Efeito da administração intrauterina de CXCL12 ou de células tronco mesenquimais nos resultados de gestação em camundongos com endometriose induzida

A. Sawa
In: Universidade de São Paulo · 2023 · doi:10.11606/d.17.2023.tde-05062023-140210 · W4380359293
dissertation OA: gold CC0
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Intrauterine administration of CXCL12 or mesenchymal stem cells restored pregnancy rates in mice with induced endometriosis and impaired fertility.

One-sentence paraphrase of the abstract; not a substitute for reading it. No clinical advice. How this works

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A dissertation evaluated whether intrauterine administration of CXCL12 or multipotent mesenchymal stromal cells (MSC) from GFP+ donors improves pregnancy rates and placental characteristics in C57BL/6 mice with surgically induced endometriosis, compared with sham-operated controls. After endometriosis induction and 4 weeks of recovery, females received intrauterine CXCL12, intrauterine MSC, or placebo, then were mated and assessed near term by cesarean section, with placentas and adjacent uterine tissue collected from pregnant animals and uterine horns collected from infertile ones; the study explicitly noted that immunofluorescence did not detect MSCs in placenta–decidualized endometrial complexes. Pregnancy outcomes showed 100% gestation in sham groups and in endometriosis groups treated with CXCL12 or MSC (p=0.0168), whereas placebo-treated endometriosis mice had 50% gestation, but MSCs were not found at the analyzed site, suggesting indirect effects via local factor secretion or unmeasured molecular pathways. This paper is centrally about endometriosis — it tests whether intrauterine CXCL12 or mesenchymal stromal cells rescue fertility and affect placental development in an induced endometriosis mouse model.

Read from the paper's body, not the abstract. Not a substitute for reading the paper. No clinical advice. How this works

Abstract

Sabe-se que mulheres com endometriose possui a fertilidade comprometida, entretanto, os mecanismos pelos quais isso ocorre são pouco esclarecidos; um dos possíveis fatores envolvidos é a implantação embrionária que parece estar prejudicada devido à baixa receptividade endometrial. Essa característica pode estar relacionada com a possível redução do tráfico de células tronco para o processo de reparo endometrial devido ao possível tráfego dessas células reparativas aos focos ectópicos da doença. Nesse contexto, a quimiocina CXCL12 e seu ligante CXCR4 criam um gradiente químico que redireciona a migração de células tronco não hematopoiéticas para o local administrado, além desta substância estar envolvida na angiogênese e reparação tecidual do local. Também como alternativa terapêutica, as células estromais mesenquimais multipotentes (CEM) injetadas localmente poderiam auxiliar nessa reparação tecidual. O presente projeto tem como objetivo avaliar o efeito da administração de CXCL12 e das CEM injetadas diretamente no útero sobre as taxas de gestação e características de placenta em camundongos subférteis com endometriose induzida em relação aos animais sham. Para isso, camundongos C57BL/6 selvagens foram submetidos a indução da endometriose cirúrgica, com sutura de fragmentos uterinos de doadora (quatro hemicornos) no peritônio parietal bilateralmente. E no grupo sham, também cirúrgico, foi realizado somente os pontos únicos de sutura sem tecido uterino. Quatro semanas depois, esses dois grupos foram subdivididos para receber um de três tratamentos: injeção intrauterina de CXCL12 ou CEM (de doadores GFP+), ou ainda placebo. As fêmeas de todos os grupos (EndoCX, EndoCEM, EndoPl, ShamCX, ShamCEM e ShamPl) foram colocadas para acasalar por até quatro semanas com machos férteis uma semana após receber o tratamento. Após serem identificadas como grávidas, estas fêmeas foram submetidas a cesárea, próxima ao termo, para coleta das placentas com fragmento uterino e cordão umbilical adjacentes. Além disso, foi coletado fragmento uterino das fêmeas que engravidaram e o corno uterino completo das fêmeas consideradas inférteis. Obteve-se como desfechos clínicos reprodutivos nos grupos ShamPl, ShamCX e ShamCEM de 100,0% de gestação. Já no grupo EndoPl observou-se somente 50,0% de gestação, havendo recuperação das taxas de gestação nos grupos endometriose induzida tratados com CXCL12 e CEM, com taxas de gestação de 100% em ambos os grupos (p=0,0168). Porém, na análise de imunofluorescência não foram identificadas CEM nos complexos placenta-endométrio decidualizado dos grupos tratados com CEM. Sendo assim, é possível que as CEMs, seja por atração pelo CXCL12 ou injetadas diretamente no tecido uterino, tenham tido um efeito favorecedor do desenvolvimento placentário, porém sem participação direta na composição da mesma. Dessa forma, pode ter ocorrido secreção de substâncias locais ou desencadeamento de processos moleculares não avaliados neste estudo, como moléculas envolvidas no processo de receptividade endometrial para a implantação embrionária.

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