The influence of leaky gut syndrome on the formation of an alternative form of peritoneal fluid homeostasis due to the restructuring of the macrophage system in endometriosis

Сайт издательства «Медиа Сфера» содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения. Результаты поиска: 0 Влияние синдрома повышенной кишечной проницаемости на становление альтернативной формы гомеостаза перитонеальной жидкости за счет перестройки макрофагального звена при эндометриозе Журнал: Проблемы репродукции. 2022;28(6): 53‑62 Прочитано: 1691 раз Как цитировать: В последнее время все большее внимание исследователей привлекает значение кишечного микробиома, дисбактериоза и его влияние на организм в целом. Роль кишечного микробиома уже описана для широкого спектра заболеваний — от болезней центральной нервной системы до опухолевого роста [1]. Особым аспектом является изучение физиологии комменсальной грибковой популяции кишечного микробиома, качественные и количественные изменения которой наблюдаются наряду с изменениями состава бактерий. Малоизученными до сих пор являются патогенетические особенности влияния дисбактериоза кишечника на развитие заболеваний женской репродуктивной системы. В свою очередь, возникает сложный и неожиданный вопрос: имеется ли взаимосвязь между инфицированием перитонеальной жидкости, причиной которого может стать синдром повышенной кишечной проницаемости, и макрофагальной клеточной популяцией при эндометриозе? Цель исследования — определить, имеется ли взаимосвязь между инфицированием перитонеальной жидкости и макрофагальной клеточной популяцией при эндометриоидных кистах яичников. В исследовании участвовали 23 пациентки, получавших лечение в гинекологических отделениях №2 и №3 ОГБУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи» Смоленска (исследование одобрено решением этического комитета ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России от 02 ноября 2020 г., протокол №2), с гистологически верифицированным диагнозом эндометриоидной кисты яичника (средний возраст 32,4 года, возрастной интервал 21—44 года). От каждой пациентки забирали следующий материал: 1) фрагмент ткани кисты яичника — для патологогистологического исследования (окраска гематоксилином и эозином) в отделении клинической патологии №2 им. проф. В.Г. Молоткова ОГБУЗ «Смоленский областной институт патологии»; также выполнено иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров CD68, Ki-67 и p53; 2) перитонеальная жидкость — для микробиологического исследования, забор осуществляли интраоперационно в стерильных условиях при удалении эндометриоидной кисты яичника; 3) кал — для микробиологического исследования, забор осуществляли до оперативного вмешательства и назначения антибиотикотерапии. Микробиологическое исследование материала, полученного от пациенток с гистологически верифицированном диагнозом эндометриоидной кисты яичника, проводили в лицензированной микробиологической лаборатории кафедры микробиологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. Материал доставляли в лабораторию не позднее 2 ч после взятия с соблюдением всех правил транспортировки. При исследовании материала использовали культуральный метод диагностики. Предварительное обогащение исследуемого материала проводили в сердечно-мозговом бульоне. Для выделения чистой культуры возбудителя использовали сердечно-мозговой кровяной агар, желточно-солевой агар, агар Макконки, селективный энтерококкагар, селективный агар для культивирования кокковой микрофлоры и анаэробный кровяной агар. Культивирование микроорганизмов проводили в условиях повышенного содержания СО2 и анаэробиоза. Для идентификации выделенной чистой культуры изучали ее морфологические, культуральные, биохимические свойства. Окончательную идентификацию видовой принадлежности микроорганизма осуществляли с помощью масс-спектрометрического анализа на масс-спектрометре с использованием программного обеспечения Maldi Biotyper 3.0 (Bryker Daltonics, Германия). Все случаи на основании морфологической картины разделены на три группы (рис. 1): «молодые», «зрелые» и «старые» эндометриоидные кисты [1—3]. Для изучения гистотопографии клеточного микроокружения и пролиферативных процессов использовали поликлональные антитела к CD68 (Dako, США), Ki-67 (Ventana Medical Systems, США) и p53 (Dako, США). Иммуногистохимические реакции проводили в соответствии с протоколом производителя антител. В стенке эндометриодной кисты яичника при увеличении ×400 исследовали особенности клеточного микроокружения в пределах эндометриоидной выстилки (в собственной пластинке эндометриоидной выстилки и в пределах маточного эпителия) и клеточное микроокружение в пределах подлежащей фиброзной прослойки. Положительно окрашенные клетки подсчитывали в пределах трех гистологических структур: покровный (маточный) эпителий — зона 1; собственная пластинка слизистой оболочки эндометриоидной выстилки — зона 2 (отдельно в зоне 2 подсчитывали количество положительно окрашенных клеток в периваскулярных областях); подлежащая фиброзная прослойка — зона 3. Рис. 1. Типы эндометриоидных кист яичника. а — «молодая» эндометриоидная киста; б — «зрелая» эндометриоидная киста; в — «старая» эндометриоидная киста. На основании результатов микробиологического исследования перитонеальной жидкости пациентки разделены на две группы: 1-я группа — с инфицированной перитонеальной жидкостью (11 пациенток); 2-я группа — со стерильной перитонеальной жидкостью (12 пациенток). Указанные группы сравнивали в отношении уровня экспрессии иммуногистохимических маркеров CD68, Ki-67 и p53 в пределах стенки эндометриоидной кисты. Статистическая обработка исследуемых данных проведена в программе Statistica v. 10.0. Для поиска различий между несвязанными выборками использовали критерии Манна—Уитни (U) и хи-квадрат (χ2). Результаты считались статистически значимыми при уровне p≤0,05. В табл. 1 представлена характеристика микробного пейзажа перитонеальной жидкости и соответствующие микробиологические нарушения в кале, свидетельствующие о дисбактериозе кишечника; в табл. 2 приведены данные об обнаруженных в кале микроорганизмах у пациенток со стерильной перитонеальной жидкостью. Таблица 1. Результаты микробиологического исследования перитонеальной жидкости и кала пациенток с эндометриоидными кистами яичников (с инфицированной перитонеальной жидкостью) | Содержание микроорганизмов в перитонеальной жидкости | Содержание микроорганизмов в кале | Вид эндометриоидной кисты | | Candida pseudotropicalis — 103 | Enterococcus faecalis — 106 (N 105—7) Мицелиальные грибы, Candida pseudotropicalis — 107 (N <104) ↑ Lactobacterium spp. — 107 (N 107—8) | «Молодая» | | Pseudomonas aeruginosa — 102 Анаэробная микрофлора не обнаружена | Escherichia coli — 106 (N 107—8) ↓ Enterococcus faecalis — 103 (N 105—7) ↓ Lactobacterium spp. — 107 (N 107—8) Bifidumbacterium spp. — 1011 (N 109—10) ↑ | «Молодая» | | Pseudomonas aeruginosa — 102 | Из представителей облигатной и факультативной микрофлоры кишечника только Bifidumbacterium spp. — 106 (N 109—10) ↓ | «Зрелая» | | Enterococcus faecalis — 105 Pseudomonas aeruginosa — до 10 КОЕ | Escherichia coli — 107 ESBL– (N <105) ↑ Enterococcus gallinarum — 106—7 (N 105—8) Мицелиальные грибы — 106 (N 105 | Escherichia coli — 107 ESBL+ (N 107—8) Bifidumbacterium spp. — 1011 (N 109—10) ↑ | «Молодая» | | Streptococcus parasanguinis >104 (монокультура) | Escherichia coli — 106 (N 107—8) ↓ Анаэробы: Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Bacteroides eggerthii — 1010 (N 109—10) Clostridium innocuum — 1010 (N <105) ↑ Bifidumbacterium spp. — 109 (N 109—10) Lactobacterium spp. — 109 (N 107—8) ↑ Comomonas hirstersii — 105 Citrobacter freundii — 2×105 (N <104) ↑ | «Зрелая» | | Candida pseudotropicalis — 102 | Мицелиальные грибы, Candida pseudotropicalis —106 (N <104) ↑ Lactobacterium spp. — 107 (N 107—8) Bifidumbacterium spp. — 109 (N 109—10) | «Зрелая» | | Неспоробразующие анаэробы — 104 | Bifidumbacterium spp. — 104 (N 109—10)↓ Lactobacterium spp. — 102 (N 107—8) ↓ Escherichia coli — 107 ESBL– (N <105) ↑ | «Молодая» | | Pseudomonas aeruginosa — 103 | Escherichia coli — 106 ESBL– (N <105) ↑ Мицелиальные грибы — 106 (N 104 | Enterococcus faecalis — 106 (N 105—7) Escherichia coli — 106 (N 107—8) ↓ Lactobacterium spp. — 105 (N 107—8) ↓ Bifidumbacterium spp. — 105 (N 109—10)↓ Мицелиальные грибы — 105 (N <104) ↑ | «Молодая» | | Candida pseudotropicalis — 103 | Escherichia coli — 106 (N 107—8) ↓ Enterococcus faecalis — 103 (N 105—7) ↓ Lactobacterium spp. — 107 (N 107—8) Bifidumbacterium spp. — 1011 (N 109—10) ↑ Мицелиальные грибы, Candida pseudotropicalis — 106 (N <104) ↑ | «Молодая» | Примечание. В табл. 1 и 2: N — нормальный уровень содержания микроорганизмов в кале. Таблица 2. Результаты микробиологического исследования перитонеальной жидкости и кала пациенток с эндометриоидными кистами яичников (со стерильной перитонеальной жидкостью) | Содержание микроорганизмов в перитонеальной жидкости | Содержание микроорганизмов в кале | Вид эндометриоидной кисты | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Escherichia coli — 106 (N 107—8) ↓ Micrococcus luteus — 107 Staphylococcus cohnii — 106 (N <104) ↑ Lactobacterium spp. — 105 (N 107—8) ↓ Bifidumbacterium spp. — 105 (N 109—10)↓ Мицелиальные грибы — 105 (N <104) ↑ | «Зрелая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Escherichia coli — 107 ESBL– (N <105) ↑ Bifidumbacterium spp. — 1011 (N 109—10) ↑ Lactobacterium spp. — не обнаружено (N 107—8) ↓ | «Зрелая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Enterococcus faecalis — 103 (N 105—7) ↓ Klebsiella oxytoca — 105 (N <104) ↑ Bifidumbacterium spp. — 104 (N 109—10)↓ | «Старая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Escherichia coli — 106 (N 107—8) ↓ Staphylococcus epidermidis — 103 (N <104) | «Старая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Escherichia coli — 105 (N 107—8) ↓ Staphylococcus cohnii — 103 (N <104) Bifidumbacterium spp. — 105 (N 109—10)↓ Lactobacterium spp. — 105 (N 107—8) ↓ | «Старая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Bifidumbacterium spp. — 109 (N 109—10) Lactobacillus gasseri — 107 (N 107—8) Enterococcus faecalis — 103 (N 105—7) ↓ Actinomyces urogenitalis — 107 | «Старая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Bifidumbacterium spp. — 104 (N 109—10)↓ Lactobacterium spp. — 104 (N 107—8) ↓ Escherichia coli — 106 (N 107—8) ↓ Citrobacter freundii — 105 (N <104) ↑ | «Зрелая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Escherichia coli — 106 (N 107—8) ↓ Bifidumbacterium spp. — 105 (N 109—10)↓ Lactobacterium spp. — 105 (N 107—8) ↓ | «Старая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Мицелиальные грибы — 104 (N <104) Escherichia coli — 106 (N 107—8) ↓ Staphylococcus cohnii — 106 (N <104) ↑ Lactobacterium spp. — 105 (N 107—8) ↓ Bifidumbacterium spp. — 105 (N 109—10)↓ | «Зрелая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Bifidumbacterium spp. — 1010 (N 109—10) Lactobacterium spp. — 107 (N 107—8) Enterococcus faecalis — 104 (N 105—7) ↓ | «Старая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Enterococcus faecalis — 104 (N 105—7) ↓ Bifidumbacterium spp. — 105 (N 109—10)↓ | «Старая» | | Аэробной, факультативно-анаэробной микрофлоры нет | Escherichia coli — 106 (N 107—8) ↓ Lactobacterium spp. — 105 (N 107—8) ↓ Bifidumbacterium spp. — 105 (N 109—10)↓ Staphylococcus epidermidis — 102 (N <104) | «Старая» | Обратим внимание, что микробиологические признаки дисбактериоза кишечника выявлены у 100% пациенток. Однако есть особенности микробиологического пейзажа кишечной микробиоты. Так, наиболее выраженные различия между группами определяются в отношении микотической флоры. На рис. 2 представлены наиболее часто встречающиеся представители кишечной микробиоты и их распределение относительно нормальных значений. Рис. 2. Частота выявления микроорганизмов кишечной микробиоты у пациенток с инфицированной перитонеальной жидкостью. Наиболее выраженные изменения состава кишечной микробиоты связаны с Enterococcus faecalis, Escherichia coli, а также мицелиальными грибами. Следует отметить, что в группе пациенток с инфицированной перитонеальной жидкостью мицелиальные грибы в кале присутствовали в 54,5% случаев, в количестве выше допустимого для нормального состава кишечной микрофлоры (<104). Несмотря на то что в перитонеальной жидкости в ряде случаев обнаружены Pseudomonas aeruginosa и Streptococcus parasanguinis, в кале данные микроорганизмы отсутствовали. У пациенток со стерильной перитонеальной жидкостью при исследовании кала мицелиальные грибы высеяны лишь в 16,6% случаев, а их содержание не всегда превышало допустимое количество (<104) (рис. 3). Помимо этого, мицелиальные грибы обнаруживались только в кале пациенток со «зрелыми» эндометриоидными кистами яичника. Следует отметить, что группу с инфицированной перитонеальной жидкостью составили пациентки именно с «молодыми» и «зрелыми» эндометриоидными кистами, тогда как группу со стерильной перитонеальной жидкостью — пациентки со «старыми» эндометриоидными кистами яичников при полном отсутствии «молодых». Рис. 3. Частота выявления микроорганизмов кишечной микробиоты у пациенток со стерильной перитонеальной жидкостью. Количество позитивных в отношении CD68 и Ki-67 клеточных элементов было статистически значимо выше у пациенток с инфицированной перитонеальной жидкостью в пределах покровного эпителия (зона 1) (табл. 3). Таблица 3. Сравнение количества клеток, позитивных в отношении маркеров Ki-67 и CD68, у пациенток с эндометриоидными кистами яичников с инфицированной и стерильной перитонеальной жидкостью (зона 1) | Иммуногистохимические маркеры | Критерий Манна—Уитни, U Test; p<0,05 | ||| | сумма рангов | U | p | || | группа с инфицированной перитонеальной жидкостью | группа со стерильной перитонеальной жидкостью | ||| | CD68 | 28 550,5 | 5379,5 | 2964,5 | <0,0000 | | Ki-67 | 28 557,0 | 5373,0 | 2958,0 | <0,0000 | В пределах собственной пластинки слизистой оболочки эндометриоидной выстилки (зона 2) количество клеток, позитивных в отношении CD68 / CD68 (периваскулярная область) и Ki-67 (периваскулярная область), было статистически значимо выше у пациенток с инфицированной перитонеальной жидкостью (табл. 4). Таблица 4. Сравнение количества клеток, позитивных в отношении ранее использованных иммуногистохимических маркеров, у пациенток с эндометриоидными кистами яичников с инфицированной и стерильной перитонеальной жидкостью (зона 2) | Иммуногистохимические маркеры | Критерий Манна—Уитни, U Test; p<0,05 | ||| | сумма рангов | U | p | || | группа с инфицированной перитонеальной жидкостью | группа со стерильной перитонеальной жидкостью | ||| | CD68 | 26 306,0 | 7624,0 | 5209,0 | 0,0084 | | CD68 (периваскулярная область) | 25 812,0 | 8118,0 | 5708,0 | 0,0041 | | Ki-67 (периваскулярная область) | 25 899,5 | 8030,5 | 5615,5 | 0,0463 | В подлежащей фиброзной прослойке (зона 3) у пациенток с инфицированной перитонеальной жидкостью выявлено статистически значимо большее количество клеток, позитивных в отношении CD68, Ki-67 (табл. 5). Таблица 5. Сравнение экспрессии иммуногистохимических показателей у пациенток с эндометриоидными кистами яичников с инфицированной и стерильной перитонеальной жидкостью (зона 3) | Иммуногистохимические маркеры | Критерий Манна—Уитни, U Test; p<0,05 | ||| | сумма рангов | U | p | || | группа с инфицированной перитонеальной жидкостью | группа со стерильной перитонеальной жидкостью | ||| | CD68 | 22 319,0 | 11611,0 | 3983,0 | <0,0000 | | Ki-67 | 21 059,5 | 12870,5 | 2723,5 | <0,0000 | Макрофагальному клеточному центру управления гомеостазом эндометриоидной гетеротопии отводится важная роль в патогенезе эндометриоза [2—4]. Во всех исследуемых зонах количество CD68-позитивных клеточных элементов (макрофагов) статистически значимо выше у пациенток с инфицированной перитонеальной жидкостью по сравнению с пациентками, у которых перитонеальная жидкость не имела микробного обсеменения, в том числе в периваскулярной области собственной пластинки слизистой оболочки эндометриоидной выстилки. Немаловажным является тот факт, что группу с инфицированной перитонеальной жидкостью составили пациентки именно с «молодыми» и «зрелыми» эндометриоидными кистами, тогда как группу со стерильной перитонеальной жидкостью — пациентки со «старыми» эндометриоидными кистами яичников. Что касается количества Ki-67-позитивных клеток, то во всех зонах стенки эндометриоидных кист экспрессия его также была статистически значимо выше у пациенток с инфицированной перитонеальной жидкостью. Полученные данные указывают на более активную пролиферативную активность эндометриоидной гетеротопии в присутствии микроорганизмов в перитонеальной жидкости. Как замечено ранее, пролиферативная активность напрямую зависит от функционального состояния противовоспалительной субпопуляции макрофагов (М2), которые в большом количестве инфильтрируют ткани эндометриоидной гетеротопии. Таким образом, инфицирование перитонеальной жидкости способствует поддержанию эндометриоидной кисты яичника в наиболее оптимальном функциональном состоянии на этапе «молодой» и «зрелой» эндометриоидной кисты. Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что при эндометриозе существует некая патогенетическая связь между инфицированием перитонеальной жидкости, причиной которого, вероятно, является синдром повышенной кишечной проницаемости, и макрофагальным клеточным центром управления гомеостазом эндометриоидной гетеротопии. Таким образом, наличие микроорганизмов в перитонеальной жидкости может способствовать становлению альтернативной формы гомеостаза за счет перестройки макрофагального звена перитонеальной жидкости и формированию эндометриоидной гетеротопии на фоне маточно-перитонеального рефлюкса. Исходя из полученных нами данных, наиболее частым микроорганизмом, обнаруживаемым в перитонеальной жидкости у пациенток с эндометриоидными кистами яичников, является Candida pseudotropicalis (kefyr), что, наиболее вероятно, связано с дисбиозом толстой кишки и развитием синдрома повышенной кишечной проницаемости, так как у всех пациенток C. pseudotropicalis (kefyr) также обнаружен в большом количестве и в кале (до 107). Помимо этого, наличие синдрома повышенной кишечной проницаемости доказывает и обнаружение в перитонеальной жидкости E. faecalis. L. Basmaciyan и соавт. выяснили, что при дисбиозе кишечника с преобладанием роста грибов рода Candida может наблюдаться нарушение целостности поверхностного эпителия его слизистой оболочки [5]. Прогрессирование данного состояния приводит к деградации Е-кадгерина с последующим повышением проницаемости стенки кишки [6]. По мнению авторов, при снижении резистентности организма распространение представителей рода Candida (например, C. albicans) наблюдается преимущественно из кишечника [5], а при хронических воспалительных заболеваниях кишечника достаточно часто наблюдается нарушение комменсальной грибковой популяции кишечного микробиома, что обычно сопровождается развитием синдрома повышенной кишечной проницаемости [7—11]. Прямым доказательством наличия синдрома повышенной кишечной проницаемости при эндометриозе в данном исследовании является обнаружение микроорганизмов в перитонеальной жидкости, среди которых преобладали C. pseudotropicalis (kefyr), P. aeruginosa и E. faecalis, при наличии признаков дисбиоза кишечника. Проникновение условно-патогенных микроорганизмов в перитонеальную жидкость, несомненно, оказывает влияние на ее гомеостаз и, вероятно, со временем достигает определенного баланса за счет взаимодействия между микроорганизмами и иммунокомпетентными клетками. В монографии О.К. Хмельницкого и Н.М. Хмельницкой (2005) [12] авторы описывают варианты иммуноморфологических реакций при микотических поражениях, вот некоторые из них: 1) внутриклеточный паразитизм в клетках системы мононуклеарных фагоцитов без выраженной воспалительной реакции; 2) хроническое воспаление с преобладанием лимфоцитов и плазматических клеток и тенденцией к фиброзу. Обратим внимание на то, что приведенные формы иммунного ответа на микотическое поражение тесно связаны с системой мононуклеарных фагоцитов. Вероятно, взаимодействие комменсальной грибковой популяции кишечного микробиома и макрофагов в перитонеальной жидкости создает благоприятные условия для формирования эндометриоидной гетеротопии. Наряду с инфицированием перитонеальной жидкости C. pseudotropicalis (kefyr) у пациенток с эндометриоидными кистами яичников в ряде случаев обнаружены и другие микроорганизмы — P. aeruginosa, S. parasanguinis, а также некоторые неспоробразующие анаэробы. На сегодняшний день работы на тему патогенетического влияния указанных бактериальных агентов на становление эндометриоидной гетеротопии в современной литературе отсутствуют. Однако есть один неочевидный признак, который может объединять перечисленных микробных агентов — способность к внутриклеточному паразитизму в макрофагах. P. aeruginosa считается исключительно внеклеточным патогеном, однако все больше данных указывает на то, что данный возбудитель встречается и внутриклеточно в макрофагах. В одном из исследований показана возможность внутримакрофагального существования штамма P. aeruginosa PAO1 дикого типа [13]. Обнаружены такие факторы вирулентности, как MgtC и OprF, необходимые для выживания P. aeruginosa в макрофагах за счет способности ускользать из фагосомы. На примере отопатогенного штамма P. aeruginosa было выяснено, что данный микроорганизм способен не только проникать в макрофаги, но и размножаться в них. Подобное взаимодействие «хозяин — патоген» возможно за счет экспрессии фактора OprF, что позволяет P. aeruginosa существовать в пределах мембраносвязанных везикул внутри макрофагов [14]. Помимо этого, фактор вирулентности MgtC важен для размножения внутри макрофагов и типичен как для Salmonella enterica и Mycobacterium tuberculosis, так и для некоторых штаммов P. aeruginosa. Важно отметить, что оптимальная экспрессия гена mgtC индуцируется именно внутри макрофагов, чему способствует закисление фагосом [15]. Что же касается S. parasanguinis, то в одной из работ показана возможность его выживания внутри фагоцитов за счет экспрессии адгезина FimA, что обеспечивает защиту патогена против окислительного стресса и характерно для его дикого типа [16]. Вопрос о потенциальной роли кишечной микробиоты в патогенезе эндометриоза возник совсем недавно, а результаты предшествующих исследований зарубежных авторов (S.B. Chadchan и соавт.) весьма многообещающие [17]. В эксперименте на мышиной модели хирургически индуцированного эндометриоза в группе с использованием антибиотиков широкого спектра действия (ванкомицин, неомицин, метронидазол и ампициллин) эндометриоидные поражения были значительно меньше. Помимо этого, интенсивность воспалительной реакции (исследована при помощи ряда маркеров — макрофагального маркера Iba1 в очагах поражения и IL-1β, TNF-α, IL-6 и TGF-β1 в перитонеальной жидкости) была значительно ниже у мышей, получавших антибиотики широкого спектра действия. Интересно, что введение кишечной микрофлоры мышей с эндометриозом восстанавливало рост эндометриоидных гетеротопий и усугубляло воспалительную реакцию. Таким образом, некоторые патогены обладают механизмом устойчивости к макрофагам и, как следствие, адаптации к иммунному ответу хозяина. Длительное существование подобной системы «хозяин — патоген» может неблагоприятно сказываться на адекватной работе иммунного ответа, а именно на системе мононуклеарных фагоцитов. Подобный механизм может быть ключевым аспектом в становлении альтернативной формы гомеостаза за счет перестройки макрофагального звена перитонеальной жидкости, что способствует формированию эндометриоидной гетеротопии. Наиболее вероятно, что имеет значение не конкретный микроорганизм, находящийся в перитонеальной жидкости, а возможность его внутримакрофагального паразитирования с последующим влиянием на систему мононуклеарных фагоцитов. На основании полученных данных можно предположить, что эндометриоз является следствием маточно-перитонеального рефлюкса на фоне изменения гомеостаза перитонеальной жидкости за счет перестройки макрофагального звена, возникшей вследствие развития синдрома повышенной кишечной проницаемости с последующим инфицированием перитонеальной жидкости. Один из ключевых моментов — это становление патогенетической связи между инфицированием перитонеальной жидкости ввиду наличия синдрома повышенной кишечной проницаемости и макрофагальным клеточным центром управления гомеостазом эндометриоидной гетеротопии. Значительно более высокая выраженность уровня экспрессии иммуногистохимических маркеров CD68 и Ki-67 в стенке эндометриоидной кисты яичника на фоне инфицирования перитонеальной жидкости свидетельствует о том, что микроорганизмы в пределах перитонеальной жидкости влияют на систему мононуклеарных фагоцитов, что способствует функционированию эндометриоидной кисты яичника и более длительному ее сохранению на уровне «молодой» и «зрелой» эндометриоидной кисты. При отсутствии микроорганизмов в перитонеальной жидкости происходит сбой альтернативной формы гомеостаза, что способствует «старению» эндометриоидной кисты яичника и, вероятнее всего, в последующем приведет к ее склерозированию. Полученные нами пилотные данные дают право говорить о наличии связи этиопатогенеза эндометриоза с синдромом повышенной кишечной проницаемости и служат основанием для дальнейших, более детальных исследований. Исходя из полученных результатов, можно заключить, что имеет значение не конкретный микроорганизм, находящийся в перитонеальной жидкости, а возможность его внутримакрофагального паразитирования с последующим влиянием на систему мононуклеарных фагоцитов. Таким образом, своевременное выявление и лечение дисбактериоза кишечника и синдрома повышенной кишечной проницаемости может стать стратегией профилактики сбоя в работе системы мононуклеарных фагоцитов и формирования эндометриоидных гетеротопий. Участие авторов: Концепция и дизайн исследования — Украинец Р.В., Корнева Ю.С. Сбор и обработка материала — Украинец Р.В., Доронина Н.В., Шистерова О.А., Моисеенкова М.И., Аленина Г.Н., О.В. Азовскова, Статистическая обработка — Корнева Ю.С. Написание текста — Украинец Р.В. Редактирование — Корнева Ю.С. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Литература / References: - Украинец Р.В., Корнева Ю.С. Кишечный микробиоценоз, синдром повышенной кишечной проницаемости (leaky gut syndrome) и новый взгляд на патогенез и возможности профилактики известных заболеваний (обзор литературы). Медицина. 2020;8(1):20-33. https://doi.org/10.29234/2308-9113-2020-8-1-20-33 - Украинец Р.В., Корнева Ю.С. Особенности взаимоотношений клеточного микроокружения эндометриоидных кист и их изменения в процессе эволюции кисты. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2021;1:143-151. https://doi.org/10.37903/vsgma.2021.1.22 - Украинец Р.В., Корнева Ю.С. Место сидерофага в клеточном микроокружении эндометриоидной кисты яичника в процессе ее эволюции. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2021;9(2): 193-202. https://doi.org/10.23888/HMJ202192193-202 - Украинец Р.В., Корнева Ю.С. Поляризация макрофагального клеточного центра в процессе эволюции эндометриоидной кисты яичника. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021;36(2):84-91. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2021-36-2-84-91 - Basmaciyan L, Bon F, Paradis T, Lapaquette P, Dalle F. Candida Albicans Interactions with the Host: Crossing the Intestinal Epithelial Barrier. Tissue Barriers. 2019;7(2):1612661. https://doi.org/10.1080/21688370.2019.1612661 - Bertolini M, Ranjan A, Thompson A, Diaz PI, Sobue T, Maas K, Dongari-Bagtzoglou A. Candida albicans induces mucosal bacterial dysbiosis that promotes invasive infection. PLoS Pathology. 2019;15(4):e1007717. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007717 - Imai T, Inoue R, Kawada Y, Morita Y, Inatomi O, Nishida A, Bamba S, Kawahara M, Andoh A. Characterization of fungal dysbiosis in Japanese patients with inflammatory bowel disease. Journal of Gastroenterology. 2019;54(2):149-159. https://doi.org/10.1007/s00535-018-1530-7 - Iovene MR, Bombace F, Maresca R, Sapone A, Iardino P, Picardi A, Marotta R, Schiraldi C, Siniscalco D, Serra N, de Magistris L, Bravaccio C. Intestinal Dysbiosis and Yeast Isolation in Stool of Subjects with Autism Spectrum Disorders. Mycopathologia. 2017; 182(3-4):349-363. https://doi.org/10.1007/s11046-016-0068-6 - Капустина О.А., Чайникова И.Н., Карташова О.Л. Видовая характеристика и факторы персистенции грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов при инфекционно-воспалительных заболеваниях и дисбиозе кишечника. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2012;4:37-41. - Sokol H, Leducq V, Aschard H, Pham HP, Jegou S, Landman C, Cohen D, Liguori G, Bourrier A, Nion-Larmurier I, Cosnes J, Seksik P, Langella P, Skurnik D, Richard ML, Beaugerie L. Fungal microbiota dysbiosis in IBD. Gut. 2017;66(6):1039-1048. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746 - Zuo T, Wong SH, Cheung CP, Lam K, Lui R, Cheung K, Zhang F, Tang W, Ching JYL, Wu JCY, Chan PKS, Sung JJY, Yu J, Chan FKL, Ng SC. Gut fungal dysbiosis correlates with reduced efficacy of fecal microbiota transplantation in Clostridium difficile infection. Nature Communications. 2018;9(1):3663. https://doi.org/10.1038/s41467-018-06103-6 - Хмельницкий О.К., Хмельницкая Н.М. Патоморфология микозов человека. СПб: Издательский дом СПбМАПО; 2005. - Garai P, Berry L, Moussouni M, Bleves S, Blanc-Potard AB. Killing from the inside: Intracellular role of T3SS in the fate of Pseudomonas aeruginosa within macrophages revealed by mgtC and oprF mutants. PLoS Pathology. 2019;15(6):e1007812. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007812 - Mittal R, Lisi CV, Kumari H, Grati M, Blackwelder P, Yan D, Jain C, Mathee K, Weckwerth PH, Liu XZ. Otopathogenic Pseudomonas aeruginosa Enters and Survives inside Macrophages. Frontiers in Microbiology. 2016;7:1828. https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.01828 - Belon C, Soscia C, Bernut A, Laubier A, Bleves S, Blanc-Potard AB. A Macrophage Subversion Factor Is Shared by Intracellular and Extracellular Pathogens. PLoS Pathology. 2015;11(6):e1004969. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004969 - Chen YY, Shieh HR, Chang YC. The Expression of the fim Operon Is Crucial for the Survival of Streptococcus parasanguinis FW213 within Macrophages but Not Acid Tolerance. PLoS One. 2013; 8(6):e66163. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0066163 - Chadchan SB, Cheng M, Parnell LA, Yin Y, Schriefer A, Mysorekar IU, Kommagani R. Antibiotic therapy with metronidazole reduces endometriosis disease progression in mice: A potential role for gut microbiota. Human Reproduction. 2019;34(6):1106-1116. https://doi.org/10.1093/humrep/dez041 Подтверждение e-mail На [email protected] отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте. Подтверждение e-mail Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.