Kennedy S. Delay in the diagnosis of endometriosis: a survey of women from the USA and the UK. Hum Reprod. 1996;11:878-880. Подтверждение e-mail На [email protected] отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте. Подтверждение e-mail Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.