Pathogenesis of endometriosis in adolescence: role of systemic inflammation, neoneuro- and neoangiogenesis

К содержанию 3 . 2022 Резюме Несмотря на растущее число публикаций, патогенез эндометриоза остается неясным. Эндометриоидные клетки могут происходить из клеток с признаками мультипотентности, в том числе из базального слоя эндометрия, мюллеровых протоков, костного мозга и мезотелия брюшины. Способность эндометриальных стволовых клеток к циклической регенерации в брюшной полости на фоне локальной гиперэстрогении и гипоксии, по-видимому, играет ключевую роль в этиологии и патогенезе эндометриоза при сочетании как наследственных, так и приобретенных факторов. В статье рассматриваются современные аспекты имплантационной, метапластической, иммунной, дизонтогенетической и гемато-/лимфогенной гипотез развития эндометриоза. Особое внимание уделено развитию воспалительной реакции в патогенезе заболевания и модуляции иммунного ответа на фоне гиперэстрогенного фона, а также снижению цитотоксичности натуральных киллеров, нарушению активности ферментов стероидогенеза и активации механизмов повреждения и восстановления тканей в генезе заболевания. Описаны механизмы реализации эффектов эстрогенов на изменение поляризации макрофагов, активацию ангио- и нейрогенеза в развитии заболевания и усиления болевой импульсации. Ключевые слова:генитальный эндометриоз; иммунный ответ; метаплазия; имплантационная теория; ангиогенез; нейрогенез; макрофаги; семафорины Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке государственного задания Минздрава России "Роль нарушений энергетического метаболизма и иммунной защиты в развитии разных форм эндометриоза, разработке персонифицированной терапии и прогнозе ее эффективности в раннем репродуктивном периоде (с менархе до 18 лет)" 18-A21. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Вклад авторов. Концепция работы, поиск и анализ литературных источников, постановка задач, написание и редактирование текста - Хащенко Е.П., Аллахвердиева Э.З; финальное редактирование текста - Хащенко Е.П., Сальникова И.А., Уварова Е.В. Для цитирования: Хащенко Е.П., Аллахвердиева Э.З., Уварова Е.В., Сальникова И.А. Современные аспекты патогенеза эндометриоза в подростковом возрасте: роль системного воспаления, неонейро- и неоангиогенеза // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022. Т. 18, № 3. С. 55-64. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-3-55-64 Эндометриоз - это генетически обусловленное, эстроген-зависимое хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся наличием ткани, схожей по свойствам с эндометрием, за пределами слизистой оболочки матки. Эндометриоз является ведущей патологической причиной дисменореи и хронической тазовой боли у подростков. Определить точную распространенность эндометриоза среди подростков затруднительно в связи с выраженным дефицитом популяционных исследований в этой возрастной группе [1]. Распространенность эндометриоза среди подростков была оценена в систематическом обзоре Е. Janssen и соавт., в котором было рассмотрено Известно, что есть наследственная предрасположенность к развитию заболевания. Риск развития эндометриоза на 6-9% выше у родственников первой степени родства, на 15% выше у родственниц женщин с тяжелым эндометриозом. У близнецов распространенность и возраст манифестации эндометриоза зачастую совпадают. Наследственные факторы оцениваются как причина развития заболевания в 50% случаев. По этнической принадлежности отмечалось, что женщины европеоидной и азиатской рас имеют более высокую частоту эндометриоза по сравнению с латино- и афроамериканцами. Наличие обструктивных мюллеровых аномалий, таких как атрезия гимена, влагалища или другие нарушения оттока менструальной крови в связи с ретроградной менструацией, также повышают риск возникновения эндометриоза [4]. Предложено множество теорий возникновения эндометриоза: имплантационная, метапластическая, гормональная, теория оксидативного стресса и воспаления, иммунологическая, гипотеза супрессии апоптоза, генетическая, теория развития эндометриоидных гетеротопий из стволовых клеток, однако ни одна из них окончательно не подтверждена. Превалирующей теорией происхождения эктопических очагов является имплантационная, предложенная J. Sampson в 1927 г. Согласно этой теории, в результате ретроградной менструации менструальная жидкость, содержащая отторгнутые фрагменты функционального слоя эндометрия, попадает через маточные трубы в брюшную полость с последующей адгезией и инвазией фрагментов эндометрия (мезенхимальных стволовых клеток эндометрия, эпителиальных клеток-предшественников и стромальных фибробластов) к поверхности брюшины. Окончательным этапом является васкуляризация сформировавшегося очага эндометриоза. Более прямое расположение внутриматочной части фаллопиевых труб, а также воспалительные заболевания маточных труб, нарушающие нормальный транспорт, могут способствовать ретроградной менструации с последующим развитием эндометриоза. Кроме того, клетки эндометрия могут отторгаться в полость малого таза во время маточных кровотечений у новорожденных (во время неонатального криза) и активироваться еще задолго до наступления менархе. Эстрогенный эффект материнских стероидов или секреция эстрогенов в препубертатном периоде может быть достаточна для стимуляции ангиогенеза в эндометриоидных очагах и их активизации. Стоит отметить, что ретроградная менструация встречается у большинства женщин репродуктивного возраста, у которых отсутствуют признаки эндометриоза, и лишь у 5-10% женщин с ретроградной менструацией развивается эндометриоз [4]. Иммунный ответ при эндометриозе характеризуется нарушением баланса между Т-хелперами 1-го и 2-го типа, вследствие чего снижается функциональная активность Т-хелперов 1-го типа, ответственных за активацию NK-клеток (natural killer - натуральные киллеры), макрофагов и цитотоксических Т-клеток. Доминирование Т-хелперов 2-го типа способствует выработке провоспалительных факторов, которые стимулируют пролиферацию и неоангиогенез [5]. Согласно иммунной теории, у больных эндометриозом повышена миграция макрофагов в перитонеальную жидкость, продуцирующих в избыточном количестве интерлейкинов (ИЛ)-1, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α (ФНОα). Особое значение в развитии воспалительной реакции отводится ФНОα, способному дополнительно стимулировать выработку провоспалительных цитокинов MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1 - моноцитарный хемотаксический белок-1), ИЛ-6, ИЛ-8 эндометриоидными клетками [5]. Уровень ФНОα коррелирует с выраженностью клинической картины, что позволяет предполагать его использование в качестве возможного иммунологического маркера активности заболевания и терапевтического действия в дальнейшем [6, 7]. Повышение уровня цитокинов, характеризующих острую фазу воспалительной реакции (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα), способствует адгезии фрагментов эндометриоидной ткани к поверхности брюшины. Так, гиперэкспрессия фактора ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1 - молекула межклеточной адгезии-1), обеспечивающего межклеточные контактные взаимодействия, способствует повышенной адгезии фрагментов эндометрия, а сниженная экспрессия в очагах эндометриоза E-кадгерина и CD-44 способствует ослаблению межклеточных и клеточноматриксных контактов, что также облегчает инвазию клеток гетеротопий. Несмотря на сохранную функциональную активность макрофагов к выработке провоспалительных цитокинов, факторов роста и ангиогенных факторов, вследствие чего развивается системная воспалительная реакция, способность макрофагов к фагоцитозу снижена за счет того, что эктопические очаги эндометрия секретируют в большом количестве простагландин E2 (ПГE2), и это способствует уклонению гетеротопий от иммунного ответа. В "эндометриоидных" макрофагах под действием ПГE2 происходит снижение активности матричной металлопротеиназы 9 (ММП9) и экспрессии скавенджер-рецептора CD36, которые увеличивают активность макрофага. Таким образом, активность клеточного иммунного ответа у пациенток с эндометриозом снижена [8]. В исследовании Е. Somigliana и соавт. была изучена роль sICAM-1 (растворимая форма молекулы межклеточной адгезии-1) в диагностике эндометриоза [9]. Из 120 женщин, подвергнутых лапароскопии, высокие показатели уровня sICAM-1 авторы отметили у 21 (16,5%) с глубоким перитонеальным поражением в сравнении с другими формами эндометриоза и группой контроля, однако различия оказались статистически не значимы. Чувствительность и специфичность данного биомаркера для глубокого инфильтративного эндометриоза составила 19 и 97% соответственно. Для сравнения: уровень маркера CA-125 в этом же исследовании для глубоких инфильтративных поражений имел чувствительность 14% и специфичность 92%. Чувствительность и специфичность обоих маркеров, используемых вместе, составили 28 и 92%, что также не является достаточным уровнем для практического использования. В одних исследованиях отмечалось повышение уровня некоторых цитокинов у пациенток с эндометриозом, а именно ИЛ-6, ИЛ-8 в перитонеальной жидкости и в сыворотке крови. В других исследованиях такие интерлейкины, как MIF (macrophage migration inhibitor factor - фактор ингибитора миграции макрофагов), MCP-1, регулятор активации Т-клеток (RANTES) и эпителиальный нейтрофил-активирующий пептид-78 (ENA-78), были повышены у пациенток с эндометриозом, тогда как концентрация ИФН-γ (интерферон-γ) у больных была снижена [10, 11]. Известно, что у пациенток с эндометриозом отмечаются снижение активности NK-клеток в брюшной полости и резистентность эутопического эндометрия к их действию, что способствует выживанию эутопических клеток эндометрия. Предполагается, что постоянное выделение ICAM-1 эндометриоидными стромальными клетками женщин с эндометриозом является потенциальным механизмом, с помощью которого эти клетки избегают NK-опосредованный клиренс. Нарушение функционирования NK-клеток может способствовать иммунопривилегированному статусу эутопических клеток эндометрия, тем самым предрасполагая к заболеванию [8, 12]. Достаточно распространенной теорией развития заболевания является метапластическая (целомическая теория), которая полагает, что целомические мезотелиальные клетки брюшины под влиянием гормональных нарушений или воспалительных процессов претерпевают метаплазию и трансформируются в клетки эндометрия. Теория подтверждается общим эмбриональным происхождением эндометрия и брюшины (т.е. целомического эпителия). Эндометриоидные очаги могут находиться в мезотелии плевры, альвеолах, эпителии воздухопроводящих путей и в сфинктере мочевого пузыря. Этот механизм объясняет существование эндометриоза яичников, при котором происходит инвагинация мезотелия в кору яичника в ходе эволюции примордиального фолликула. Также этой теорией происхождения может быть объяснено развитие эндометриоза у пациентов мужского пола. Теория гематогенной/лимфогенной диссеминации предполагает распространение клеток эндометрия по кровеносным/лимфатическим сосудам в кости, скелетную мускулатуру, субарахноидальное пространство, плевру, почки, возможно ятрогенное метастазирование в рубцы после оперативного вмешательства. Доказательством гематогенной диссеминации служит определение клеток эндометрия в маточных сосудах у больных эндометриозом. Частое сочетание эндометриоза с врожденными аномалиями матки, такими как полная перегородка матки и двурогая матка, объясняется дизонтогенетической или эмбриональной теорией происхождения эндометриоза, предполагающей развитие эндометриоидных очагов из остатков мюллеровых протоков [4]. Существующие теории развития эндометриоза суммированы в табл. 1. Гормональные изменения, наблюдаемые при эндометриозе, также влияют на способность клеток эндометрия к пролиферации, адгезии к мезотелию или способности к уклонению от иммуноопосредованного клиренса [9, 12]. Повышение локального содержания эстрогенов, обусловленное ферментами 17β-гидроксистероиддегидрогеназой (17β-ГСД) и ароматазой, играет ключевую роль в патогенезе заболевания. Ароматаза Р450 катализирует превращение андрогенов в эстрогены и физиологически экспрессируется в различных тканях человека, включая яичники и жировую ткань, но не в эндометрии [8]. Известно, что ПГЕ2, уровень которого повышен в очагах эндометриоза, индуцирует продукцию ароматазы P450 через сигнальный каскад в эктопических эндометриоидных стромальных клетках. Известно, что в эндометрии здоровых женщин активность ароматазы Р450 не обнаруживается; в свою очередь, у пациенток с эндометриозом этот фермент экспрессируется как в эндометриоидной ткани, так и в эутопическом эндометрии, что позволяет локально продуцировать эстрадиол и создает гиперэстрогенный фон [4, 8, 9, 12]. Помимо этого, при эндометриозе в связи с изменениями активности ферментов стероидогенеза снижается "защитное" действие 17β-ГСД 2-го типа, которая переводит эстрадиол в малоактивный эстрон, таким образом, повышается подверженность клеток к действию эстрогенов и потенцируется пролиферативная способность эндометриоидных гетеротопий. Кроме того, локальная продукция эстрогенов и потеря защитных механизмов обусловливают более высокий уровень эстрадиола как в эндометриоидной ткани, так и в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом, о чем свидетельствует более высокий уровень эстрадиола в менструальных выделениях по сравнению с группой контроля. Таким образом, повышенная продукция эстрогенов в эндометриоидных поражениях и эутопическом эндометрии определяет петлю положительной обратной связи, приводящую к дальнейшей продукции эстрогенов за счет индукции фермента циклооксигеназы-2; в свою очередь, последующее повышение ПГЕ2 стимулирует активность ароматазы, что замыкает порочный круг прогрессирования заболевания [8]. Другим механизмом индукции эндометриоза является активация механизмов повреждения и восстановления тканей (TIAR, tissue injury and repair) в результате микротравмы на уровне базального слоя эндометрия в условиях локальной гиперпродукции эстрогенов. Базальный слой эндометрия имеет остаточные свойства стволовости, что определяет способность клеток к дислокации и пролиферации, которая, как сообщается, более выражена у женщин с эндометриозом [4]. Фрагменты базального эндометрия, дислоцированные в брюшную полость, могут вызывать хроническое воспаление и активировать механизмы TIAR, стимулирующие локальную продукцию эстрогенов, пролиферацию и инфильтративный рост клеток эндометриоидных гетеротопий (рис. 1) [4]. Известно, что в условиях гиперэстрогенного фона происходит изменение активности перитонеальных макрофагов с последующим повышением секреции цитокинов, таких как ФНОα и ИЛ-1β, которые активируют основной провоспалительный сигнальный путь NF-kB. В том числе эти механизмы связаны с индукцией экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), активацией клеточного цикла и экспрессией антиапоптотического гена Bcl-2, что приводит к пролиферации и улучшению трофики очагов. Ключевые аспекты участия эстрогенов в выживании и развитии эндометриоидной ткани опосредуются эстрогеновыми рецепторами (ЭР). Известно, что при эндометриозе меняется соотношение изоформ ЭР-β и ЭР-α. ЭР-α является основным рецептором в матке и опосредует такие эффекты эстрогенов, как стимуляция пролиферации эндометрия и экспрессии рецепторов к прогестерону. На цитоплазматическом уровне ЭР-β участвует в ингибировании и нарушении ФНОα-индуцированной передачи сигналов апоптоза. На ядерном уровне было идентифицировано, что ЭР-β участвует в прямой активации пути NF-kB и системы элиминации радикальных форм кислорода, что способствует улучшению выживаемости клеток и ускользанию от иммунного клиренса. Сверхэкспрессия ЭР-β подавляет экспрессию ЭР-α, что приводит к подавлению апоптоза, в том числе в эндометриоидных гетеротопиях. Таким образом, высокая концентрация эстрогенов на фоне сверхэкспрессии ЭР-β приводит к повышению выживания и распространению эктопической эндометриоидной ткани. Помимо этого, снижение экспрессии ЭР-α в стромальных клетках приводит к ингибированию экспрессии прогестероновых рецепторов, следовательно, к их недостаточности и прогестероновой резистентности ткани эндометрия, что препятствует модуляции генов, участвующих в децидуализации, регуляции клеточного цикла и ингибировании ответа на эстрогены [9]. 15 исследований, опубликованных в период с 1980 по 2011 г. Авторы сообщили, что из 880 девочек-подростков с дисменореей или тазовой болью, вошедших в исследование, частота визуально подтвержденного эндометриоза составила 62% среди всех подростков, перенесших лапароскопию по поводу боли [2]. В исследовании Международной ассоциации эндометриоза, включающем 4000 пациенток с эндометриозом, 38% пациенток сообщили о появлении первых симптомов в возрасте до 19 лет, 21% - до 15 лет, 17% женщин - в возрасте от 15 до 19 лет. В ходе глобального исследования женского здоровья (The Global Study of Women’s Health) было установлено, что диагностика эндометриоза откладывается в среднем на 7-10 лет в группе пациенток от 18 до 45 лет [3]. Наконец, накапливаются данные о влиянии эстрогенов на поддержание воспаления и неонейрогенеза в эндометриоидном очаге в связи с влиянием на противовоспалительную поляризацию макрофагов [11-13]. Было выяснено, что у пациенток с эндометриозом в брюшной полости значительно повышено количество перитонеальных макрофагов, которые содержат рецепторы к эстрогенам (ЭР-α и ЭР-β). При миграции в эндометриоидные очаги данный противовоспалительный фенотип М2 макрофагов опосредует активацию нейроангиогенеза, так как клетки секретируют нейроактивные белки и факторы роста (Sema3A, NGF и VEGF) [14]. Возрастающая концентрация фактора роста нервов (NGF) способствует прорастанию ноцицепторных окончаний в очаг эндометриоза, тем самым увеличивается количество чувствительных нервных окончаний, а следовательно, облегчается передача болевого сигнала. Также NGF активирует потенциал-зависимый ионный канал ваниллоидного рецептора-1 (TRPV1) на периферическом нервном окончании и способствует передаче возбуждения в центральную нервную систему и формированию боли. Таким образом, активированные макрофаги, секретируя провоспалительные цитокины, приводят к активации ионных каналов (TRPA1 и TRPV1) и перекрестной сенсибилизации рецепторов ионных каналов, что изменяет мембранный потенциал нервного окончания, снижает порог возбуждения, и уловимой стимуляции ноцицептора достаточно для возникновения потенциала действия и передачи болевого импульса. Помимо NGF, макрофаги секретируют семафорины (Sema) - белки, участвующие в сигнальных процессах аксонального наведения. Было показано, что эстрогены дозозависимо повышают секрецию семафоринов 3F, 3С и 3А в очагах эндометриоза. А. Richeri и соавт. в 2011 г. и С. Scheerer и соавт. в 2017 г. показали, что чем выше концентрация эстрадиола в перитонеальной жидкости, тем выше экспрессия мРНК семафоринов 3F, 3С и 3А, а также их рецепторов (нейрофилин рецепторы NRP1, 2) в эндометриоидных очагах [15, 16]. Постепенное возрастание концентрации Sema и рецепторов к ним на мембране симпатических нервных волокон приводит к их дегенерации как в очагах эндометриоза, так и в здоровой прилежащей брюшине у пациенток, а следовательно, к снижению противовоспалительного влияния, опосредуемого этими волокнами, что обусловливает дальнейшее прогрессирование заболевания. Взаимодействие макрофагов и нервных волокон, модулируемое эстрогенами, представляет порочный круг, усиливающий воспаление в эндометриоидном очаге, что схематически показано на рис. 2. Тем не менее молекулярные механизмы действия эстрогенов, направленные на взаимодействие нервных окончаний и макрофагов, требуют дальнейшего изучения. Кроме неонейрогенеза, механизмы развития эндометриоза включают активацию неоангиогенеза. Известно, что ангиогенез - многоступенчатый и сложный процесс формирования новых сосудов, включающий в себя экстравазацию факторов роста (ФР) и деградацию внеклеточного матрикса наряду с миграцией, пролиферацией и организацией трубчатых структур клетками эндотелия. Активность развития эндометриоза напрямую зависит от неоваскуляризации участка эктопии, которая обеспечивает его питание и пролиферацию. В исследовании 2019 г. J.J. Qiu и соавт. показали, что у пациенток с эндометриозом повышена концентрация в плазме крови экзосом, выделяемых эндометриальными стромальными клетками, которые содержат различные РНК, обеспечивающие прорастание сосудов [микроРНК, mir-21, отвечающую за развитие ангиогенеза, длинную некодирующую РНК (lncRNA), оказывающую влияние на локальный ангиогенез, антисмысловую РНК фактора, индуцированного гипоксией (aHIF), которая модулирует проангиогенное поведение эндотелиальных клеток вены человека (HUVEC)] [17]. Таким образом, несмотря на многочисленные исследования, патогенез эндометриоза остается не до конца понятным. Накоплен большой пласт данных молекулярных механизмов путей развития эндометриоза, однако на данный момент нет единой картины патофизиологических изменений, характерных для этого заболевания. В результате различных изменений, происходящих на молекулярном уровне, в брюшной полости создается благоприятная среда для дальнейшего развития эктопических эндометриоидных очагов. К этим изменениям микроокружения клеток относятся нарушение иммунного ответа, повышенный уровень цитокинов и провоспалительных медиаторов, повышенная активность неоангио- и нейрогенеза, чрезмерная продукция и чувствительность к эстрогенам наряду с резистентностью к прогестерону, повышение пролиферативной и снижение проапоптотической активности в гетеротопиях [9]. Литература 1. Shim J.Y., Laufer M.R. Adolescent endometriosis: an update // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2020. Vol. 33, N 2. P. 112-119. 2. Janssen E.B., Rijkers A.C.M., Hoppenbrouwers K., Meuleman C., D`Hoogheet T.M. Prevalence of endometriosis diagnosed by laparoscopy in adolescents with dysmenorrhea or chronic pelvic pain: a systematic review // Hum. Reprod. Update. 2013. Vol. 19, N 5. P. 570-582. 3. Nnoaham K.E., Hummelshoj L., Webster P., d`Hooghe T. et al. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries // Fertil. Steril. 2011. Vol. 96, N 2. P. 366-373.e8 4. Koninckx P.R., Ussia A., Adamyan L., Wattiez A., Gomel V., Martin D.C. Pathogenesis of endometriosis: the genetic/epigenetic theory // Fertil. Steril. 2019. Vol. 111, N 2. P. 327-340. 5. Пономаренко И.В., Конева О.А., Алтухова О.Б. Молекулярные основы этиопатогенеза и клиники эндометриоза // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. 2016. Т. 19, № 240. P. 11-16. 6. Li S., Fu X., Wu T., Yang L., Hu C., Wu R. Role of Interleukin-6 and its receptor in endometriosis // Med. Sci. Monit. 2017. Vol. 23. P. 3801-3807. 7. Kim Y.S., Kim Y.J., Kim M.J., Lee S.J., Kwon H., Lee J.H. Novel medicine for endometriosis and its therapeutic effect in a mouse model // Biomedicines. 2020. Vol. 8, N 12. P. 1-13. 8. Адамян Л.В., Арсланян К.Н., Логинова О.Н., Манукян Л.М., Харченко Э.И. Иммунологические аспекты эндометриоза: обзор литературы // Лечащий врач. 2020. № 4. С. 37. 9. Somigliana E., Viganò P., Candiani M., Felicetta I., Di Blasio A.M., Vignali M. Use of serum-soluble intercellular adhesion molecule-1 as a new marker of endometriosis // Fertil. Steril. 2002. Vol. 77, N 5. P. 1028-1031. 10. Балан В.Е., Орлова С.А., Титченко Ю.П., Федоров А.А. Неинвазивные маркеры эндометриоза и динамика их уровня на фоне гормональной терапии // Проблемы репродукции. 2018. Т. 24, № 5. С. 77-81. 11. Liang Y., Xie H., Wu J., Liu D., Yao S. Villainous role of estrogen in macrophage-nerve interaction in endometriosis // Reproductive Biology and Endocrinology. 2018. Vol. 16, N 1. P. 122. 12. Laganà A.S., Garzon S., Götte M., Viganò P., Franchi M., Ghezzi F., Martin D.C. The pathogenesis of endometriosis: molecular and cell biology insights // International Journal of Molecular Sciences. 2019. Vol. 20, N 22. P. 5615. 13. McKinnon B.D., Bertschi D., Bersinger N.A., Mueller M.D. Inflammation and nerve fiber interaction in endometriotic pain // Trends in Endocrinology and Metabolism. 2015. Vol. 26, N 1. P. 1-10. 14. Alto L.T., Terman J.R. Semaphorins and their signaling mechanisms // Methods in Molecular Biology. 2017. Vol. 1493. P. 1-25. 15. Scheerer C., Frangini S., Chiantera V., Mechsner S. Reduced Sympathetic Innervation in Endometriosis is Associated to Semaphorin 3C and 3F Expression // Mol. Neurobiol. 2017. Vol. 54, N 7. P. 5131-5141. 16. Richeri A., Chalar C., Martínez G., Greif G., Bianchimano P., Brauer M.M. Estrogen up-regulation of semaphorin 3F correlates with sympathetic denervation of the rat uterus // Auton Neurosci. 2011. Vol. 164, N 1-2. P. 43-50. 17. Qiu J.J., Lin X.-J., Zheng T.-T., Tang X.-Y., Zhang Y., Hua K.-Q. The exosomal long noncoding RNA aHIF is upregulated in serum from patients with endometriosis and promotes angiogenesis in endometriosis // Reproductive Sciences. 2019. Vol. 26, N 12. P. 1590-1602. Журналы «ГЭОТАР-Медиа»