N-Palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina nel trattamento del dolore pelvico cronico associato all’endometriosi

Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXII - n. 3 Maggio-Giugno 2010 160 Introduzione L ’endometriosi (EM) è una patologia estrogeno – dipendente, definita dalla presenza di tessuto endo- RIASSUNTO: N-Palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina nel trattamento del dolore pelvico cronico associato all’endometriosi. L. COBELLIS, M.A. CASTALDI, A. NOCERINO, O. BOCCIA, I. PISANI, M. E. SALZILLO, E. DATO, M. TORELLA Introduzione. Il dolore pelvico cronico è un’entità complessa, la cui natura è tuttora enigmatica e per il quale esistono poche strategie terapeutiche universalmente efficaci. L ’endometriosi è una patologia ginecologica, cronica e benigna, importante causa di dolore pelvico cronico, per la quale sono state sviluppate numerose terapie. L ’obietti- vo del nostro studio è stato valutare l’efficacia dell’ associazione di nuove molecole, l’ N-palmitoiletanolamide micronizzata e la tran- spolidatina, nel trattamento del dolore pelvico cronico correlato al- l’endometriosi. Materiali e metodi. Il presente studio, randomizzato e controlla- to, in doppio cieco a gruppi paralleli, ha coinvolto 54 pazienti con diagnosi laparoscopica di endometriosi suddivise in 3 gruppi di trat- tamento della durata di 3 mesi: associazione N-palmitoiletanolami- de micronizzata e transpolidatina 200 mg + 20 mg 3 volte al giorno (gruppo A = 18 pz); placebo (gruppo B = 18 pz); singolo corso di Ce- lecoxib 200 mg 2 volte al giorno (gruppo C = 18 pz). È stata valu- tata la severità dell’endometriosi pelvica (dolore pelvico, dismenorrea, dispareunia) prima e dopo terapia tramite questionario ad hoc e sca- la analogica visiva (VAS). Le differenze tra i gruppi sono state valu- tate mediante il test ANOVA Kruskal-Wallis per raffronti multipli non parametrici. Risultati. In tutti i gruppi si è osservata una marcata diminu- zione del dolore pelvico. L ’associazione N-palmitoiletanolamide mi- cronizzata e transpolidatina è risultata più efficace del placebo, men- tre il Celecoxib è risultato più efficace di entrambi. Conclusioni. L ’associazione N-palmitoiletanolamide microniz- zata e transpolidatina è efficace nel trattamento del dolore pelvico cor- relato all’endometriosi. Inoltre tale associazione può essere usata in pazienti che non possono ricevere altre terapie. S UMMARY: Micronized N-Palmitoylethanocamine and transpolyda- tin in the management of pelvic pain related to endometriosis. L. COBELLIS, M.A. CASTALDI, A. NOCERINO, O. BOCCIA, I. PISANI, M. E. SALZILLO, E. DATO, M. TORELLA Introduction. Chronic pelvic pain is a complex problem with a long history of attempts to elucidate the cause and to design effective therapies. Endometriosis is a common, benign and chronic gynaecolo- gical disorder, known as one of the most important cause of pelvic pain for which many approaches have been developed. The aim of this study was to assess the effectiveness of new therapies, micronized N-Palmi- toylethanolamine and transpolydatin, in the management of pelvic pain related to endometriosis. Materials and Methods. In a randomized, double-blind, parallel- group, placebo-controlled clinical trial, 54 subjects with laparoscopically proven endometriosis were divided into 3 groups: receiving: the associa- tion N-Palmitoylethanolamine – transpolydatin 200 mg + 20 mg 3 ti- mes a day (group A=18 pts); and the placebo (group B=18 pts); a single course of Celecoxib 200 mg twice a day (group C=18 pts). Assessments of the severity of pelvic endometriosis (pelvic pain, dysmenorrhoea and dy- spareunia) were recorded before and after treatment on a questionnaire and a 10 – point VAS. Differences between groups were verified with Kruskal – Wallis ANOVA for non-parametric multiple comparisons. Results. A marked decrease in dysmenorrhoea, dyspareunia and pelvic pain was observed in all groups, and the association between N- Palmitoylethanolamine and transpolydatin resulted to be more effecti- ve than placebo (p<.001). Additionally, the treatment with Celecoxib which resulted in a decrease in pelvic pain was more effective than the association N-Palmitoylethanolamine and transpolydatin treatment and the placebo treatment. Conclusions. The association between micronized N-Palmitoy- lethanolamine and transpolydatin is effective in the management of pelvic pain related to endometriosis after laparoscopy. Additionally, this association is safe, shows an optimal control of pain and can be used in patients who are unable to receive other therapies. N-Palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina nel trattamento del dolore pelvico cronico associato all’endometriosi L. COBELLIS, M.A. CASTALDI, A. NOCERINO, O. BOCCIA, I. PISANI, M.E. SALZILLO, E. DATO, M. TORELLA Seconda Università di Napoli Dipartimento di Ginecologia Ostetricia e della Riproduzione © Copyright 2010, CIC Edizioni Internazionali, Roma KEY WORDS: Endometriosi - Dolore pelvico cronico - T erapia medica - Laparoscopia. Endometriosis - Pelvic pain - N-Palmitoylethanolamine - T ranspolydatin - Laparoscopy. metodi, tecniche, farmaci © CIC Edizioni Internazionali metriale al di fuori della cavità uterina, il quale pro- voca una reazione infiammatoria cronica (1); l’EM col- pisce in particolar modo donne in età riproduttiva di tutti i gruppi etnici e sociali, investendone il benessere psicofisico, mentale e sociale (1). Se l’endometriosi è sintomatica, gli aspetti clinici più rilevanti sono: do- lore pelvico cronico, dolore durante i rapporti, di- smenorrea severa, dispareunia profonda, dolore ovu- latorio, sintomi perimestruali (anche associati a sintomi vescicali e/o intestinali) con o senza sanguinamenti ano- mali, infertilità e astenia (2). A tutt’oggi, la fisiopa- tologia dell’endometriosi è ancora poco chiara e scar- samente compresa, sebbene sia universalmente accet- tato che nel microambinete pelvico lo sviluppo del- l’endometriosi sia regolato dalla stimolazione ormonale e dal sistema immunitario mediante interazioni reci- proche tra le cellule immunitarie e quelle dell’endo- metrio ectopico (3). Inoltre, l’eziologia del dolore pel- vico cronico nelle donne, sebbene anch’essa scarsamente compresa, è correlata alla profondità dell’impianto del- le lesioni endometriosiche (4) ed al manifestarsi di un’infiammazione pelvica (5). La presenza di masto- citi attivati e in degranulazione a livello delle lesioni endometriosiche profonde, che sono le più dolorose, ed in particolare la vicinanza di tali cellule alle strut- ture nervose (come appare da riscontri istologici) sug- geriscono che i mastociti potrebbero avere un ruolo fon- damentale nello sviluppo del dolore e dell’iperalgesia nell’endometriosi mediante un effetto diretto sulle strut- ture nervose (6). Poche terapie hanno dimostrato un beneficio nel- l’alleviare i sintomi del dolore pelvico cronico correla- to all’EM. Attualmente l’evidenza scientifica suppor- ta l’utilizzo del medrossiprogesterone orale, della go- serelina, dell’adesiolisi per aderenze severe, e soprattutto un approccio multidisciplinare, che tenga conto di tut- ti gli aspetti del problema EM e dei suoi effetti sulla qua- lità della vita (1). A tale scopo si sono rese disponibi- li nuove molecole in grado di agire sui principali fat- tori etiopatogenetici dell’EM, quali l’N-palmitoileta- nolamide e la transpolidatina. L ’N-palmitoiletanolamide è un analogo strutturale dell’anandamide con effetti anti – infiammatori, immunosoppressivi, analgesici, neu- roprotettivi e antiossidanti (7). La transpolidatina, glu- coside naturale del resveratrolo, è una fitoalessina na- turale che viene ricavata da numerose varietà di pian- te, quali uva, fragole e pinoli, in grado di downrego- lare la risposta infiammatoria attraverso l’inibizione del- la sintesi e del rilascio di molecole proinfiammatorie, della degranulazione mastocitaria e della sintesi degli eicosanoidi (8). L ’obiettivo del nostro studio è stato valutare l’effica- cia dell’ associazione N-Palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina nel trattamento del dolore pelvico cro- nico correlato all’EM. Materiali e metodi Il presente studio, randomizzato e controllato, in dop- pio cieco a gruppi paralleli, ha valutato gli effetti del- l’associazione N-palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina sul dolore cronico correlato all’EM. Sono state reclutate 54 donne tra i 24 e i 41 anni nel nostro Centro per la Diagnosi e la Cura dell’Endometriosi. T ut- te le donne hanno espresso il loro consenso informato scritto. T utte le pazienti hanno ricevuto una diagnosi di EM, secondo le linee guida dell’ESHRE (1), mediante la va- lutazione di: sintomi (dismenorrea severa, dispareunia profonda, dolore pelvico cronico, dolore ovulatorio, sin- tomi perimestruali, con o senza sanguinamento anomalo, infertilità e astenia cronica), segni clinici (dolorabilità pel- vica, utero retroverso fissato, ovaie aumentate) ecogra- fia pelvica transvaginale, ed esame sierico del CA125. T ut- te le pazienti sono state sottoposte ad intervento di la- paroscopia diagnostica. Nessuna di esse ha assunto con- traccettivi orali o terapia steroidea per i 3 mesi precedenti la laparoscopia. La stadiazione finale della malattia in ac- cordo con le linee guida dell’ASRM (9) ha definito tut- te le pazienti con un’endometriosi minima o moderata (Stadio I o II). Prima della laparoscopia, ad ogni paziente è stato somministrato un questionario per la valutazio- ne del dolore pelvico e i sintomi sono stati misurati me- diante una scala analogica visiva (VAS). Dopo la chirurgia laparoscopica, le 54 pazienti sono state randomizzate in 3 gruppi che hanno ricevuto per 3 mesi le seguenti terapie farmacologiche: il gruppo A (n=18) l’associazione N-Palmitoiletanolamide micro- nizzata e transpolidatina 200 mg + 20 mg 3 volte al gior- no; il gruppo B (n=18) il placebo; il gruppo C (n=18) un singolo corso di Celecoxib 200 mg, 2 volte al gior- no. Dopo 3 mesi di trattamento, il medesimo questio- nario e la scala analogica visiva sono stati nuovamente utilizzati per valutare il dolore pelvico ed un follow- up completo (comprendente esame clinico, ecografia tran- svaginale, CA 125, PCR e VES) è stato effettuato per ogni paziente. La distribuzione dei dati, studiata mediante il test di Shapiro-Wilk, ha mostrato per tutte le variabili una di- stribuzione non – parametrica, e le differenze tra grup- pi sono state verificate mediante il test ANOVA di Kru- skal-Wallis per raffronti multipli non – parametrici. La significatività statistica è stata fissata a p<0.5. Risultati Lo studio riporta i dati di 54 pazienti affette da EM, le cui caratteristiche sono riportate nella Tabella 1. T ut- 161 N-palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina nel trattamento del dolore pelvico cronico associato all’endometriosi © CIC Edizioni Internazionali te le pazienti arruolate hanno completato i 3 mesi di te- rapia. Non sono state rilevate differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda dismenorrea, dispareunia e severità del dolore pelvico (VAS) prima della laparo- scopia (Fig. 1). Dopo i 3 mesi di terapia si è osservato un marcato decremento di dismenorrea, dispareunia e dolore pelvico in tutti i gruppi (p<0.001). L ’associazio- ne N-palmitoiletanolamide micronizzata e transpolida- tina è risultata più efficace del placebo (p<0.001), mentre il Celecoxib si è dimostrato più efficace di en- trambi (Fig. 1). Inoltre, 7 donne del gruppo A sono ri- sultate molto soddisfatte del trattamento, 6 soddisfatte, 4 incerte e 1 non soddisfatta. Nessuna donna del grup- po A è risultata molto insoddisfatta, e vi è stato un solo caso di recidiva confermata dalla risalita dei valori sie- rici di CA125. Quattro pazienti del gruppo B sono ri- sultate molto soddisfatte del trattamento, 3 soddisfatte, 4 incerte, 4 non soddisfatte e 4 molto insoddisfatte. Si sono rilevate 2 recidive. Infine 7 pazienti del gruppo C sono risultate molto soddisfatte, 6 soddisfatte, 3 incer- te, 2 non soddisfatte e 1 molto insoddisfatta. Nessun caso di recidiva è stato rilevato in quest’ultimo gruppo. Nes- sun effetto collaterale significativo e/o alterazione di la- boratorio sono stati riscontrati durante la somministra- zione dell’associazione N-palmitoiletanolamide micro- nizzata e transpolidatina (gruppo A). Discussione Il dolore pelvico cronico è un problema complesso la cui patogenesi è ancora poco nota e per il quale po- che terapie sono realmente efficaci (10). Allo stesso modo anche l’EM ha una patogenesi solo parzialmente cono- sciuta ed ancora poco chiarita, la cui eziologia non può essere spiegata con una singola teoria (11). Sebbene dun- que sia stato proposto che l’EM abbia una eziopatoge- nesi ormonale, con caratteristiche autoimmuni, anomalie genetiche, che sia causata dalla mestruazione retrogra- da, oppure dall’esposizione a tossine ambientali, la no- stra comprensione di tale patologia resta ancora inade- guata (1). D’altra parte, anche lo sviluppo patogeneti- co dell’EM risulta un complesso processo, facilitato da numerosi fattori: qualità e quantità di cellule endome- triali nel fluido peritoneale (FP), aumentata attività in- fiammatoria nel FP , aumentate adesioni endometrio – peritoneo e angiogenesi, amplificato stress ossidativo, ri- dotta sorveglianza immunitaria e clearance delle cellu- le endometriali, e aumentata produzione di autoanticorpi contro cellule endometriali (12, 13). Per tali motivi, oggi l’EM è considerata per lo più una patologia infiamma- toria cronica ad eziologia multifattoriale, caratterizzata dall’impianto e dalla crescita di endometrio al di fuori della cavità uterina (3). In generale si ritiene che, oltre agli steroidi ovarici, la crescita dell’EM sia regolata da in- terazioni reciproche tra le cellule immunitarie e quelle dell’endometrio ectopico (3). Infatti, una serie di studi prospettici riguardanti l’infiammazione pelvica ha mo- strato che sia il lipopolisaccaride, sia il toll–like receptor 4 sono coinvolti nello sviluppo dell’EM ed inoltre, an- che per i macrofagi è stato definito un ruolo centrale nel- la genesi dell’infiammazione pelvica (3). Infatti i macrofagi peritoneali interagiscono con estrogeni e progesterone par- tecipando alla genesi dell’infiammazione pelvica da soli o interagendo con il fattore di crescita epatocitario (HGF), il quale ha esso stesso un ruolo multiplo nell’EM (3). Un crescente numero di evidenze supporta il coin- volgimento dell’infiammazione allergica nell’EM; infatti a livello delle lesioni endometriosiche sono state osser- vate sia invasione e degranulazione mastocitaria, sia pro- liferazione della componente interstiziale (14). Infine la presenza di tali mastociti attivati e in degranulazione al- l’interno delle strutture nervose pelviche può contribuire allo sviluppo del dolore e dell’iperalgesia mediante effetti diretti sui nocicettori (14, 15). Poiché l’EM tocca il 6-10% della popolazione ge- nerale femminile e la frequenza della malattia arriva al 162 L. Cobellis e Coll. TABELLA 1 - CARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI. Gruppo A (n = 18) Gruppo B (n = 18) Gruppo C (n = 18) Range d’età (anni) 26-37 25-41 24-35 Parità 0 141 31 5 >1 453 CA125 (valore mediano) 58,5 UI/mL 63,7 UI/mL 61,9 UI/mL Stadio della malattia I 131 21 4 II 564 © CIC Edizioni Internazionali 35-50% nelle donne con dolore pelvico, è necessario svi- luppare una terapia che sia quanto più individuale e per- sonalizzata, considerando il problema nella sua interezza, al fine di migliorare la qualità della vita di ogni paziente (1, 16). Sono stati dunque sviluppati numerosi approcci per il trattamento del dolore pelvico associato all’EM, qua- li: FANS, COC, danazolo, gestrinone, medrossiproge- sterone acetato e agonisti del GnRH. È importante no- tare, però, che i FANS hanno importanti effetti collaterali come ulcere gastriche ed un effetto anti – ovulatorio, se assunti a metà del ciclo (1). Perciò, poiché è stato rile- vato che la soppressione della funzione ovarica per più di 6 mesi riduce il dolore pelvico, tutti i farmaci sopra elencati sono ugualmente efficaci, ma i loro effetti col- laterali e il loro costo differiscono alquanto (1). Infine le spirali medicate al levonorgestrel potrebbero risulta- re efficaci nel ridurre il dolore associato all’EM (1). In ultima analisi ed in casi selezionati secondo la severità del- la patologia bisogna considerare la terapia chirurgica, il cui gold standard è la contemporanea diagnosi e rimo- zione dell’EM, previo ottenimento di adeguato consenso informato preoperatorio (1). Il nostro obiettivo è stato di trovare un approccio far- macologico in grado di ridurre il dolore pelvico associato all’EM, in grado di agire sui suoi principali aspetti pa- togenetici con scarsi effetti collaterali. A tal fine abbia- mo utilizzato l’associazione N-palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina. L ’N-palmitoiletanolamide (PEA), un analogo strutturale dell’anandamide, ha mo- strato effetti anti – infiammatori, immunosoppressivi e analgesici (7), agendo come agonista endogeno del re- cettore tipo 1 dei cannabinoidi (CB1), e come ligando endogeno del PPAR-alpha(che è considerato il target mo- lecolare responsabile degli effetti analgesici del PEA) (17). Il PEA è stato identificato circa 50 anni fa negli estrat- ti lipidici di vari prodotti naturali, sebbene i suoi effet- ti siano stati stabiliti soltanto in seguito. Inoltre è stato dimostrato che il PEA è sintetizzato durante l’infiam- mazione e il danno tissutale, con numerosi effetti benefici quali la riduzione dell’infiammazione e del prurito, uti- li nel controllo del dolore neurogenico e neuropatico. Inol- tre il PEA esplica anche un’azione locale di tipo autacoide, che regola l’attività mastocitaria e l’attivazione dei recettori dei cannabinoidi e dei vanilloidi TRPV1 (15-17). La tran- spolidatina, glucoside naturale del Resveratrolo, è una fitoalessina naturale che viene ricavata da numerose va- rietà di piante, quali uva, fragole e pinoli, in grado di downregolare la risposta infiammatoria attraverso l’ini- bizione della sintesi e del rilascio di molecole proin- fiammatorie, della degranulazione mastocitaria, della sin- tesi degli eicosanoidi, della iNOS e della cicloossigena- si – 2 (COX – 2) (8). Poiché, come già detto, le carat- teristiche principali della patogenesi dell’EM includono immunità innata, stress ossidativo e presenza di masto- 163 N-palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina nel trattamento del dolore pelvico cronico associato all’endometriosi Fig. 1 - Punteggi per i sintomi del dolore in pazienti con endometriosi prima e dopo 3 mesi di terapia. I dati sono riportati come mediane e range. (* P<.001 vs. Gruppo B; § P<.001 vs. Gruppo A e Gruppo B) © CIC Edizioni Internazionali 164 L. Cobellis e Coll. citi attivati e in degranulazione all’interno delle strutture, che contribuiscono allo sviluppo del dolore e dell’ipe- ralgesia (3, 5, 6, 13), abbiamo deciso appunto di utiliz- zare l’associazione N-palmitoiletanolamide micronizza- ta e transpolidatina, composti capaci di agire su tutti que- sti processi. A conferma di tali azioni, i nostri dati hanno mostrato un marcato decremento del dolore pelvico dopo 3 mesi di trattamento con la suddetta associazione. Oltre a ciò, la N-palmitoiletanolamide micronizzata e transpolida- tina si è dimostrata più efficace del placebo nel controllo del dolore. T uttavia anche il placebo ha mostrato una cer- ta attività nella riduzione del dolore, ma tale capacità può essere spiegata mediante la ben conosciuta attivazione del sistema oppioide endogeno e il meno noto rilascio di do- pamina endogena dallo striato (19, 20). D’altra parte, il Celecoxib è risultato più efficace nel controllo del do- lore di entrambi gli altri presidi, e ciò a causa della for- te inibizione dell’attivazione di COX – 2, e del conse- guente blocco della sintesi di prostaglandine da parte del- le cellule endometriosiche, a livello delle quali appunto COX – 2, presenta un’elevata concentrazione (21, 22, 23). Un altro punto da tenere in considerazione è il fat- to che la stessa procedura chirurgica laparoscopica po- trebbe aver determinato una riduzione del dolore pelvico. Ciò nonostante, tale riduzione, se presente, è molto bas- sa, come dimostra la minore riduzione del dolore pro- vocata dal placebo rispetto ai Gruppi A e C. Pertanto, giacché l’associazione N-palmitoiletanola- mide micronizzata e transpolidatina è efficace nel ma- nagement del dolore pelvico cronico associato all’EM sen- za effetti collaterali o interazioni significative, tale trat- tamento può essere usato anche in pazienti che non tol- lerano altre terapie, quali: pazienti con controindicazioni assolute all’uso di FANS, pazienti con patologie renali, gastriche e/o epatiche, pazienti non in grado di riceve- re terapia ormonale, o pazienti per le quali si prospettano trattamenti a lunga durata (per esempio appunto quel- le con dolore pelvico cronico EM correlato). Per di più non è stato descritto nella letteratura internazionale al- cun effetto antiovulatorio dell’associazione N-palmi- toiletanolamide micronizzata e transpolidatina. In conclusione possiamo asserire che l’associazione N- palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina è ef- ficace nel trattamento del dolore pelvico correlato all’EM, dopo laparoscopia; e inoltre tale associazione è sicura, sce- vra di effetti collaterali e può essere utilizzata in pazienti che non possono ricevere altri trattamenti. Infine, ulte- riori studi sono necessari per replicare ed estendere tali risultati, e per definire un possibile ruolo di tale terapia nel trattamento prechirurgico del dolore pelvico associato all’EM. 1. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D’Hooghe T , Dunselman G, Greb R, Hummelshoj L, Prentice A, Saridogan E; ESHRE Special Interest Group for Endometriosis and Endometrium Gui- deline Development Group. ESHRE guideline for the diagno- sis and treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2005 Oct;20(10):2698-704. Epub 2005 Jun 24 2. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med. 2009 Jan 15;360(3):268-79. 3. 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