{"paper_id":"db4adbe6-58e6-41b1-9f76-0565a411ff8f","body_text":"Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXII - n. 3\nMaggio-Giugno 2010\n160\nIntroduzione\nL ’endometriosi (EM) è una patologia estrogeno –\ndipendente, definita dalla presenza di tessuto endo-\nRIASSUNTO: N-Palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina\nnel trattamento del dolore pelvico cronico associato all’endometriosi.\nL. COBELLIS, M.A. CASTALDI, A. NOCERINO, O. BOCCIA, I. PISANI,\nM. E. SALZILLO, E. DATO, M. TORELLA\nIntroduzione. Il dolore pelvico cronico è un’entità complessa, la\ncui natura è tuttora enigmatica e per il quale esistono poche strategie\nterapeutiche universalmente efficaci. L ’endometriosi è una patologia\nginecologica, cronica e benigna, importante causa di dolore pelvico\ncronico, per la quale sono state sviluppate numerose terapie. L ’obietti-\nvo del nostro studio è stato valutare l’efficacia dell’ associazione di\nnuove molecole, l’ N-palmitoiletanolamide micronizzata e la tran-\nspolidatina, nel trattamento del dolore pelvico cronico correlato al-\nl’endometriosi.\nMateriali e metodi. Il presente studio, randomizzato e controlla-\nto, in doppio cieco a gruppi paralleli, ha coinvolto 54 pazienti con\ndiagnosi laparoscopica di endometriosi suddivise in 3 gruppi di trat-\ntamento della durata di 3 mesi: associazione N-palmitoiletanolami-\nde micronizzata e transpolidatina 200 mg + 20 mg 3 volte al giorno\n(gruppo A = 18 pz); placebo (gruppo B = 18 pz); singolo corso di Ce-\nlecoxib 200 mg 2 volte al giorno (gruppo C = 18 pz). È stata valu-\ntata la severità dell’endometriosi pelvica (dolore pelvico, dismenorrea,\ndispareunia) prima e dopo terapia tramite questionario ad hoc e sca-\nla analogica visiva (VAS). Le differenze tra i gruppi sono state valu-\ntate mediante il test ANOVA Kruskal-Wallis per raffronti multipli\nnon parametrici.\nRisultati. In tutti i gruppi si è osservata una marcata diminu-\nzione del dolore pelvico. L ’associazione N-palmitoiletanolamide mi-\ncronizzata e transpolidatina è risultata più efficace del placebo, men-\ntre il Celecoxib è risultato più efficace di entrambi.\nConclusioni. L ’associazione N-palmitoiletanolamide microniz-\nzata e transpolidatina è efficace nel trattamento del dolore pelvico cor-\nrelato all’endometriosi. Inoltre tale associazione può essere usata in\npazienti che non possono ricevere altre terapie. \nS\nUMMARY: Micronized N-Palmitoylethanocamine and transpolyda-\ntin in the management of pelvic pain related to endometriosis. \nL. COBELLIS, M.A. CASTALDI, A. NOCERINO, O. BOCCIA, I. PISANI,\nM. E. SALZILLO, E. DATO, M. TORELLA\nIntroduction. Chronic pelvic pain is a complex problem with a\nlong history of attempts to elucidate the cause and to design effective\ntherapies. Endometriosis is a common, benign and chronic gynaecolo-\ngical disorder, known as one of the most important cause of pelvic pain\nfor which many approaches have been developed. The aim of this study\nwas to assess the effectiveness of new therapies, micronized N-Palmi-\ntoylethanolamine and transpolydatin, in the management of pelvic\npain related to endometriosis. \nMaterials and Methods. In a randomized, double-blind, parallel-\ngroup, placebo-controlled clinical trial, 54 subjects with laparoscopically\nproven endometriosis were divided into 3 groups: receiving: the associa-\ntion N-Palmitoylethanolamine – transpolydatin 200 mg + 20 mg 3 ti-\nmes a day (group A=18 pts); and the placebo (group B=18 pts); a single\ncourse of Celecoxib 200 mg twice a day (group C=18 pts). Assessments of\nthe severity of pelvic endometriosis (pelvic pain, dysmenorrhoea and dy-\nspareunia) were recorded before and after treatment on a questionnaire\nand a 10 – point VAS. Differences between groups were verified with\nKruskal – Wallis ANOVA for non-parametric multiple comparisons.\nResults. A marked decrease in dysmenorrhoea, dyspareunia and\npelvic pain was observed in all groups, and the association between N-\nPalmitoylethanolamine and transpolydatin resulted to be more effecti-\nve than placebo (p<.001). Additionally, the treatment with Celecoxib\nwhich resulted in a decrease in pelvic pain was more effective than the\nassociation N-Palmitoylethanolamine and transpolydatin treatment\nand the placebo treatment.\nConclusions. The association between micronized N-Palmitoy-\nlethanolamine and transpolydatin is effective in the management of\npelvic pain related to endometriosis after laparoscopy. Additionally,\nthis association is safe, shows an optimal control of pain and can be\nused in patients who are unable to receive other therapies.\nN-Palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina nel trattamento\ndel dolore pelvico cronico associato all’endometriosi\nL. COBELLIS, M.A. CASTALDI, A. NOCERINO, O. BOCCIA, I. PISANI, \nM.E. SALZILLO, E. DATO, M. TORELLA\nSeconda Università di Napoli\nDipartimento di Ginecologia\nOstetricia e della Riproduzione\n© Copyright 2010, CIC  Edizioni Internazionali, Roma\nKEY WORDS: Endometriosi - Dolore pelvico cronico - T erapia medica - Laparoscopia.\nEndometriosis - Pelvic pain - N-Palmitoylethanolamine - T ranspolydatin - Laparoscopy.\nmetodi, tecniche, farmaci\n© CIC Edizioni Internazionali\n\nmetriale al di fuori della cavità uterina, il quale pro-\nvoca una reazione infiammatoria cronica (1); l’EM col-\npisce  in particolar modo donne in età riproduttiva di\ntutti i gruppi etnici e sociali, investendone il benessere\npsicofisico, mentale e sociale (1). Se l’endometriosi è\nsintomatica, gli aspetti clinici più rilevanti sono: do-\nlore pelvico cronico, dolore durante i rapporti, di-\nsmenorrea severa, dispareunia profonda, dolore ovu-\nlatorio, sintomi perimestruali (anche associati a sintomi\nvescicali e/o intestinali) con o senza sanguinamenti ano-\nmali, infertilità e astenia (2). A tutt’oggi, la fisiopa-\ntologia dell’endometriosi è ancora poco chiara e scar-\nsamente compresa, sebbene sia universalmente accet-\ntato che nel microambinete pelvico lo sviluppo del-\nl’endometriosi sia regolato dalla stimolazione ormonale\ne dal sistema immunitario mediante interazioni reci-\nproche tra le cellule immunitarie e quelle dell’endo-\nmetrio ectopico (3). Inoltre, l’eziologia del dolore pel-\nvico cronico nelle donne, sebbene anch’essa scarsamente\ncompresa, è correlata alla profondità dell’impianto del-\nle lesioni endometriosiche (4) ed al manifestarsi di\nun’infiammazione pelvica (5). La presenza di masto-\nciti attivati e in degranulazione a livello delle lesioni\nendometriosiche profonde, che sono le più dolorose,\ned in particolare la vicinanza di tali cellule alle strut-\nture nervose (come appare da riscontri istologici) sug-\ngeriscono che i mastociti potrebbero avere un ruolo fon-\ndamentale nello sviluppo del dolore e dell’iperalgesia\nnell’endometriosi mediante un effetto diretto sulle strut-\nture nervose (6).\nPoche terapie hanno dimostrato un beneficio nel-\nl’alleviare i sintomi del dolore pelvico cronico correla-\nto all’EM. Attualmente l’evidenza scientifica suppor-\nta l’utilizzo del medrossiprogesterone orale, della go-\nserelina, dell’adesiolisi per aderenze severe, e soprattutto\nun approccio multidisciplinare, che tenga conto di tut-\nti gli aspetti del problema EM e dei suoi effetti sulla qua-\nlità della vita (1). A tale scopo si sono rese disponibi-\nli nuove molecole in grado di agire sui principali fat-\ntori etiopatogenetici dell’EM, quali l’N-palmitoileta-\nnolamide e la transpolidatina. L ’N-palmitoiletanolamide\nè un analogo strutturale dell’anandamide con effetti anti\n– infiammatori, immunosoppressivi, analgesici, neu-\nroprotettivi e antiossidanti (7). La transpolidatina, glu-\ncoside naturale del resveratrolo, è una fitoalessina na-\nturale che viene ricavata da numerose varietà di pian-\nte, quali uva, fragole e pinoli, in grado di downrego-\nlare la risposta infiammatoria attraverso l’inibizione del-\nla sintesi e del rilascio di molecole proinfiammatorie,\ndella degranulazione mastocitaria e della sintesi degli\neicosanoidi (8).\nL ’obiettivo del nostro studio è stato valutare l’effica-\ncia dell’ associazione N-Palmitoiletanolamide micronizzata\ne transpolidatina nel trattamento del dolore pelvico cro-\nnico correlato all’EM.\nMateriali e metodi\nIl presente studio, randomizzato e controllato, in dop-\npio cieco a gruppi paralleli, ha valutato gli effetti del-\nl’associazione N-palmitoiletanolamide micronizzata e\ntranspolidatina  sul dolore cronico correlato all’EM. Sono\nstate reclutate 54 donne tra i 24 e i 41 anni nel nostro\nCentro per la Diagnosi e la Cura dell’Endometriosi. T ut-\nte le donne hanno espresso il loro consenso informato\nscritto.\nT utte le pazienti hanno ricevuto una diagnosi di EM,\nsecondo le linee guida dell’ESHRE (1), mediante la va-\nlutazione di: sintomi (dismenorrea severa, dispareunia\nprofonda, dolore pelvico cronico, dolore ovulatorio, sin-\ntomi perimestruali, con o senza sanguinamento anomalo,\ninfertilità e astenia cronica), segni clinici (dolorabilità pel-\nvica, utero retroverso fissato, ovaie aumentate) ecogra-\nfia pelvica transvaginale, ed esame sierico del CA125. T ut-\nte le pazienti sono state sottoposte ad intervento di la-\nparoscopia diagnostica. Nessuna di esse ha assunto con-\ntraccettivi orali o terapia steroidea per i 3 mesi precedenti\nla laparoscopia. La stadiazione finale della malattia in ac-\ncordo con le linee guida dell’ASRM (9) ha definito tut-\nte le pazienti con un’endometriosi minima o moderata\n(Stadio I o II). Prima della laparoscopia, ad ogni paziente\nè stato somministrato un questionario per la valutazio-\nne del dolore pelvico e i sintomi sono stati misurati me-\ndiante una scala analogica visiva (VAS).\nDopo la chirurgia laparoscopica, le 54 pazienti sono\nstate randomizzate in 3 gruppi che hanno ricevuto per\n3 mesi le seguenti terapie farmacologiche: il gruppo A\n(n=18) l’associazione N-Palmitoiletanolamide micro-\nnizzata e transpolidatina 200 mg + 20 mg 3 volte al gior-\nno; il gruppo B (n=18) il placebo; il gruppo C (n=18)\nun singolo corso di Celecoxib 200 mg, 2 volte al gior-\nno.\nDopo 3 mesi di trattamento, il medesimo questio-\nnario e la scala analogica visiva sono  stati nuovamente\nutilizzati per valutare il dolore pelvico ed un follow-\nup completo (comprendente esame clinico, ecografia tran-\nsvaginale, CA 125, PCR e VES)  è stato effettuato per\nogni paziente.\nLa distribuzione dei dati, studiata mediante il test di\nShapiro-Wilk, ha mostrato per tutte le variabili una di-\nstribuzione non – parametrica, e le differenze tra grup-\npi sono state verificate mediante il test ANOVA di Kru-\nskal-Wallis per raffronti multipli non – parametrici. La\nsignificatività statistica è stata fissata a p<0.5.\nRisultati\nLo studio riporta i dati di 54 pazienti affette da EM,\nle cui caratteristiche sono riportate nella Tabella 1. T ut-\n161\nN-palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina nel trattamento del dolore pelvico cronico associato all’endometriosi\n© CIC Edizioni Internazionali\n\nte le pazienti arruolate hanno completato i 3 mesi di te-\nrapia. Non sono state rilevate differenze significative tra\ni gruppi per quanto riguarda dismenorrea, dispareunia\ne severità del dolore pelvico (VAS) prima della laparo-\nscopia (Fig. 1). Dopo i 3 mesi di terapia si è osservato\nun marcato decremento di dismenorrea, dispareunia e\ndolore pelvico in tutti i gruppi (p<0.001). L ’associazio-\nne N-palmitoiletanolamide micronizzata e transpolida-\ntina è risultata più efficace del placebo (p<0.001),\nmentre il Celecoxib si è dimostrato più efficace di en-\ntrambi (Fig. 1). Inoltre, 7 donne del gruppo A sono ri-\nsultate molto soddisfatte del trattamento, 6 soddisfatte,\n4 incerte e 1 non soddisfatta. Nessuna donna del grup-\npo A è risultata molto insoddisfatta, e vi è stato un solo\ncaso di recidiva confermata dalla risalita dei valori sie-\nrici di CA125. Quattro pazienti del gruppo B sono ri-\nsultate molto soddisfatte del trattamento, 3 soddisfatte,\n4 incerte, 4 non soddisfatte e 4 molto insoddisfatte. Si\nsono rilevate 2 recidive. Infine 7 pazienti del gruppo C\nsono risultate molto soddisfatte, 6 soddisfatte, 3 incer-\nte, 2 non soddisfatte e 1 molto insoddisfatta. Nessun caso\ndi recidiva è stato rilevato in quest’ultimo gruppo. Nes-\nsun effetto collaterale significativo e/o alterazione di la-\nboratorio sono stati riscontrati durante la somministra-\nzione dell’associazione N-palmitoiletanolamide micro-\nnizzata e transpolidatina (gruppo A).\nDiscussione\nIl dolore pelvico cronico è un problema complesso\nla cui patogenesi è ancora poco nota e per il quale po-\nche terapie sono realmente efficaci (10). Allo stesso modo\nanche l’EM ha una patogenesi solo parzialmente cono-\nsciuta ed ancora poco chiarita, la cui eziologia non può\nessere spiegata con una singola teoria (11). Sebbene dun-\nque sia stato proposto che l’EM abbia una eziopatoge-\nnesi ormonale, con caratteristiche autoimmuni, anomalie\ngenetiche, che sia causata dalla mestruazione retrogra-\nda, oppure dall’esposizione a tossine ambientali, la no-\nstra comprensione di tale patologia resta ancora inade-\nguata (1). D’altra parte, anche lo sviluppo patogeneti-\nco dell’EM risulta un complesso processo, facilitato da\nnumerosi fattori: qualità e quantità di cellule endome-\ntriali nel fluido peritoneale (FP), aumentata attività in-\nfiammatoria nel FP , aumentate adesioni endometrio –\nperitoneo e angiogenesi, amplificato stress ossidativo, ri-\ndotta sorveglianza immunitaria e clearance delle cellu-\nle endometriali, e aumentata produzione di autoanticorpi\ncontro cellule endometriali (12, 13). Per tali motivi, oggi\nl’EM è considerata per lo più una patologia infiamma-\ntoria cronica ad eziologia multifattoriale, caratterizzata\ndall’impianto e dalla crescita di endometrio al di fuori\ndella cavità uterina (3). In generale si ritiene che, oltre\nagli steroidi ovarici, la crescita dell’EM sia regolata da in-\nterazioni reciproche tra le cellule immunitarie e quelle\ndell’endometrio ectopico (3). Infatti, una serie di studi\nprospettici riguardanti l’infiammazione pelvica ha mo-\nstrato che sia il lipopolisaccaride, sia il toll–like receptor\n4 sono coinvolti nello sviluppo dell’EM ed inoltre, an-\nche per i macrofagi è stato definito un ruolo centrale nel-\nla genesi dell’infiammazione pelvica (3). Infatti i macrofagi\nperitoneali interagiscono con estrogeni e progesterone par-\ntecipando alla genesi dell’infiammazione pelvica da\nsoli o interagendo con il fattore di crescita epatocitario\n(HGF), il quale ha esso stesso un ruolo multiplo nell’EM\n(3).\nUn crescente numero di evidenze supporta il coin-\nvolgimento dell’infiammazione allergica nell’EM; infatti\na livello delle lesioni endometriosiche sono state osser-\nvate sia invasione e degranulazione mastocitaria, sia pro-\nliferazione della componente interstiziale (14). Infine la\npresenza di tali mastociti attivati e in degranulazione al-\nl’interno delle strutture nervose pelviche può contribuire\nallo sviluppo del dolore e dell’iperalgesia mediante effetti\ndiretti sui nocicettori (14, 15).\nPoiché l’EM tocca il 6-10% della popolazione ge-\nnerale femminile e la frequenza della malattia arriva al\n162\nL. Cobellis e Coll.\nTABELLA 1 - CARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI.\nGruppo A (n = 18) Gruppo B (n = 18) Gruppo C (n = 18)\nRange d’età (anni) 26-37 25-41 24-35\nParità\n0 141 31 5\n>1 453\nCA125 (valore mediano) 58,5 UI/mL 63,7 UI/mL 61,9 UI/mL\nStadio della malattia\nI 131 21 4\nII 564\n© CIC Edizioni Internazionali\n\n35-50% nelle donne con dolore pelvico, è necessario svi-\nluppare una terapia che sia quanto più individuale e per-\nsonalizzata, considerando il problema nella sua interezza,\nal fine di migliorare la qualità della vita di ogni paziente\n(1, 16). \nSono stati dunque sviluppati numerosi approcci per\nil trattamento del dolore pelvico associato all’EM, qua-\nli: FANS, COC, danazolo, gestrinone, medrossiproge-\nsterone acetato e agonisti del GnRH. È importante no-\ntare, però, che i FANS hanno importanti effetti collaterali\ncome ulcere gastriche ed un effetto anti – ovulatorio, se\nassunti a metà del ciclo (1). Perciò, poiché è stato rile-\nvato che la soppressione della funzione ovarica per più\ndi 6 mesi riduce il dolore pelvico, tutti i farmaci sopra\nelencati sono ugualmente efficaci, ma i loro effetti col-\nlaterali e il loro costo differiscono alquanto (1). Infine\nle spirali medicate al levonorgestrel potrebbero risulta-\nre efficaci nel ridurre il dolore associato all’EM (1). In\nultima analisi ed in casi selezionati secondo la severità del-\nla patologia bisogna considerare la terapia chirurgica, il\ncui gold standard è la contemporanea diagnosi e rimo-\nzione dell’EM, previo ottenimento di adeguato consenso\ninformato preoperatorio (1).\nIl nostro obiettivo è stato di trovare un approccio far-\nmacologico in grado di ridurre il dolore pelvico associato\nall’EM, in grado di agire sui suoi principali aspetti pa-\ntogenetici con scarsi effetti collaterali. A tal fine abbia-\nmo utilizzato l’associazione N-palmitoiletanolamide\nmicronizzata e transpolidatina. L ’N-palmitoiletanolamide\n(PEA), un analogo strutturale dell’anandamide, ha mo-\nstrato effetti anti – infiammatori, immunosoppressivi e\nanalgesici (7), agendo come agonista endogeno del re-\ncettore tipo 1 dei cannabinoidi (CB1), e come ligando\nendogeno del PPAR-alpha(che è considerato il target mo-\nlecolare responsabile degli effetti analgesici del PEA) (17).\nIl PEA è stato identificato circa 50 anni fa negli estrat-\nti lipidici di vari prodotti naturali, sebbene i suoi effet-\nti siano stati stabiliti soltanto in seguito. Inoltre è stato\ndimostrato che il PEA è sintetizzato durante l’infiam-\nmazione e il danno tissutale, con numerosi effetti benefici\nquali la riduzione dell’infiammazione e del prurito, uti-\nli nel controllo del dolore neurogenico e neuropatico. Inol-\ntre il PEA esplica anche un’azione locale di tipo autacoide,\nche regola l’attività mastocitaria e l’attivazione dei recettori\ndei cannabinoidi e dei vanilloidi TRPV1 (15-17). La tran-\nspolidatina, glucoside naturale del Resveratrolo, è una\nfitoalessina naturale che viene ricavata da numerose va-\nrietà di piante, quali uva, fragole e pinoli, in grado di\ndownregolare la risposta infiammatoria attraverso l’ini-\nbizione della sintesi e del rilascio di molecole proin-\nfiammatorie, della degranulazione mastocitaria, della sin-\ntesi degli eicosanoidi, della iNOS e della cicloossigena-\nsi – 2 (COX – 2) (8). Poiché, come già detto, le carat-\nteristiche principali della patogenesi dell’EM includono\nimmunità innata, stress ossidativo e presenza di masto-\n163\nN-palmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina nel trattamento del dolore pelvico cronico associato all’endometriosi\nFig. 1 - Punteggi per i sintomi del dolore in pazienti con endometriosi prima\ne dopo 3 mesi di terapia. I dati sono riportati come mediane e range.\n(* P<.001 vs. Gruppo B; § P<.001 vs. Gruppo A  e Gruppo B)\n© CIC Edizioni Internazionali\n\n164\nL. Cobellis e Coll.\nciti attivati e in degranulazione all’interno delle strutture,\nche contribuiscono allo sviluppo del dolore e dell’ipe-\nralgesia (3, 5, 6, 13), abbiamo deciso appunto di utiliz-\nzare l’associazione N-palmitoiletanolamide micronizza-\nta e transpolidatina, composti capaci di agire su tutti que-\nsti processi.\nA conferma di tali azioni, i nostri dati hanno mostrato\nun marcato decremento del dolore pelvico dopo 3 mesi\ndi trattamento con la suddetta associazione. Oltre a ciò,\nla N-palmitoiletanolamide micronizzata e transpolida-\ntina si è dimostrata più efficace del placebo nel controllo\ndel dolore. T uttavia anche il placebo ha mostrato una cer-\nta attività nella riduzione del dolore, ma tale capacità può\nessere spiegata mediante la ben conosciuta attivazione del\nsistema oppioide endogeno e il meno noto rilascio di do-\npamina endogena dallo striato (19, 20). D’altra parte,\nil Celecoxib è risultato più efficace nel controllo del do-\nlore di entrambi gli altri presidi, e ciò a causa della for-\nte inibizione dell’attivazione di COX – 2, e del conse-\nguente blocco della sintesi di prostaglandine da parte del-\nle cellule endometriosiche, a livello delle quali appunto\nCOX – 2, presenta un’elevata concentrazione (21, 22,\n23). Un altro punto da tenere in considerazione è il fat-\nto che la stessa procedura chirurgica laparoscopica po-\ntrebbe aver determinato una riduzione del dolore pelvico.\nCiò nonostante, tale riduzione, se presente, è molto bas-\nsa, come dimostra la minore riduzione del dolore pro-\nvocata dal placebo rispetto ai Gruppi A e C.\nPertanto, giacché l’associazione N-palmitoiletanola-\nmide micronizzata e transpolidatina è efficace nel ma-\nnagement del dolore pelvico cronico associato all’EM sen-\nza effetti collaterali o interazioni significative, tale trat-\ntamento può essere usato anche in pazienti che non tol-\nlerano altre terapie, quali: pazienti con controindicazioni\nassolute all’uso di FANS, pazienti con patologie renali,\ngastriche e/o epatiche, pazienti non in grado di riceve-\nre terapia ormonale, o pazienti per le quali si prospettano\ntrattamenti a lunga durata (per esempio appunto quel-\nle con dolore pelvico cronico EM correlato). Per di più\nnon è stato descritto nella letteratura internazionale al-\ncun effetto antiovulatorio dell’associazione N-palmi-\ntoiletanolamide micronizzata e transpolidatina.\nIn conclusione possiamo asserire che l’associazione N-\npalmitoiletanolamide micronizzata e transpolidatina è ef-\nficace nel trattamento del dolore pelvico correlato all’EM,\ndopo laparoscopia; e inoltre tale associazione è sicura, sce-\nvra di effetti collaterali e può essere utilizzata in pazienti\nche non possono ricevere altri trattamenti. Infine, ulte-\nriori studi sono necessari per replicare ed estendere tali\nrisultati, e per definire un possibile ruolo di tale terapia\nnel trattamento prechirurgico del dolore pelvico associato\nall’EM. \n1. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D’Hooghe T , Dunselman\nG, Greb R, Hummelshoj L, Prentice A, Saridogan E; ESHRE\nSpecial Interest Group for Endometriosis and Endometrium Gui-\ndeline Development Group. 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